卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對晚期非小細(xì)胞肺癌患者 近期療效、肺功能和血清腫瘤標(biāo)志物的影響

王素玲，常 智

（豐縣人民醫(yī)院胸外科，江蘇 徐州 221700）

非小細(xì)胞肺癌的病因與環(huán)境因素、基因長期相互作用等有關(guān)，其臨床癥狀并不典型，以至于早期確診率較低。目前，國內(nèi)對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者主要根據(jù)腫瘤的病理類型和臨床分期進(jìn)行綜合治療[1-2]?；熓悄壳鞍┌Y治療的最有效手段之一，其可利用化學(xué)藥物殺滅癌細(xì)胞，以達(dá)到治療目的[3]。GP化療是晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，其中G指吉西他濱，其能夠干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，有效地抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散；P指順鉑，其能夠破壞腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)與功能，具有較強(qiáng)的抗癌活性。而化療藥物雖然對腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)殺傷，但同時也會對人體正常組織造成一定損害，不良反應(yīng)較大[4]。免疫療法起源于細(xì)菌療法，其能夠解除癌細(xì)胞對于免疫的抑制，從而恢復(fù)機(jī)體免疫細(xì)胞的攻擊力，以患者自身免疫機(jī)能滅殺腫瘤細(xì)胞?？ㄈ鹄閱慰箍山Y(jié)合程序性死亡受體-1（PD-1），從而阻斷腫瘤的免疫抑制反應(yīng)，并逆轉(zhuǎn)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答，使得T淋巴細(xì)胞能夠被重新激活，達(dá)到抗腫瘤作用[5]。本研究旨在探討晚期非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合卡瑞麗珠單抗化療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將豐縣人民醫(yī)院2019年1月至2021年2月收治的80例晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為兩組，各40例。對照組患者中男性27例，女性13例；病理類型：腺癌21例，鱗癌15例，腺鱗癌4例；年齡49～78歲，平均（65.14±5.61）歲。觀察組患者中男性29例，女性11例；病理類型：腺癌19例，鱗癌13例，鱗腺癌8例；年齡50～80歲，平均（65.85±5.35）歲。兩組患者年齡、病程、病理類型等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；臨床分期處于晚期者；無凝血功能障礙者；無嚴(yán)重心臟、腎臟等疾病者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重感染性疾病者；伴有嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬已了解本研究的實(shí)施方法、風(fēng)險與收益、權(quán)利與義務(wù)并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后對照組患者接受GP化療方案，1 000 mg/m2注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030105，規(guī)格：1 g/瓶）、 75 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）分別加入0.9%氯化鈉溶液100、500 mL，吉西他濱于每個化療周期的第1天及第8天靜脈滴注，順鉑分3～4 d，靜脈滴注。以對照組的治療方法為基礎(chǔ)，觀察組患者加用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），200 mg/次，加入0.9%氯化鈉溶液200 mL，于每個化療周期的第1天靜脈滴注30～60 min。21 d為1個周期，兩組均治療6個周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。參照《實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST》[7]評估患者臨床療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。CR：患者經(jīng)治療后病灶完全消失并能維持4周以上；PR：患者經(jīng)治療后病灶最大徑縮小程度≥30%并能維持4周以上；SD：患者經(jīng)治療后病灶最大徑縮小程度＜30%或增大幅度≤20%；PD：患者經(jīng)治療后病灶增大幅度＞20%或有新病灶產(chǎn)生。臨床總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②肺功能水平。治療前后以肺功能檢測儀（eResearch Technology GmbH，型號：Master Screen PFT）對患者肺功能進(jìn)行檢測，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及最大通氣量（MVV）。③血清腫瘤標(biāo)志物水平。于患者治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下，取5 mL靜脈血，離心（3 000 r/min、10 min）后取血清，檢測細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）（酶聯(lián)免疫吸附法）及糖類抗原125（CA125）（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）水平。④不良反應(yīng)與生存質(zhì)量。統(tǒng)計血液學(xué)毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、皮膚毛細(xì)血管增生癥、甲狀腺功能減退、胃腸道反應(yīng)及發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。生存質(zhì)量以卡氏生存質(zhì)量（KPS）[8]評分（總分100分）評估，得分與生存質(zhì)量成正比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；經(jīng)K-S檢驗計量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者臨床總有效率較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肺功能比較 治療后兩組患者各項肺功能指標(biāo)（FVC、FEV1、MVV）水平較治療前均顯著升高，觀察組較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能水平比較( ±s , L)

表2 兩組患者肺功能水平比較( ±s , L)

注：與治療前比，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼氣容積；MVV：最大通氣量。

組別 例數(shù) FVC FEV1 MVV治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 1.17±0.25 1.71±0.30* 0.65±0.08 1.28±0.21* 45.03±6.84 61.93±7.17*觀察組 40 1.15±0.26 2.19±0.36* 0.67±0.09 1.64±0.28* 46.09±6.95 68.74±8.36*t值 0.351 6.478 1.050 6.505 0.688 3.911 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物（CYFRA21-1、CA125、CEA）水平較治療前均顯著降低，觀察組較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1；CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原。

組別 例數(shù)CYFRA21-1(μg/L) CA125(U/mL) CEA(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 6.83±2.47 3.42±1.26* 130.52±11.43 70.27±10.33* 45.30±5.07 30.04±7.20*觀察組 40 6.85±2.54 2.71±0.77* 133.75±12.94 64.52±8.08* 46.06±5.50 24.90±5.84*t值 0.036 3.041 1.183 2.773 0.643 3.507 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況與生存質(zhì)量比較 兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷、皮膚毛細(xì)血管增生癥、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者KPS評分較治療前顯著升高，觀察組較對照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況與生存質(zhì)量評分比較

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是起源于支氣管黏膜、支氣管腺體及肺泡上皮的一類惡性腫瘤，其惡性程度較高，早期多表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難或喘鳴，臨床癥狀并不典型，易錯過最佳治療時期，發(fā)現(xiàn)時多已是中晚期，需進(jìn)行放化療以遏制病情進(jìn)一步發(fā)展[9]?；熤饕峭ㄟ^化學(xué)藥物對惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行作用，阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散，其目的是縮小原發(fā)腫瘤，并將殘存的微小轉(zhuǎn)移病灶消除。吉西他濱在細(xì)胞合成期S期產(chǎn)生作用，能競爭性嵌入核苷酸中，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮細(xì)胞毒作用；順鉑發(fā)生水解后可形成帶正電的水化分子，使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制，兩者聯(lián)用的方案被廣泛應(yīng)用于臨床對非小細(xì)胞肺癌的治療，具有一定的療效，但化療時所用細(xì)胞毒性藥物不僅會殺傷腫瘤細(xì)胞，也會損害正常細(xì)胞[10]。

卡瑞利珠單抗是程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑，屬重組人源化單克隆抗體，其可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，其可將相關(guān)通路阻斷，形成腫瘤免疫治療基礎(chǔ)，以縮小腫瘤病灶，減輕肺部壓迫，從而達(dá)到抗腫瘤的目的，改善生存質(zhì)量[11]。肺部腫瘤通過影響氣體交換或阻塞氣道均可造成通氣功能障礙；肺彌散功能是肺換氣功能的重要組成部分，而腫瘤壓迫氣管時會導(dǎo)致肺容量減少、通氣功能受限，從而使彌散面積減少；另外，腫瘤壓迫血管時會導(dǎo)致血流受阻，使血流量減少[12]。本研究中，觀察組患者治療后FVC、FEV1、MVV水平及KPS評分均顯著高于對照組，且臨床總有效率更高，表明晚期非小細(xì)胞肺癌以卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能夠進(jìn)一步提高臨床療效，使患者肺功能和生存質(zhì)量均得以提高。

肺泡上皮細(xì)胞凋亡時會生成CYFRA21-1，是肺癌檢測腫瘤標(biāo)志物，在肺泡上皮細(xì)胞凋亡時生成，角蛋白碎片被降解后會進(jìn)入血液；CA125來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，其水平升高代表非小細(xì)胞肺癌患者病情進(jìn)一步發(fā)展；CEA主要存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的腫瘤細(xì)胞表面，能夠診斷惡性腫瘤并監(jiān)測病情的進(jìn)展[13-14]?？ㄈ鹄閱慰棺鳛橐环N血管新生阻斷劑，在阻斷腫瘤細(xì)胞生長的同時，還能抑制PD-1的異常表達(dá)，從而降低機(jī)體腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力，促使聯(lián)用的化療藥物能夠更為有效地殺傷腫瘤細(xì)胞[15]。陳磊等[16]在對卡瑞麗珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，在化療的基礎(chǔ)上給予卡瑞利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌，其總有效率可達(dá)到58.06%，顯著高于單一化療組的32.26%，可使患者的免疫功能得以有效改善。本研究中，治療后觀察組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平較對照組均顯著降低，表明晚期非小細(xì)胞肺癌以卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能夠使腫瘤標(biāo)志物水平降低，控制病情進(jìn)展。

綜上，晚期非小細(xì)胞肺癌以卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能夠進(jìn)一步提高近期臨床療效，使腫瘤標(biāo)志物水平降低，提高肺功能和患者生存質(zhì)量。但本研究樣本量不足，因此還需增加樣本量，并進(jìn)行多中心的研究證實(shí)。