急性缺血性卒中后認知障礙預(yù)測模型的研究現(xiàn)狀

曹思敏，謝小華，滕麗婷，胡守娣

(1.廣州醫(yī)科大學(xué) 護理學(xué)院，廣東 廣州，511436；2.深圳市第二人民醫(yī)院 護理部，廣東 深圳，518035;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 護理學(xué)院，廣西 南寧，547000；4.安徽醫(yī)科大學(xué) 護理學(xué)院，安徽 合肥，230032)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)，是指由腦部血液供應(yīng)障礙而突發(fā)神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征[1]。卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是指卒中后出現(xiàn)認知功能損害，并持續(xù)到6個月時仍存在的臨床綜合征[2]。2007年至2017年，我國缺血性腦卒中總體傷殘調(diào)整壽命年率由905/10萬上升到1007/10萬[3]，而PSCI發(fā)病率達20%～80%[4]。PSCI患者重新融入社區(qū)角色困難，影響其重返工作，甚至導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險增高，給患者和照護者帶來沉重的負擔(dān)[5-6]。通過風(fēng)險預(yù)測模型，可有效幫助醫(yī)護人員早期發(fā)現(xiàn)、識別PSCI發(fā)生的高風(fēng)險人群，可使急性缺血性卒中患者了解PSCI的發(fā)病風(fēng)險并提高防治的認知[5]。國內(nèi)外已有多項AIS患者PSCI風(fēng)險預(yù)測模型，現(xiàn)歸納、總結(jié)與評述該類模型，以期為醫(yī)護人員早期識別PSCI的高風(fēng)險患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 風(fēng)險預(yù)測模型概述 風(fēng)險預(yù)測模型是以多病因為基礎(chǔ)，預(yù)測某些特征人群未來某種疾病發(fā)生的概率[8]。預(yù)測模型構(gòu)建步驟包括篩選危險因素、構(gòu)建和驗證預(yù)測模型。其中，預(yù)測模型的驗證包括內(nèi)部驗證和外部驗證[9]。預(yù)測模型的效能評價包括鑒別能力、準(zhǔn)確性和臨床實用性。具體評價指標(biāo)包括受試者工作特征下曲線面積(area under the curve，AUC)或C指數(shù)(concordance index，C-index)、校準(zhǔn)曲線(可視化hosmer-lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,H-L)、決策曲線分析法(decision curve analysis，DCA)等[10]。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Web of Science、Ovid、EBSCOhost、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022年9月30日。中文檢索詞包括：缺血性卒中、缺血性中風(fēng)、腦梗、腦血管意外、腦血管事件、腦缺血、認知障礙、認知功能減退、預(yù)測模型、預(yù)測因子、危險因素、風(fēng)險等。英文檢索詞包括：ischemic stroke、cerebrovascular accident、brain vascular accident、acute ischemic stroke、ischemic stroke、acute、stroke,acute ischemic、cognitive dysfunction、cognitive impairment、cognitive decline、neurocognitive disorder、prediction model、risk prediction model、risk assessment、predictor*、predictive model、risk factor*。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。

1.3 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):研究對象為急性缺血性卒中患者；研究內(nèi)容為急性缺血性卒中后認知障礙的預(yù)測模型；明確卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)和卒中后認知障礙的評估方法；研究類型包括隊列研究和病例對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：沒有構(gòu)建預(yù)測模型；未寫明是否排除卒中前已發(fā)生認知障礙患者；綜述、會議論文、非正式發(fā)表文獻；基于系統(tǒng)評價或Meta分析建立的模型；無法獲取全文，非中英文文獻；預(yù)測因子只有一個。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測模型的基本特征 本研究共納入8項AIS患者PSCI風(fēng)險預(yù)測模型[11-18]，見表1。納入的預(yù)測模型均在2016年及以后發(fā)布，模型構(gòu)建樣本量為148～394例，研究對象主要為亞洲人群輕型AIS患者，其中4項前瞻性研究[11-14]，4項回顧性研究[15-18]，主要用于入院2周內(nèi)的患者預(yù)測其3～6個月的認知功能，研究工具主要是蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)和簡易精神狀態(tài)評價量表(mini-mental state examination,MMSE)。

表1 納入研究的基本特征

2.2 預(yù)測模型的預(yù)測因素 模型納入的預(yù)測因素數(shù)量為3～7個，7項研究的預(yù)測因素主要為一般人口學(xué)資料和影像學(xué)指標(biāo)等不可干預(yù)因素，包括年齡、教育程度、急性皮質(zhì)梗死、白質(zhì)高強度、慢性腔隙、全腦皮質(zhì)萎縮、顱內(nèi)大血管狹窄、基線美國國立衛(wèi)生院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分，梗死灶大小，MRI檢查顯示的卒中位置、梗死灶數(shù)量、最大橫切面直徑等。僅蒙蓮等[18]研究納入的預(yù)測因素主要為可干預(yù)危險因素，包含高同型半胱氨酸、高糖化血紅蛋白、NIHSS評分、高超敏C反應(yīng)蛋白。最常見的不可干預(yù)因素是年齡和教育程度，最常見的可干預(yù)因素是糖尿病。

2.3 預(yù)測模型的構(gòu)建方法及預(yù)測效能 本研究納入的預(yù)測模型均是通過多因素Logistic回歸分析構(gòu)建，2項[16-17]國內(nèi)預(yù)測模型缺乏外部驗證。模型構(gòu)建的效能AUC在中等程度及以上，范圍為0.70～0.93，外部驗證效能為0.75～0.88。4項研究[14-17]報道了模型的靈敏度和特異度。Chander等[15]構(gòu)建CHANGE模型敏感性為74.4%,特異性為73.3%，在隨訪12～18個月數(shù)據(jù)中進行內(nèi)部驗證，AUC范圍為0.74～0.82。蒙蓮等[16]模型靈敏度為87.2%，特異度為72.2%。Dong等[17]構(gòu)建DREAM-LDL模型H-L檢驗值為1.49，Bootstrap內(nèi)部驗證準(zhǔn)確度為75.7%。Ding等[13]模型H-L檢驗結(jié)果為χ2=7.541(P=0.480)。Gong等[14]模型C指數(shù)為0.810，敏感性為67.9%，特異性為82.8%。

2.4 預(yù)測模型的應(yīng)用 3項研究實現(xiàn)模型的轉(zhuǎn)化或應(yīng)用于臨床工作。CHANGE模型DCA為0.40～0.80，并轉(zhuǎn)化為總分共14分的評分，7分或以上表示發(fā)生PSCI風(fēng)險高[15]。Kandiah等[18]構(gòu)建SIGNAL2風(fēng)險評分模型，用于預(yù)測12～18個月PSCI風(fēng)險時，模型AUC值為0.783。DREAM-LDL模型總分0～10分，分為低風(fēng)險(0～2分)、中風(fēng)險(3～5分)和高風(fēng)險(≥6分)[17]。然而，本文納入的預(yù)測模型尚未被應(yīng)用于護理工作。

3 討論

3.1 預(yù)測模型的研究設(shè)計尚待完善 急性缺血性腦卒中后認知障礙的預(yù)測模型研究仍處于早期階段。在亞洲地區(qū)研究較多，然而研究對象局限在輕型患者中，提示未來擴大研究群體，探討模型外推在其他人群的預(yù)測效能以提高通用性。2020年發(fā)表在BMJ上的預(yù)測模型樣本量算法[19]，包括每個自變量所需要的事件數(shù)(events per variable，EPV)的10倍、每個候選預(yù)測參數(shù)事件數(shù)(events per candidatepredictor parameter，EPP)的10倍和使用R軟件中的pmsampsize包進行計算等。模型構(gòu)建所需樣本量與發(fā)病率密切相關(guān)，卒中后認知障礙主要使用MoCA或MMSE量表進行評估，這兩個量表包含看圖命名和繪圖操作性評估，且嚴(yán)重認知障礙或失語癥患者尚未明確是否適用MoCA評估，因此存在漏診，故當(dāng)以30%估算發(fā)病率是較低水平，實際上需要更多樣本量。提示未來研究應(yīng)確保模型構(gòu)建樣本量，防范過度擬合。現(xiàn)有模型主要是回顧性研究，建議結(jié)合前瞻性研究以彌補回顧性數(shù)據(jù)完整性和同質(zhì)性的不足。

3.2 預(yù)測模型缺乏護理可干預(yù)因素 Juliette等[12]研究結(jié)果顯示,小血管病總評分(small vessel disease,SVD)或腦白質(zhì)高強度不能顯著提高模型的鑒別能力，AUC分別為0.745、0.739，認為腦白質(zhì)高信號尚不能成為PSCI危險因素，這與Ding等[13]結(jié)論相反。不可干預(yù)因素在提高預(yù)測效能中起了重要的作用，有研究[20]顯示，腦萎縮是卒中后認知障礙公認的預(yù)測因素，然而，重度卒中患者對MRI耐受性較差，而且更容易出現(xiàn)運動偽影，構(gòu)建模型不適用于重度卒中[11]。本研究納入的預(yù)測因素中，腦萎縮不是最常見的預(yù)測因素，這可能于預(yù)測模型研究樣本量和模型局限于輕型患者有關(guān)。血液生化標(biāo)志物如同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇等[21]，認知干預(yù)如身體活動和音樂干預(yù)等可干預(yù)因素影響認知功能[22-23]。建議未來研究在制定病例報告表時，增加護理可干預(yù)內(nèi)容，同時動態(tài)評估以構(gòu)建預(yù)測模型，為制定個體化、精準(zhǔn)化護理措施提供循證依據(jù)。

3.3 模型研究的完整性及預(yù)測效能有待提高 模型構(gòu)建常是先進行單因素分析，再多因素分析。然而多因素分析時，一方面若樣本量難以滿足10 EPV原則，將降低模型可靠度；另一方面，模型構(gòu)建可能存在自變量過多或自變量間存在共線性，造成模型過度擬合等問題。而lasso回歸可通過較少樣本量，高效篩選較多變量;亦可通過卡方系數(shù)、最大信息系數(shù)、遞歸消除法等剔除權(quán)重低的變量，通過相關(guān)性濾波器、主成分分析等降維進而優(yōu)化模型結(jié)構(gòu)與運算速度[24]。即使預(yù)測效能很高，但臨床實際意義解讀困難或難以指導(dǎo)臨床實踐，對模型的應(yīng)用應(yīng)慎重。本研究納入的預(yù)測模型均是通過Logistic回歸分析構(gòu)建，未考慮疾病進展的影響，而Cox回歸彌補了這一不足。PSCI的發(fā)生因時間而異，提示未來研究比較Logistic回歸與Cox回歸構(gòu)建的模型。近年來，基于機器學(xué)習(xí)算法預(yù)測及輔助護理等方面的研究逐漸成為熱點[25]，建議未來探索基于機器學(xué)習(xí)的認知障礙模型研究。國內(nèi)預(yù)測模型缺乏外部驗證，提示未來研究模型進行時間維度和空間維度的外部驗證，以證明模型的推廣度。模型缺乏全面評價敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等預(yù)測效能。

3.4 預(yù)測模型缺乏應(yīng)用于護理工作 有3項研究實現(xiàn)模型的轉(zhuǎn)化或應(yīng)用于臨床工作，然而未探討在中國本土的適用性和預(yù)測效能，或尚未進行外部驗證。預(yù)測模型的應(yīng)用價值與其預(yù)測因子和預(yù)測效能相關(guān)，然而目前處于初步發(fā)展階段，尚未應(yīng)用于臨床護理工作中，提示應(yīng)結(jié)合可干預(yù)因素改進研究設(shè)計和持續(xù)校準(zhǔn)從而使預(yù)測模型適用于本土人群，提高模型臨床應(yīng)用價值，促進模型的臨床轉(zhuǎn)化。模型的轉(zhuǎn)化有多種形式，包括風(fēng)險程度分級評分、構(gòu)建列線圖形成網(wǎng)頁版或計算機版等形式，可為分級護理提供依據(jù)。在應(yīng)用方面，未來需結(jié)合護理臨床實際，推動預(yù)測模型的護理臨床轉(zhuǎn)化。通過多學(xué)科交叉，借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，利用人工智能技術(shù)，促進急性缺血性腦卒中精準(zhǔn)化、信息化、智能化預(yù)測體系的建立，提高護理工作效率和認知障礙患者的生存質(zhì)量。

4 小結(jié)

本研究納入的風(fēng)險預(yù)測模型主要用于預(yù)測輕型AIS患者3～6個月是否發(fā)生認知障礙。多數(shù)模型基于回顧性數(shù)據(jù),缺乏外部驗證。納入的預(yù)測模型尚未被應(yīng)用于護理工作。未來研究中，可以結(jié)合臨床實際情況，增加可干預(yù)因素研究，完善研究設(shè)計，推動應(yīng)用于護理工作，以期有效早期識別卒中后認知障礙的高風(fēng)險患者。