虛擬支氣管鏡導(dǎo)航的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展*

黎 雨，徐明鵬，張昌文，張彤彤，楊彩珍，李文濤，柳廣南

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣西南寧 530007)

美國(guó)肺癌篩查試驗(yàn)[1]表明，對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行低劑量CT掃描可提高肺癌的早期發(fā)現(xiàn)率并降低死亡率。完成低劑量CT篩查的受試者中有39.1%至少存在一個(gè)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，而這些陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)中約80%為肺周圍型病灶。因此，如何安全、有效、經(jīng)濟(jì)地獲取組織標(biāo)本，明確病理診斷，成為一個(gè)重要的問(wèn)題。肺結(jié)節(jié)標(biāo)本的獲取方式包括手術(shù)活檢、經(jīng)皮穿刺活檢和支氣管鏡活檢。試驗(yàn)表明多數(shù)孤立性肺結(jié)節(jié)是良性的，即使在高危患者中也只有1%的患者為惡性。因此，臨床工作通常更偏向于采用創(chuàng)傷性更小的診斷流程：經(jīng)支氣管或經(jīng)皮穿刺肺活檢。其中，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肺活檢對(duì)惡性腫瘤的敏感度接近90%，特異性為97%[2]，但是并發(fā)癥中氣胸的發(fā)生率為21%，咯血的發(fā)生率為5%[3]。相比之下，經(jīng)支氣管肺活檢中出血發(fā)生率為0.73%，氣胸發(fā)生率為0.63%[4]。但是，常規(guī)支氣管鏡對(duì)所有病變的診斷率為78%，對(duì)于≤2 cm病變的診斷率為34%。氣管鏡對(duì)肺周圍型病變?cè)\斷陽(yáng)性率的限制因素包括病變大小、位置、性質(zhì)、是否有氣道相通，以及如何引導(dǎo)活檢工具正確到達(dá)病灶[5-8]。2015年，Herth等[9]首次應(yīng)用LungPoint虛擬支氣管鏡導(dǎo)航引導(dǎo)進(jìn)行支氣管鏡下經(jīng)肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)抵達(dá)術(shù)(Bronchoscopic Transparenchymal Nodule Access,BTPNA)來(lái)獲取孤立性肺結(jié)節(jié)(肺結(jié)節(jié)位于支氣管管腔外)組織標(biāo)本，從而使得肺周圍型孤立性肺結(jié)節(jié)的診斷率上升到83%。

虛擬支氣管鏡導(dǎo)航指的是根據(jù)三維螺旋CT產(chǎn)生的圖像來(lái)模擬真實(shí)支氣管鏡圖像，從而產(chǎn)生通往病灶路徑的虛擬支氣管圖像，并與相應(yīng)的真實(shí)支氣管圖像同步顯示，引導(dǎo)操作者控制支氣管鏡抵達(dá)目標(biāo)病灶[10,11]。大量文獻(xiàn)[12-15]顯示該技術(shù)與超細(xì)支氣管鏡、環(huán)掃超聲、錐形束CT、C臂等聯(lián)合應(yīng)用，極大地提高了支氣管鏡對(duì)于肺周圍型病灶的診斷率。同時(shí)，該技術(shù)與治療型工具的聯(lián)合應(yīng)用，也為周圍型肺癌的微創(chuàng)治療提供了新的思路。本文將從虛擬支氣管鏡導(dǎo)航的工作原理與方法、臨床應(yīng)用以及未來(lái)展望等方面進(jìn)行闡述。

1 虛擬支氣管鏡導(dǎo)航的工作原理及方法

首先，通過(guò)螺旋CT對(duì)患者頸部和胸部進(jìn)行掃描形成氣道的原始圖像。以0.6 mm一張圖片的順序?qū)崿F(xiàn)X，Y和Z軸的分辨[16]。各個(gè)圖像堆疊在彼此頂部，以創(chuàng)建存儲(chǔ)在常見(jiàn)數(shù)字電視和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)格式的通信中的三維塊。用灰度變化來(lái)表示這些圖像內(nèi)部結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度變化。對(duì)空氣和組織所代表的不同強(qiáng)度的區(qū)域進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、分段，形成多邊形網(wǎng)絡(luò)，從而代表氣道表面。按照以上原理，把空氣組織界面模擬成氣道黏膜表面，形成模擬的視覺(jué)圖像投影在實(shí)時(shí)的監(jiān)視器上，從而實(shí)時(shí)引導(dǎo)檢查支氣管鏡逐步抵達(dá)目標(biāo)靶段?？梢?jiàn)虛擬支氣管鏡的圖像分辨率與CT圖像質(zhì)量密切相關(guān)。在做CT掃描時(shí)，除了受CT性能的限制外，術(shù)前解除氣道痙攣、排痰、囑患者掃描時(shí)屏氣、盡量縮短掃描完成時(shí)間等非常重要。此外，形成虛擬支氣管鏡圖像時(shí)閾值的設(shè)定也是關(guān)鍵點(diǎn)，不同的閾值可能會(huì)形成不同的虛擬支氣管鏡圖像，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致一些氣道分支的消失，誤導(dǎo)支氣管鏡檢查的真實(shí)路徑。以上操作需要通過(guò)DirectPath、LungPoint等導(dǎo)航軟件實(shí)現(xiàn)。

目前，支氣管鏡導(dǎo)航有兩種位置追蹤方法，分別是圖像登記和磁性位置傳感器。虛擬支氣管鏡導(dǎo)航屬于圖像登記。在LungPoint界面[17]設(shè)定靶點(diǎn)后會(huì)在虛擬支氣管鏡圖上自動(dòng)形成引導(dǎo)路徑，逐步引導(dǎo)真實(shí)支氣管鏡抵達(dá)靶點(diǎn)。

2 臨床應(yīng)用

現(xiàn)代虛擬支氣管鏡導(dǎo)航系統(tǒng)具備虛擬支氣管鏡圖像和導(dǎo)航兩種功能。這兩種功能臨床應(yīng)用常見(jiàn)于以下幾種情況。

2.1 虛擬支氣管鏡導(dǎo)航在非腫瘤性疾病中的臨床應(yīng)用

虛擬支氣管鏡導(dǎo)航有助于支氣管異物的篩查和取出。Jung等[18]報(bào)道了虛擬支氣管鏡技術(shù)在嬰幼兒支氣管異物診療中的應(yīng)用。文章回顧了2006年2月至2010年9月在一家三級(jí)培訓(xùn)醫(yī)院，一名耳鼻喉科醫(yī)生對(duì)10名兒童患者(男∶女=5∶5)進(jìn)行嚴(yán)格的支氣管鏡檢查以確診并取出支氣管異物，其中只有4名患者有明確的誤吸病史，9名患者在胸部X線平片上發(fā)現(xiàn)患肺過(guò)度活動(dòng),在所有患者中，術(shù)前虛擬支氣管鏡均發(fā)現(xiàn)并定位支氣管異物，其結(jié)果與術(shù)中支氣管鏡檢查結(jié)果一致,這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，虛擬支氣管鏡有助于支氣管異物的診斷和術(shù)前規(guī)劃。對(duì)于嬰幼兒、心肺功能衰竭等不適合常規(guī)電子支氣管鏡探查的患者，虛擬支氣管鏡因其無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，也能發(fā)揮很好的篩查作用。此外，在經(jīng)支氣管鏡取出不規(guī)則形狀的支氣管異物手術(shù)中，虛擬支氣管鏡可以在術(shù)前更好地觀察異物與氣管、周圍血管等的關(guān)系，從而規(guī)劃更合理的手術(shù)方式，減少手術(shù)并發(fā)癥。

此外，在真菌性肺炎的診療方面，虛擬支氣管鏡導(dǎo)航除了能提高診斷率外，在治療方面也有重要作用。張會(huì)娟等[19]報(bào)道了通過(guò)虛擬支氣管鏡導(dǎo)航引導(dǎo)局部精準(zhǔn)灌注兩性霉素B兩次，成功治愈肺毛霉病。當(dāng)然，目前仍需更多的數(shù)據(jù)來(lái)探討虛擬支氣管鏡導(dǎo)航引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡局部精準(zhǔn)給藥的有效性和安全性，以及具體的藥物種類、劑量、給藥頻次等。

2.2 虛擬支氣管鏡導(dǎo)航在肺癌診療中的臨床應(yīng)用

虛擬支氣管鏡導(dǎo)航，一方面可以用無(wú)創(chuàng)的方法觀察氣道是否存在管壁不規(guī)則、軟骨缺失和氣道腫脹[20];另一方面，在周圍型肺癌的診斷、標(biāo)記位置和內(nèi)鏡微創(chuàng)介入治療等方面發(fā)揮著平臺(tái)作用，使得支氣管鏡操作更加精準(zhǔn)。

通常，外徑5.9 mm的支氣管鏡只能進(jìn)入第三或第四級(jí)支氣管，靶病變位于節(jié)段支氣管以外，白光支氣管鏡難以觀察。對(duì)于這類周圍型肺部病變，診斷性支氣管鏡檢查可在X線透視引導(dǎo)的情況下使用經(jīng)支氣管刷檢、經(jīng)支氣管活檢、經(jīng)支氣管針吸和支氣管沖洗等幾種不同的方法。其中，對(duì)小于2 cm的周圍型孤立性肺結(jié)節(jié)，不同位置的肺結(jié)節(jié)診斷率是不一樣的。結(jié)節(jié)位于肺野中1/3帶時(shí)診斷率為31%，而位于肺野外1/3帶時(shí)診斷率僅占14%[20]。Tanner等[21]在一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),對(duì)于周圍型孤立性肺結(jié)節(jié)的常規(guī)支氣管鏡,在使用X線透視引導(dǎo)的情況下診斷率仍然只有37.7%，但如果該病灶CT顯示有支氣管征，那么診斷率可增加至73%。如何找到通向病灶的支氣管并使支氣管鏡準(zhǔn)確到達(dá)，在更進(jìn)一步接近肺周圍型病灶的地方對(duì)遠(yuǎn)端通過(guò)內(nèi)鏡不可直視到的病灶進(jìn)行活檢是關(guān)鍵。Eberhardt等[22]證明使用虛擬支氣管鏡導(dǎo)航引導(dǎo)超細(xì)支氣管鏡檢查，到達(dá)或接近病灶后予環(huán)掃超聲確定病灶并在病灶處留置活檢鞘管，通過(guò)鞘管置入活檢鉗活檢，可以使外周型肺孤立性結(jié)節(jié)的診斷率達(dá)到88%-93%。

虛擬支氣管鏡導(dǎo)航除了能提高周圍型肺癌的診斷率外，在立體定向放射治療和外科手術(shù)方面也能發(fā)揮重要作用。Harley等[23]研究表明EBUS聯(lián)合虛擬支氣管鏡導(dǎo)航、電磁導(dǎo)航支氣管鏡釋放定位標(biāo)記物，用于為中心和外周肺癌患者準(zhǔn)備立體定向放療是安全、有效的。該試驗(yàn)納入了43名患者(21名男性，22名女性;平均年齡74.4歲),其中42例患有非小細(xì)胞肺癌(5例復(fù)發(fā))，1例有類癌，22個(gè)腫瘤位于左肺，19個(gè)位于右肺，1個(gè)位于隆突，1個(gè)位于氣管前，使用EBUS在所有腫瘤腫塊內(nèi)和周圍放置2-5個(gè)定位標(biāo)記物于外周病變，操作過(guò)程EBUS與導(dǎo)航支氣管鏡檢查相結(jié)合，30名患者沒(méi)有定位標(biāo)記物移位，在13名存在1個(gè)以上定位標(biāo)記物移位的患者中，使用剩余的定位標(biāo)記物進(jìn)行立體定向放射治療也是有效的[23]。

Chen等[24]試驗(yàn)表明在應(yīng)用胸腔鏡切除肺結(jié)節(jié)前，虛擬支氣管鏡導(dǎo)航引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡放置微線圈術(shù)前定位肺結(jié)節(jié)是一種安全、穩(wěn)定且有效的技術(shù)。該試驗(yàn)通過(guò)在3個(gè)豬模型中混合脂醇來(lái)模擬12個(gè)肺部病變,1周后，通過(guò)導(dǎo)航支氣管鏡經(jīng)支氣管鏡，每個(gè)病變放置兩個(gè)微線圈;然后在置入后1 d、1周、2周和4周進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描，以評(píng)估微線圈相對(duì)于病變的位置;置入后5周在透視下對(duì)模擬病變進(jìn)行手術(shù)切除，并評(píng)估了微線圈定位的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和相關(guān)并發(fā)癥;在此之后，對(duì)3名純磨玻璃肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行了探索性臨床研究[24]。在動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究中，所有微線圈和靶病變均成功切除，在標(biāo)志物置入或術(shù)后隨訪期間未觀察到氣胸等并發(fā)癥。

在周圍型肺癌的治療方面，虛擬支氣管鏡導(dǎo)航除了在外科手術(shù)、放射治療等傳統(tǒng)治療方式中起到重要作用外，在支氣管鏡介入新術(shù)式的探索中也發(fā)揮重要作用。在肺癌的治療中，光動(dòng)力療法(Photodynamic Therapy,PDT)通常用于治療位于中央的支氣管內(nèi)腫瘤。導(dǎo)航支氣管鏡檢查的發(fā)展為使用PDT治療外周肺腫瘤開辟了新路徑。Musani等[25]報(bào)道了使用電磁導(dǎo)航支氣管鏡檢查提供的PDT治療犬的周圍型肺癌，PDT在所有3只犬中都取得了成功，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng);PDT治療的腫瘤內(nèi)部組織切片顯示凝固性中央型壞死與少量炎癥細(xì)胞混合，并形成動(dòng)脈血栓，周邊區(qū)域可見(jiàn)活的腺癌細(xì)胞。該試驗(yàn)顯示通過(guò)精確放置光纖，可以最大限度地減少對(duì)周圍非癌組織的損害，使人類周圍型肺癌的該治療方式成為可能。Zhang等[26]報(bào)道了應(yīng)用PDT治療氣管支氣管惡性腫瘤和周圍型肺癌患者23例,其中周圍型肺癌患者2例，1例應(yīng)用CT和超聲定位，另外1例應(yīng)用導(dǎo)航支氣管鏡定位，成功插入光纖完成治療，未見(jiàn)導(dǎo)航支氣管鏡相關(guān)并發(fā)癥,這是電磁導(dǎo)航支氣管鏡首次應(yīng)用于周圍型肺癌光動(dòng)力治療的報(bào)道，該患者選用的是虛擬支氣管鏡成像和磁性位置傳感器應(yīng)用雙重引導(dǎo)模式。

肺癌經(jīng)皮消融術(shù)包括射頻、微波、激光和冷凍消融，這些操作通常都是在影像學(xué)引導(dǎo)下進(jìn)行的。消融針必須穿過(guò)胸膜抵達(dá)病灶，經(jīng)皮消融術(shù)病例中氣胸發(fā)生率高達(dá)50%[27]。理論上，通過(guò)支氣管鏡經(jīng)人體自然腔道導(dǎo)入相關(guān)消融導(dǎo)管至病灶進(jìn)行消融，可以減少氣胸并發(fā)癥。Tsushima等[28]和Koizumi等[29，30]報(bào)道了經(jīng)支氣管鏡射頻消融的應(yīng)用。Koizumi等[29]報(bào)道了2006-2012年使用CT引導(dǎo)支氣管鏡冷卻射頻消融導(dǎo)管進(jìn)行的20例肺癌患者的消融手術(shù)(23次初始治療和5次再治療)，11個(gè)病灶顯示腫瘤顯著縮小，8個(gè)病灶顯示穩(wěn)定，局部控制率為82.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為35個(gè)月(95%可信區(qū)間：22-45個(gè)月)，5 a總生存率為61.5%(95%可信區(qū)間：36%-87%)，沒(méi)有嚴(yán)重的不良事件。

與射頻消融相比，微波消融受散熱器和組織電導(dǎo)率的影響較小，可以產(chǎn)生更大的消融體積[31]。Lau等[32]報(bào)道了一項(xiàng)單臂研究，該研究納入了3例轉(zhuǎn)移性肺癌患者(2例結(jié)直腸癌和1例子宮內(nèi)膜癌)，其中女性2例，男性1例，平均年齡70.3歲，均接受支氣管鏡微波消融術(shù)，消融的肺部病灶4個(gè)[中位大小10.5 mm(范圍7-13 mm)，3例無(wú)支氣管征]，所有病例均在電磁導(dǎo)航支氣管鏡和錐形束CT引導(dǎo)定位下經(jīng)支氣管鏡置入微波消融探針消融肺部腫瘤(消融功率100 W,消融時(shí)間10 min)，術(shù)后錐形束CT掃描影像提示消融的病變區(qū)域?yàn)槟ゲＡв案采w，未見(jiàn)氣胸、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

此外，近年來(lái)也有通過(guò)支氣管鏡進(jìn)行支氣管熱蒸汽能量消融周圍型肺癌的報(bào)道。Ferguson等[33]報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)直徑為2-4 mm、治療能量不同的氣道的隨訪人類尸體研究，該研究顯示在含有惡性病變的離體肺中，腫瘤完全被控制在消融區(qū)內(nèi)。最近一項(xiàng)單臂治療臨床可行性研究也提示了支氣管熱蒸汽消融術(shù)對(duì)于周圍型肺癌消融治療的可行性，該研究納入了6例周圍型肺癌患者，均通過(guò)支氣管鏡向靶病變提供330 cal(約1 381.64 J)熱蒸汽能量消融治療，其中5例術(shù)后接受了肺病變外科切除,組織學(xué)結(jié)果顯示，熱損傷邊緣界限清晰，預(yù)期壞死變化與理論上有效的消融術(shù)一致[34]。如何確定最佳導(dǎo)管位置、劑量等還有待進(jìn)一步研究。

3 展望

隨著醫(yī)療設(shè)備研發(fā)的進(jìn)步，針對(duì)周圍型肺癌的經(jīng)支氣管鏡介入治療手段逐漸增多，如何準(zhǔn)確引導(dǎo)支氣管鏡通過(guò)支氣管樹的自然腔道盡量接近肺部病灶，然后通過(guò)操作孔導(dǎo)入診療工具準(zhǔn)確抵達(dá)病灶，一直是臨床難題。本文中所提到的新的治療手段，其中虛擬支氣管鏡導(dǎo)航可用于術(shù)前規(guī)劃，形成固定的虛擬支氣管圖像，但均不是在單獨(dú)使用虛擬支氣管鏡導(dǎo)航的情況下完成，手術(shù)中或聯(lián)用了磁性位置傳感器，即電磁導(dǎo)航支氣管鏡，或聯(lián)用了錐形束CT或低劑量螺旋CT等。目前報(bào)道的經(jīng)支氣管鏡介入治療周圍型肺癌的試驗(yàn)中較多應(yīng)用電磁導(dǎo)航支氣管鏡，因?yàn)樵撛O(shè)備術(shù)前可形成虛擬支氣管鏡圖像以引導(dǎo)支氣管鏡進(jìn)鏡，術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用磁性位置傳感器輔助而達(dá)到雙重模態(tài)確認(rèn)位置。單獨(dú)使用虛擬支氣管鏡導(dǎo)航在支氣管鏡進(jìn)鏡過(guò)程中會(huì)做出轉(zhuǎn)動(dòng)鏡子的動(dòng)作。目前的虛擬支氣管鏡導(dǎo)航無(wú)法實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)圖像自動(dòng)匹配，需要操作者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)手動(dòng)糾正，這樣就有可能出現(xiàn)進(jìn)鏡過(guò)程選錯(cuò)氣道。此外，支氣管鏡進(jìn)鏡過(guò)程中患者呼吸運(yùn)動(dòng)幅度與術(shù)前CT掃描時(shí)的差異也會(huì)導(dǎo)致病灶出現(xiàn)偏移。為了補(bǔ)償呼吸導(dǎo)致的位置誤差，胸腔表面放置多個(gè)運(yùn)動(dòng)傳感器，計(jì)算其運(yùn)動(dòng)軌跡以生成呼吸模型，從而盡可能減少誤差，這是目前對(duì)LungPonit等虛擬支氣管鏡導(dǎo)航所做的改進(jìn)，同時(shí)也克服了電磁導(dǎo)航支氣管鏡在臨床應(yīng)用中因存在一次性高值耗材的使用而難以推廣的問(wèn)題。

筆者認(rèn)為開發(fā)出帶有自動(dòng)追蹤、圖像標(biāo)注功能的虛擬支氣管鏡導(dǎo)航更加符合臨床工作的需求。虛擬支氣管鏡導(dǎo)航因其成本低、效率高，未來(lái)可能應(yīng)用更加廣泛。