放化療口腔黏膜炎的藥物治療策略

張越

中江縣人民醫(yī)院 臨床藥學(xué)科，四川 中江 618100

0 引言

放化療口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）為腫瘤治療中的常見并發(fā)癥，甚至限制某些腫瘤治療手段的使用劑量，直接影響腫瘤的治療。其直接效應(yīng)引發(fā)疼痛，影響患者的生存質(zhì)量；可導(dǎo)致進(jìn)食障礙，影響患者的營養(yǎng)狀況改變PS評分，影響化療方案的選擇；還可能導(dǎo)致黏膜屏障的破壞，導(dǎo)致口咽部豐富的定植菌群入血而誘發(fā)感染，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也導(dǎo)致護理難度加大，醫(yī)療成本增加，而目前尚缺乏行之有效的治療手段。基于此，本文就目前OM的主要治療藥物綜述如下。

1 OM的發(fā)生機制

口腔黏膜為上皮細(xì)胞，抗腫瘤過程中的治療藥物和放射線能抑制上皮細(xì)胞的更新，破壞口腔正常生理功能，微生物生態(tài)環(huán)境，進(jìn)而引起口腔黏膜炎的產(chǎn)生。常于化療開始后4～7d內(nèi)發(fā)生，10～14d達(dá)到高峰?，F(xiàn)有的研究一般將OM的發(fā)生發(fā)展描述為以下幾個階段。起始：化學(xué)療法和放療法會直接或通過活性氧介導(dǎo)破壞DNA和非DNA靶標(biāo)，生成并上調(diào)信使信號——初始損傷激活了NF-κB，產(chǎn)生多種生物活性蛋白，包括促炎細(xì)胞因子。信號傳導(dǎo)和放大：促炎細(xì)胞因子積累時，它們直接損害周圍組織，并通過反饋回路放大其作用。該階段先于明顯的臨床黏膜炎的進(jìn)展。潰瘍和炎癥形成：口腔黏膜完整性喪失，最終導(dǎo)致臨床上可見的病損，病損可繼發(fā)細(xì)菌定植感染。愈合：黏膜炎通常是自限性的，一旦組織損傷消失，就開始愈合。

2 引起OM的全身性腫瘤治療手段

較多的腫瘤治療手段可引起OM，其中以造血干細(xì)胞移植大劑量化療引發(fā)OM最多，其發(fā)生率可達(dá)70%～100%，其中3級OM的發(fā)生率達(dá)67.4%；其次為頭頸部放化療，其發(fā)生率約為50%～97%，其中3級OM的發(fā)生率達(dá)16.2%～60.9%；乳腺癌化療OM發(fā)生率20%～70%，其中3級OM的發(fā)生率達(dá)4.08%。部分靶向藥物也能引發(fā)OM，如mTOR抑制劑依維莫司致OM的發(fā)生率約為24%～64%，其中3級OM的發(fā)生率達(dá)1%～13%；EGFR抑制劑阿法替尼的發(fā)生率約為25%～72.1%，其中3級OM的發(fā)生率達(dá)3%～8.7%；西妥昔單抗致OM的發(fā)生率為7%～37%，其中3級OM的發(fā)生率達(dá)0%～62%；聯(lián)合治療時，順鉑或多西他賽+西妥昔單抗3級OM的發(fā)生率達(dá)45%[1-2]。

3 OM分級

世界衛(wèi)生組織（WHO）將OM分為以下級別：無任何臨床癥狀為0級；出現(xiàn)口腔疼痛和/或紅斑為1級；口腔紅斑、潰瘍，尚可耐受固體食物為2級；口腔潰瘍，只能耐受流質(zhì)飲食為3級；無法經(jīng)口腔進(jìn)食為4級[3]。

4 OM治療

目前提出用于治療OM的手段除規(guī)范口腔護理、營養(yǎng)評定與支持補充B族維生素外，仍是以殺菌藥物（氯己定）、芐達(dá)明漱口液等為主，通過多篇醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索和分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞生長因子、蜂蜜、天然藥物等值得借鑒。

4.1 細(xì)胞生長因子

4.1.1 重組人表皮生長因子（Rh-EGF）

Rh-EGF可促進(jìn)動物皮膚創(chuàng)面組織修復(fù)過程中的DNA、RNA和羥脯氨酸的合成，加速創(chuàng)面肉芽組織的生成和上皮細(xì)胞的增殖，從而縮短創(chuàng)面的愈合時間。Wu HG等[4]就Rh-EGF對OM程度的抑制作用進(jìn)行的隨機雙盲前瞻性2期多機構(gòu)臨床試驗，該研究共納入113名受試者，患者被分配到安慰劑組（n=28）或3個Rh-EGF治療組中10μg/mL（n=29），50μg/mL（n=29）或100μg/mL（n=27），使用噴霧劑，每日兩次。如果OM程度為≤2級，則認(rèn)為Rh-EGF對預(yù)防和治療有效。Rh-EGF顯著降低了主要終點嚴(yán)重OM的發(fā)生率(50μg/mLRh-EGF的反應(yīng)為64%，而對照組為37%；P=0.0246)。提示50μg/mL噴劑，每日兩次的用法可嘗試用于OM的治療。

4.1.2 角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子（KGF）

KGF是人體皮下的組織細(xì)胞分泌的一種堿性蛋白生長因子，能特異刺激上皮細(xì)胞的新陳代謝等生理過程，包括細(xì)胞的再生、分化和遷移等。Bradstock KF等[5]進(jìn)行了急性髓系白血病強化誘導(dǎo)治療后預(yù)防性靜脈注射應(yīng)用KGF對胃腸道毒性的隨機試驗，化療前后連續(xù)3d，每日靜脈注射60μg/kg，以保護黏膜。155名接受聯(lián)合化療的受試者被納入研究（KGF組n=76，安慰劑組n=79）。結(jié)果顯示，KGF組降低的OM嚴(yán)重程度明顯大于安慰劑組(P=0.007)。

4.1.3 重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）

GM-CSF作用于造血祖細(xì)胞,促進(jìn)其增殖和分化，其重要作用是刺激粒、單核巨噬細(xì)胞成熟，促進(jìn)成熟細(xì)胞向外周血釋放,并能促進(jìn)巨噬細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞的多種功能。雖抗腫瘤治療引起急性口腔黏膜炎的診斷和防治專家共識暫未將GM-CSF（皮下注射，2μg/kg，qd）納入專家推薦意見，但Saarilahti K等[6]進(jìn)行了GM-CSF（漱口）與硫糖鋁漱口水預(yù)防放射性黏膜炎的雙盲前瞻性隨機3期研究，將40個患者分別納入GM-CSF組（n=21）和硫糖鋁組（n=19），結(jié)果顯示，不管是發(fā)生OM的級別，或是疼痛VAS評分，GM-CSF組均較硫糖鋁組顯示更佳的療效，并有顯著性差異，提示GMCSF漱口或可成為可探索的途徑之一。

4.2 蜂蜜、蜂王漿等制品

蜂蜜具有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛和抗氧化的特性，可增強免疫力，刺激傷口再生和修復(fù)。周琳琳等[7]進(jìn)行了蜂蜜預(yù)防放化療導(dǎo)致的口腔黏膜炎及相關(guān)疼痛的系統(tǒng)評價，該研究最終納入15篇文獻(xiàn)，總體質(zhì)量較好，2篇為A級，13篇為B級，結(jié)論提示蜂蜜可降低放化療后重度口腔黏膜炎及口腔真菌定植的發(fā)生率，并延緩重度口腔黏膜炎的發(fā)生，蜂蜜可降低患者黏膜炎相關(guān)疼痛和因口腔黏膜炎導(dǎo)致的治療中斷的發(fā)生率。《中國癌癥癥狀管理實踐指南—口腔黏膜炎》也推薦患者在每次放療開始前、結(jié)束后15min及放療結(jié)束后6h，含服蜂蜜15～20mL/次，5min后緩慢吞咽，可降低OM和重度OM的發(fā)生[8]。與其他藥物相比，蜂蜜可及性高，經(jīng)濟性佳，或有一定優(yōu)勢。

4.3 口腔護理液

芐達(dá)明是一種非甾體抗炎藥，是局部作用的非甾體抗炎藥，具有局部麻醉和止痛性質(zhì)。Kazemian A等[9]進(jìn)行芐達(dá)明用于預(yù)防頭頸癌中輻射誘導(dǎo)的口腔黏膜炎的雙盲安慰劑對照隨機臨床試驗，該研究納入81名患者，分為芐達(dá)明組（n=39）和安慰劑組（n=42）。結(jié)果顯示，芐達(dá)明組≥3級黏膜炎的發(fā)生率為43.6%，而安慰劑組的發(fā)生率為78.6%(P=0.001)，3級黏膜炎的發(fā)生率是安慰劑組的2.6倍(P=0.049)。《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識》亦指出餐后可使用芐達(dá)明含漱液防治EGFR導(dǎo)致的OM[10]。

4.4 鎮(zhèn)痛劑

利多卡因凝膠具有鹽酸利多卡因的局部麻醉作用，其賦形劑能均勻附著于黏膜，并能延緩藥物釋放，減慢黏膜對藥物的吸收，使藥物作用時間延長。可在進(jìn)食前使用2%的利多卡因、普魯卡因溶液、利多卡因凝膠或苯佐卡因糊劑，噴涂于潰瘍處[1]。

4.5 殺菌藥物

復(fù)方氯己定含漱液中含有的氯己定為廣譜殺菌藥物，Sorensen JB等[11]進(jìn)行了氯己定與冷凍療法預(yù)防5-氟尿嘧啶化療引起的口腔黏膜炎的隨機雙盲對照研究，研究納入206名受試者，他們分別為氯己定含漱液組（n=73）、安慰劑組（用生理鹽水治療，n=66）和冷凍治療組（n=67）。結(jié)果顯示，氯己定含漱液組OM 3或4級的發(fā)生率明顯低于生理鹽水組（P＜0.01），可嘗試用于OM的治療。

4.6 黏膜保護劑

益普舒口腔凝膠及利膜平等黏膜保護劑，是一種基于脂質(zhì)類的不含防腐劑的液體，噴涂接觸到口腔黏膜時能夠自動聚集排列，5min內(nèi)迅速形成一層保護膜，覆蓋口腔潰瘍面，起到明顯的止痛作用，且可通過減少潰瘍面的刺激，改善進(jìn)食，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，《抗腫瘤治療引起急性口腔黏膜炎的診斷和防治專家共識》中已有多項研究證實此類藥物對OM的治療作用，且其為即用劑型，使用方便。

4.7 糖皮質(zhì)激素

局部使用糖皮質(zhì)激素類藥物，可以減輕黏膜水腫，抑制炎癥反應(yīng)，緩解患者的癥狀。但增加口腔真菌感染的風(fēng)險，不宜長期使用。含有地塞米松的凝膠可用于口瘡病變，使用曲安奈德口內(nèi)膏涂布于潰瘍處，3次/d，可促進(jìn)創(chuàng)面愈合[1]。

4.8 咀嚼口香糖

咀嚼口香糖可以促進(jìn)唾液分泌，防止口腔干燥，經(jīng)濟、方便、可及性高，易于接受[8]。

4.9 小蘇打聯(lián)合食鹽

碳酸氫鈉是一種弱堿化合物，也稱小蘇打，推薦用于預(yù)防和治療癌癥患者的黏膜炎[7]，蘆肖璠等[12]進(jìn)行了小蘇打聯(lián)合食用鹽預(yù)防放射性口腔炎的效果觀察，該實驗共納入鼻咽癌放療病人120例，隨機分為對照組（n=60，復(fù)方氯己定含漱液）和觀察組（n=60，小蘇打聯(lián)合食鹽煮沸放涼后含漱），觀察組的口腔黏膜炎的發(fā)生時間晚于對照組(P＜0.05)，損傷程度低于對照組(P＜0.05)。提示小蘇打聯(lián)合食鹽也能延緩放療病人口腔黏膜炎的發(fā)生時間和損傷程度。

4.10 天然藥物

康復(fù)新液為我國傳統(tǒng)藥物，白洪芳等[13]進(jìn)行了康復(fù)新液預(yù)防與治療鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎的效果觀察，康復(fù)新液組在口腔黏膜炎的發(fā)生率、減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度、降低黏膜炎等級、延遲口腔黏膜炎的發(fā)生時間、降低口腔疼痛的等級等方面均與對照組有顯著性差異?？祻?fù)新液也是目前較常用治療OM的藥物之一。

5 小結(jié)

腫瘤性疾病目前雖取得了很多進(jìn)展，放療、化療、靶向、免疫等治療手段雖多，但總體來說，治療的成果差強人意，其中阻礙抗腫瘤治療的一個重要因素，就是不良事件的發(fā)生，OM就是一常見的抗腫瘤治療的不良事件，其發(fā)生后，疼痛不僅影響患者的直觀感受，其帶來的營養(yǎng)、感染風(fēng)險等，更是成為影響抗腫瘤治療的難點。本文對目前OM的藥物治療進(jìn)行了一定梳理，此外尚有一些非藥物治療手段，如冷凍治療、激光療法等，希望通過本文的梳理，對OM的治療提供更為豐富、可探索的策略。