維持性腹膜透析患者應(yīng)用低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑治療腎性貧血的臨床療效分析

張逸馨 任桐

腎性貧血是指各種腎臟疾病導(dǎo)致紅細胞生成素(EPO)絕對或相對生成不足及尿毒癥毒素影響紅細胞生成與其壽命所致的貧血[1]。自紅細胞生成刺激劑(ESAs)應(yīng)用于慢性腎臟病(CKD)患者，其在治療貧血、預(yù)防并發(fā)癥等方面都表現(xiàn)出一定療效，但近年研究顯示大劑量ESAs使用導(dǎo)致心血管事件及死亡風(fēng)險增加[2]。低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)是一種治療腎性貧血的新型口服藥物，通過抑制HIF降解，調(diào)控其信號通路下游靶基因轉(zhuǎn)錄與表達，進而促進紅細胞生成，改善貧血[3]。2020年我國首部《中國腎性貧血診療的臨床實踐指南》發(fā)布，以羅沙司他為代表的HIF-PHI類藥物被寫入指南并作為一線推薦。目前關(guān)于羅沙司他在腹膜透析(PD)中應(yīng)用的臨床研究較少，本研究采用前后自身對照設(shè)計，回顧性分析羅沙司他對我中心PD患者貧血的治療效果及安全性。

對象與方法

1.對象：選取2020年5月1日～11月30日于我院腹透中心接受規(guī)律PD治療的患者36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)維持性PD治療時間≥3個月；(2)參照2018年《中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會腎性貧血診斷和治療共識》診斷為腎性貧血，即居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性血紅蛋白<130 g/L，非妊娠女性血紅蛋白<120 g/L，妊娠女性<110 g/L[4]；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期合并其他活動性出血性疾??；(2)未得到控制的高血壓及惡性高血壓；(3)急性心腦血管疾??；(4)合并其他嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、全身感染等。本研究已通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均接受羅沙司他膠囊口服治療，如已使用ESAs，停藥3 d后開始予羅沙司他糾正貧血治療。初始劑量每次100 mg(45 kg<體重<60 kg)或120 mg(體重≥60 kg)，每周3次。治療期間通過劑量調(diào)整使血紅蛋白水平達到目標(biāo)水平(100～120 g/L)，劑量調(diào)整方法參照文獻[5]：如血紅蛋白≥130 g/L則立即停藥，并于2周后復(fù)查血常規(guī)；如血紅蛋白≤120 g/L再次啟動治療。對于原發(fā)病及終末期腎臟病合并癥，如高血壓、糖尿病、礦物質(zhì)及骨代謝紊亂、心腦血管合并癥等患者繼續(xù)按照相應(yīng)指南共識診治并調(diào)整用藥方案。

(2)一般臨床資料及實驗室檢查結(jié)果收集：收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、基礎(chǔ)疾病、心血管相關(guān)并發(fā)癥、應(yīng)用藥物平均觀察時間，計算BMI。初始階段(滴定期)每2周復(fù)查1次血紅蛋白，患者血紅蛋白水平達標(biāo)后(維持期)每4周復(fù)查1次；每4周復(fù)查1次腎功能[肌酐、估算的腎小球濾過率(eGFR)、尿素氮(BUN)、血尿酸]、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、血鉀、血清白蛋白、血清鐵、總鐵結(jié)合力、鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平并計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。治療前數(shù)據(jù)采用使用羅沙司他前最近1次的檢驗結(jié)果，治療后采用治療3個月時的檢驗結(jié)果。記錄治療前后的血壓。

(3)不良事件：記錄治療期間藥物不良反應(yīng)，包括頭暈、頭痛、上呼吸道感染、惡心嘔吐、腹痛、肝功能異常、高鉀血癥(血鉀>5.3 mmol/L)等。

結(jié) 果

1.一般臨床資料：36例維持性PD腎性貧血患者中男22例(61.1%)，女14例(38.9%)，年齡27～73歲，平均年齡(48.6±12.1)歲，BMI(26.0±3.9)kg/m2；基礎(chǔ)疾?。涸l(fā)性腎小球腎炎15例，糖尿病17例，高血壓3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。心血管相關(guān)并發(fā)癥：冠心病14例，慢性心力衰竭17例。36例患者應(yīng)用藥物平均觀察時間(3.2±0.3)個月。

2.治療前后患者實驗室檢查結(jié)果及血壓比較：治療前患者血紅蛋白達標(biāo)率為58.3%(21/36)，治療后達標(biāo)率為88.9%(32/36)。治療后患者血紅蛋白水平較治療前顯著升高，鐵蛋白、TC、HDL-C水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。治療前后其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后患者實驗室檢查結(jié)果及血壓比較

3.不良事件發(fā)生情況：羅沙司他治療后有1例患者發(fā)生高鉀血癥，使用干預(yù)措施后血鉀水平降至正常范圍；2例患者出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，1例患者發(fā)生PD相關(guān)性腹膜炎，余未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

討 論

羅沙司他前期研究多基于非透析(NDD)患者及血液透析(HD)患者[6]，而PD患者有其特殊性，即使均使用ESAs達到相同血紅蛋白水平，使用劑量與治療方案也不盡相同，因此對PD患者使用羅沙司他的療效及安全性值得進一步研究。本研究結(jié)果顯示羅沙司他有效改善PD患者血紅蛋白水平，治療后血紅蛋白達標(biāo)率為88.9%。日本一項對56例PD患者的臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用羅沙司他18～24周后血紅蛋白達標(biāo)率為86.5%[7]，與本研究結(jié)果相似。

本研究顯示治療3個月后患者的鐵蛋白水平明顯下降，血清鐵及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度維持在穩(wěn)定水平，轉(zhuǎn)鐵蛋白及總鐵結(jié)合力輕度升高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與血紅蛋白顯著上升導(dǎo)致鐵需求增加有關(guān)[5]。CKD患者長期高水平的鐵調(diào)素抑制十二指腸鐵吸收及儲存在細胞內(nèi)的鐵動員，膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(FPN)水平下降抑制細胞鐵釋放，導(dǎo)致功能性或絕對性鐵缺乏[8-9]。研究表明，穩(wěn)定的HIF-2可促進十二指腸細胞色素、二價金屬離子轉(zhuǎn)運體及FPN的表達，而HIF-1可促進轉(zhuǎn)鐵蛋白表達，進而恢復(fù)腸道對鐵的吸收并促進鐵轉(zhuǎn)運至骨髓造血[10-12]，改善貧血狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他能夠降低TC及HDL-C水平，TG、LDL-C有下降趨勢但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，關(guān)于此方面的具體機制還有待進一步研究。使用羅沙司他后患者血鉀水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療期間1例患者出現(xiàn)高鉀血癥，既往研究顯示羅沙司他在我國長期接受透析患者中高鉀血癥發(fā)生率為7.4%[5]。目前羅沙司他與血鉀波動的相關(guān)性尚不明確，建議在應(yīng)用中警惕高鉀血癥風(fēng)險。

羅沙司他治療CKD患者貧血的間歇給藥策略旨在使藥效持久。羅沙司他半衰期約為10 h，每周3次的給藥方式可使HIF轉(zhuǎn)錄活性在兩次給藥間隔恢復(fù)到基線水平。隨訪過程中4例患者出現(xiàn)因服藥頻次錯誤引起的血紅蛋白水平短暫下降，在排除其他病理因素干擾并糾正服藥頻次后，血紅蛋白水平恢復(fù)穩(wěn)定。羅沙司他口服給藥方式較ESAs皮下注射更為便捷，尤其對PD患者，可在一定程度上減少其就診頻率，但醫(yī)生對其貧血治療的督促性也會無形削弱。此外，羅沙司他劑量在滴定期較頻繁的劑量調(diào)整也可能導(dǎo)致低水平依從性。為保證部分患者，尤其是易忘記服藥的老年患者對羅沙司他依從性較高，需醫(yī)生對醫(yī)囑更詳細的交代及日常更細致的監(jiān)測。

綜上，羅沙司他可提高維持性PD患者血紅蛋白水平，PD患者對目前采用的劑量方案反應(yīng)性較好。此外，使用羅沙司他會出現(xiàn)高鉀血癥等不良反應(yīng)，在臨床中需密切監(jiān)測。本研究的不足之處在于回顧性非對照研究未監(jiān)測鐵調(diào)素、EPO等指標(biāo)。期待更多針對維持性PD患者的大型臨床研究結(jié)果公布。