枸櫞酸咖啡因不同維持劑量在低體重新生兒呼吸暫停治療中的效果對(duì)比

殷彥波，張平

1.昆明安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院 新生兒科，云南 昆明 650000；2.昆明熙寶兒童成長(zhǎng)中心，云南 昆明 650000

0 引言

隨著臨床新生兒重癥監(jiān)護(hù)室、圍生期保健工作等不斷發(fā)展與成熟，臨床上低出生體重早產(chǎn)兒的存活率不斷增加，而早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是當(dāng)前新生兒重癥監(jiān)護(hù)室之中較常面對(duì)的問(wèn)題[1]。AOP的出現(xiàn)主要原因?yàn)樵绠a(chǎn)兒中樞神經(jīng)呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，AOP發(fā)生率與新生兒出生體重、胎齡成反比，相關(guān)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)低出生體重早產(chǎn)兒發(fā)生AOP的概率超過(guò)50%，若是無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)與治療，患者導(dǎo)致多臟器缺氧性損傷以及后遺癥，部分新生兒甚至出現(xiàn)死亡，對(duì)于早產(chǎn)兒的生存較為不利[2]。目前AOP治療中以甲基黃嘌呤類(lèi)藥物為主，枸櫞酸咖啡因更是其中使用頻率極高的一種，常規(guī)負(fù)荷量推薦使用20mg/kg，維持量則推薦5～10mg/kg。隨著研究增加，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸咖啡因高劑量在預(yù)后增強(qiáng)方面較為明顯，但高劑量使用也可能導(dǎo)致出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)[3]。因而本次研究對(duì)枸櫞酸咖啡因不同維持劑量在低體重新生兒呼吸暫停治療中的效果進(jìn)行調(diào)查分析，期望尋找更為適合的枸櫞酸咖啡因使用方案，見(jiàn)下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2018年3月-2021年11月本院收治的呼吸暫停低體重新生兒，共計(jì)90例，按隨機(jī)信封法分組。研究組45例，男18例，女27例，胎齡（31.42±1.52）周，出生體重（1.32±0.12）kg。對(duì)照組45例，男20例，女25例，胎齡（31.28±1.45）周，出生體重（1.33±0.11）kg；納入病例基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合臨床新生兒呼吸暫停指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；出生體重低于1.5kg；入住NICU時(shí)間不超過(guò)出生后6h；無(wú)呼吸道先天疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：為重度窒息；存在遺傳代謝性疾?。粡?fù)雜先天性畸形；心血管異常；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；研究?jī)?nèi)藥物不耐受。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核及批準(zhǔn)，所有患兒監(jiān)護(hù)人均知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

兩組患兒均需要在新生兒暖箱之中，接受心電監(jiān)護(hù)、腸道營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸支持等基礎(chǔ)干預(yù)，并對(duì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定進(jìn)行維持，檢測(cè)電解質(zhì)、血?dú)庵笜?biāo)變化。均于呼吸暫停發(fā)生后接受治療，枸櫞酸咖啡因（批準(zhǔn)文號(hào)：H20130109）靜脈注射，負(fù)荷量為20mg/kg。研究組在24h后，使用枸櫞酸咖啡因維持治療，靜脈注射維持劑量為10mg/kg，間隔24h用藥1次；對(duì)照組在24h后，使用枸櫞酸咖啡因維持治療，靜脈注射維持劑量為5mg/kg，間隔24h用藥1次。

1.3 研究指標(biāo)

（1）選擇CR-21型新生兒呼吸監(jiān)護(hù)自救儀對(duì)患兒呼吸力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行治療前后檢測(cè)。

（2）詳細(xì)觀(guān)察與記錄患兒治療后72h內(nèi)呼吸暫停頻次、持續(xù)時(shí)間、藥物使用時(shí)間、體重恢復(fù)時(shí)間等臨床相關(guān)改善指征。

（3）綜合評(píng)估患者治療效果：治療24h后有明顯呼吸暫停減輕，用藥48h內(nèi)控制效果明顯，停藥后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)為顯效；用藥72h停止發(fā)作呼吸暫停，停藥后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)為有效；用藥5d后無(wú)任何改善、減輕表現(xiàn)為無(wú)效。

（4）密切觀(guān)察、評(píng)估與記錄患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況與概率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，為SPSS 22.0.2，包括計(jì)數(shù)資料（%）、計(jì)量資料()，采取χ2、t檢驗(yàn)，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后呼吸力學(xué)指標(biāo)對(duì)比

對(duì)比兩組治療前呼吸力學(xué)指標(biāo)，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；研究組治療后呼吸力學(xué)指標(biāo)，優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后呼吸力學(xué)指標(biāo)對(duì)比查表()

表1 兩組治療前后呼吸力學(xué)指標(biāo)對(duì)比查表()

2.2 兩組治療后呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

研究組治療后呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)，優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)對(duì)比調(diào)查表()

表2 兩組治療后呼吸暫停改善相關(guān)指標(biāo)對(duì)比調(diào)查表()

2.3 兩組治療有效率對(duì)比

研究組治療有效率88.89%（40/45），高于對(duì)照組治療有效率71.11%（32/45）（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療有效率對(duì)比調(diào)查表［n(%)］

2.4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比調(diào)查表［n(%)］

3 討論

新生兒呼吸暫停是臨床上在早產(chǎn)兒，尤其是低體重早產(chǎn)兒中發(fā)生率較高的一種疾病，若是發(fā)現(xiàn)不及時(shí)、治療效果差，則會(huì)對(duì)機(jī)體組織造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致后續(xù)嚴(yán)重問(wèn)題，不僅存在后遺癥，甚至可能出現(xiàn)患兒死亡情況，對(duì)患兒生命安全、生活質(zhì)量影響均較大[5]。相關(guān)報(bào)道中指出，呼吸暫停的出現(xiàn)，會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒1歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育造成影響，因而臨床強(qiáng)調(diào)積極干預(yù)新生兒呼吸暫停，改善早產(chǎn)兒預(yù)后，避免死亡發(fā)生[6]。目前臨床上較為常用的治療藥物為枸櫞酸咖啡因，枸櫞酸咖啡因作為甲基黃嘌呤類(lèi)藥物的一種，屬于非選擇性腺苷受體拮抗劑，在通過(guò)機(jī)體血腦屏障后，結(jié)合腺苷受體，可加強(qiáng)呼吸中樞對(duì)于二氧化碳所具敏感性，對(duì)呼吸中樞進(jìn)行刺激，并增加分鐘通氣量，進(jìn)而興奮呼吸，發(fā)揮呼吸暫停對(duì)抗作用[7]。枸櫞酸咖啡因作用機(jī)制，為中樞化學(xué)感受器對(duì)二氧化碳敏感性提升，對(duì)腺苷受體進(jìn)行阻斷，對(duì)呼吸功能進(jìn)行有效改善。且咖啡因還可對(duì)延髓呼吸中樞進(jìn)行刺激，促使其二氧化碳敏感性加強(qiáng)的同時(shí)，患兒通氣量、呼吸頻率得到改善，膈肌也得到運(yùn)動(dòng)功能改善，預(yù)防膈肌疲勞，加強(qiáng)患兒呼吸肌運(yùn)動(dòng)力，幫助患兒有效呼吸[8]。在當(dāng)前研究之中，對(duì)于枸櫞酸咖啡因探討最多的課題，就是治療中如何選擇枸櫞酸咖啡因使用劑量，其使用劑量推薦范圍較廣，而部分研究認(rèn)為高劑量枸櫞酸咖啡因所得治療效果更為顯著，但存在一定不良反應(yīng)發(fā)生率增加可能性[9]。

本研究中，研究組治療后呼吸暫停相關(guān)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組治療有效率88.89%（40/45），高于對(duì)照組治療有效率71.11%（32/45），表明高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療，相對(duì)比低劑量所得治療效果明顯，同時(shí)在降低呼吸暫停頻次、時(shí)間等方面也具有一定價(jià)值。枸櫞酸咖啡因主要包括等量枸櫞酸、咖啡因，有效成分50%咖啡因代謝通過(guò)CYP1A2，而早產(chǎn)兒體內(nèi)的細(xì)胞色素尚未發(fā)育成熟，導(dǎo)致咖啡因代謝速度較慢，多是原型下以腎臟進(jìn)行代謝，半衰期較長(zhǎng)，約為100h,隨著胎齡不斷增加下，新生兒的代謝能力隨之增加，咖啡因半衰期因而逐漸減少[10]。由于治療有效血藥濃度以及副作用血藥濃度存在較大差異，不需要進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，因而在枸櫞酸咖啡因的使用中劑量范圍較廣，推薦負(fù)荷量為20mg/kg，而維持劑量則在5～20mg/kg，當(dāng)前對(duì)于治療期間維持劑量的選擇尚存在一定的爭(zhēng)議，但普遍認(rèn)為高劑量所具效果較為顯著,這與本次所得結(jié)果也較為一致。研究中，研究組治療后呼吸力學(xué)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；表明高劑量枸櫞酸咖啡因的使用，可改善患者的呼吸力學(xué)指標(biāo)。本研究中，兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，無(wú)顯著差異（P＞0.05），表明不同劑量的枸櫞酸咖啡因，所造成不良反應(yīng)均較低，安全性較高。相關(guān)研究認(rèn)為，高劑量枸櫞酸咖啡因使用后，對(duì)呼吸暫停低體重早產(chǎn)兒效果明確，但其存在一定概率造成患者不良反應(yīng)，影響預(yù)后，其使用安全性存在一定爭(zhēng)議。但部分學(xué)者表明，枸櫞酸咖啡因使用劑量所具安全范圍較廣，只要?jiǎng)┝渴褂每刂圃诎踩秶?，就不?huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加[11]。而本次所得結(jié)果則與此類(lèi)研究較為一致，在可控制范圍之中患兒不良反應(yīng)發(fā)生概率并不高，所具安全性較為明顯。

本次研究為回顧性單中心研究，樣本量較少，其中針對(duì)高劑量枸櫞酸咖啡因使用后的不良反應(yīng)概率研究較為不足，且造成低體重早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸衰竭的影響因素較多，尚需要進(jìn)一步研究與分析。

綜上所述，低體重新生兒呼吸暫停治療中，枸櫞酸咖啡因維持劑量選擇10mg/kg，可進(jìn)一步改善患者呼吸力學(xué)，減少患者呼吸暫停頻次以及持續(xù)時(shí)間，縮短藥物使用時(shí)間，促進(jìn)患者治療效果提升，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床價(jià)值較為明顯。