新型炎癥復(fù)合指標(biāo)對肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌的術(shù)前鑒別診斷價值

張寒，韋華

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

原發(fā)性肝癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)及混合性肝癌。HCC是最常見的肝癌，占肝內(nèi)癌癥的75%～85%。ICC 是膽道系統(tǒng)第二常見肝膽癌，占所有肝臟惡性腫瘤的5%～20%[1]，其在原發(fā)性肝癌中的發(fā)病率僅次于HCC。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和生活環(huán)境的改變，ICC的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，ICC與HCC的發(fā)病、預(yù)后有著許多不同。在細(xì)胞的功能方面，ICC與HCC僅在肝合成儲存功能中有相似之處，而炎癥損傷、分泌排泄的功能均有顯著不同；在原發(fā)性肝癌的預(yù)后中，ICC較HCC預(yù)后更差。故術(shù)前診斷其病理類型對于ICC和HCC患者治療及手術(shù)方式的選擇有著重要意義[2-3]。但由于早期癥狀的不典型性、影像學(xué)診斷的不確定性、病理學(xué)穿刺的有創(chuàng)性及過高檢查診斷的費用，均增加了ICC、HCC術(shù)前鑒別的難度和患者的負(fù)擔(dān)[4]。因此尋找新穎、便捷的鑒別診斷方式對于疾病早期鑒別、治療方式的選擇及腫瘤的預(yù)后均有重要意義。本研究旨在探討新型炎癥復(fù)合指標(biāo)對術(shù)前鑒別ICC及HCC的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究收集2016年1月至2022年5月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科及腫瘤科243例原發(fā)性肝癌患者，其中男179例，女64例；年齡23～91歲，平均(55.55±13.52)歲；肝細(xì)胞癌122例，肝內(nèi)膽管癌121例。根據(jù)病理結(jié)果將研究對象分為兩組，ICC組(121例)和HCC組(122例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2022年版)》，均由病理或影像學(xué)(CT 及 MRI)檢查確診[5]；②病歷資料完整；③既往無精神病史，意識清晰，可正常溝通交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及病理資料不完整;②伴有其他腫瘤；③既往服用消炎藥或患有慢性炎癥疾病；④接受術(shù)前抗腫瘤治療；⑤術(shù)前有急、慢性感染性疾病證據(jù)；⑥術(shù)前合并免疫性疾?。虎咝g(shù)前合并血液系統(tǒng)疾??；⑧妊娠期或哺乳期婦女。所有患者間均無親屬關(guān)系，患者其直系親屬并未存在腫瘤家族史。本研究經(jīng)該院倫理委員會批準(zhǔn)，獲得患者和(或)家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 研究資料 所有研究資料均為患者住院及術(shù)后隨訪獲得。

1.2.1 一般資料 年齡、性別、BMI、乙肝病史、吸煙史、飲酒史。

1.2.2 實驗室相關(guān)指標(biāo) ①白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophils，NE)計數(shù)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LYM)計數(shù)、單核細(xì)胞(mononuclear，MNC)計數(shù)、血小板(platelet，PLT)計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)計數(shù)；②生化指標(biāo)：白蛋白(albumin，ALB)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase ，ALP)；③經(jīng)以上指標(biāo)相比所計算出的復(fù)合指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin ratio ，CAR)、堿性磷酸酶/淋巴細(xì)胞比值(alkaline phosphatase-to-lymphocyte ratio，ALR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較 本實驗納入的243例研究對象，兩組患者年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，性別差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 HCC組和ICC組實驗室指標(biāo)的比較 本研究兩組實驗室指標(biāo)均為非正態(tài)分布，根據(jù)兩獨立樣本非參數(shù)檢驗結(jié)果顯示：ICC組的WBC、NE、MNC、PLT、CPR、AST、ALP、CAR、ALR、PLR水平高于HCC組；而LYM、ALB、NLR水平低于HCC組，以上指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間APRI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組實驗室指標(biāo)的比較

2.3 炎癥指標(biāo)對ICC及HCC的鑒別效能 將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)使用ROC曲線進(jìn)行統(tǒng)計分析，WBC、NE、LYM、MNC、PLT、CRP、ALB、AST、ALP、NLR、CAR、ALR、PLR在ICC和HCC的鑒別診斷中的曲線下面積(AUC)均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3、表4、圖1、圖2。

表3 術(shù)前單一炎癥指標(biāo)對ICC及HCC的鑒別效能

表4 術(shù)前新型炎癥復(fù)合指標(biāo)對ICC及HCC的鑒別效能

圖1 術(shù)前單一炎癥指標(biāo)的ROC曲線

圖2 術(shù)前復(fù)合炎癥指標(biāo)的ROC曲線

3 討論

ICC和HCC均屬于原發(fā)性肝癌。ICC起源于二級及以上膽管分支上皮細(xì)胞，而HCC起源于肝細(xì)胞。由于兩者發(fā)病部位均位于肝內(nèi)，故單一參考早期癥狀或影像學(xué)結(jié)果不易對其進(jìn)行鑒別診斷。本次研究的實驗室指標(biāo)均取自外周血血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝功能中的炎癥指標(biāo)。因樣本獲取便利、價格可接受、動態(tài)檢測易操作、且與惡性腫瘤高度相關(guān)，使其成為癌癥近年來的研究熱點[6]?，F(xiàn)有多項研究結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)在肝臟腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后過程中有著重要作用[3，7]，但關(guān)于ICC和HCC在全身炎癥指標(biāo)差異上的研究卻鮮有報道[8-9]。

本研究結(jié)果表明，在全身炎癥指標(biāo)方面，兩組間有顯著的差異，其原因可能與兩種癌癥雖同為原發(fā)性肝癌但其發(fā)病機制及病因不同有關(guān)。研究表明：① ICC是由慢性炎癥引起的惡性腫瘤，慢性炎癥導(dǎo)致的炎癥環(huán)境可破壞宿主細(xì)胞的DNA并誘導(dǎo)其膽管細(xì)胞增殖[10-11]；②ICC常見的危險因素，如肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道畸形、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝炎病毒感染(HBV/HCV)、肝血吸蟲感染[12]、非膽汁性肝硬化等，均會導(dǎo)致發(fā)病部位產(chǎn)生慢性炎癥和膽汁淤積，進(jìn)一步導(dǎo)致肝膽細(xì)胞反應(yīng)性增殖、遺傳基因進(jìn)行性突變，最終導(dǎo)致正常的肝膽細(xì)胞發(fā)展為癌細(xì)胞[13]。當(dāng)慢性炎癥發(fā)生在膽道中時，炎癥反應(yīng)還會導(dǎo)致體內(nèi)膽汁酸、卵磷脂信號的傳導(dǎo)異常、刺激機體細(xì)胞生長因子的分泌、損傷DNA修復(fù)的功能、抑制抑癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致促癌的腫瘤微環(huán)境形成，從而使外周血WBC、NE、MNC、CRP、PLT、AST、ALP等指標(biāo)升高[1，12，14-15]。

為了探究單一炎癥指標(biāo)及復(fù)合炎癥指標(biāo)對兩種癌癥的鑒別診斷效能，本研究對表2中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)繪制ROC曲線。結(jié)果顯示W(wǎng)BC、NE、LYM、MNC、CRP、PLT、AST、ALP、NLR、CAR、ALR、PLR在ICC和HCC的鑒別診斷中的AUC均有一定的鑒別效能。對表3、表4其相應(yīng)ROC曲線進(jìn)行對比分析顯示，總體上復(fù)合炎癥指標(biāo)對兩種腫瘤的檢驗效能優(yōu)于單一炎癥指標(biāo)。在單一炎癥指標(biāo)中ALP最具鑒別診斷價值，其AUC為0.750，在最佳界值下，靈敏度為0.909，特異度為0.574。ALP具有影響腫瘤細(xì)胞分裂、增殖、凋亡以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物功能。KRONES E等[15]研究表明ALP活性是膽汁淤積敏感的參數(shù)，其作用可以準(zhǔn)確反映人為誘導(dǎo)的膽汁淤積性肝損傷小鼠模型中是否存在膽汁淤積。個體間膽汁淤積程度的差異反映在膽汁酸水平的變化上，膽汁酸水平與ALP血清水平密切相關(guān)。POUPON R[14]的研究表示，ALP顯著升高(超過正常上限的3倍)主要見于與肝內(nèi)或肝外膽汁淤積相關(guān)的疾病，這與炎癥所引起的膽汁淤積會使膽道處于酸性環(huán)境中，引起肝內(nèi)毛細(xì)膽管重新定位有關(guān)。慢性炎癥的遷延不愈及惡化，最終使得ALP值居高不下。

在復(fù)合炎癥指標(biāo)中PLR最具鑒別診斷價值，其AUC為0.802，在最佳界值下，靈敏度為0.777，特異度為0.746，對兩種腫瘤最具檢驗效能。PLR 是計算血小板計數(shù)與淋巴細(xì)胞的比值，與HCC組相比，ICC組血小板計數(shù)升高，而淋巴細(xì)胞計數(shù)降低。既往研究中已經(jīng)證明外周血炎癥指標(biāo)與惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)，其中高血小板計數(shù)表明預(yù)后不良，腫瘤周圍的淋巴細(xì)胞浸潤也與更好的預(yù)后相關(guān)。張浩東等[2，6，16]研究結(jié)果顯示ICC患者血小板較HCC患者有所升高，與本實驗結(jié)果一致。這可能的原因有：①血小板在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子作用下相關(guān)基因產(chǎn)生突變；②血小板參與了ICC的生長及轉(zhuǎn)移。研究[17]表明ICC分泌的多種活性物質(zhì)(如腫瘤組織因子等)可活化血小板，已活化的血小板繼續(xù)產(chǎn)生高度特異性的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。VEGF直接推動腫瘤生長，并間接推動腫瘤轉(zhuǎn)移；同時血小板也可通過作用于ICC患者的腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ1)直接促進(jìn)ICC的生長和轉(zhuǎn)移。與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后的血小板還可對腫瘤細(xì)胞起到保護(hù)作用，促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[18-20]，這種反饋的機制，可能是ICC患者血小板計數(shù)大于HCC患者的原因。據(jù)報道[21]，外周血及腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞計數(shù)與腫瘤的預(yù)后呈正相關(guān)。 T 淋巴細(xì)胞可通過分泌IL-10、TGFβ1從而抑制NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。有多個研究表明在ICC組織中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAM)的高度浸潤與不良預(yù)后相關(guān)，即ICC較HCC侵襲性更強、預(yù)后更差[22]。TAM可以通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α來促進(jìn)ICC細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞程序性死亡受體-配體1(PD-L1)，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的抗腫瘤功能。結(jié)合既往研究已證實ICC預(yù)后較HCC更差，更能體現(xiàn)其對兩種癌癥鑒別診斷的價值，但目前少有學(xué)者對ICC和HCC間PLR的差異進(jìn)行研究。

PLR是一種可靠、易于獲得且成本低廉的新型生物標(biāo)志物，具有鑒別ICC與HCC的潛力，并有望被用于腫瘤的術(shù)前鑒別。本研究期望通過對新型復(fù)合炎癥指標(biāo)的進(jìn)一步研究，為肝癌的診斷、鑒別診斷、治療、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等各個方面提供依據(jù)。