膽固醇/三酰甘油水平升高對(duì)痛風(fēng)發(fā)病頻率的影響

朱子文，李 琳，李曉玲，馬 艷，項(xiàng) 楠，張 敏，陶金輝

痛風(fēng)是與高尿酸血癥相關(guān)，以關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作為特點(diǎn)的炎癥性疾病。血尿酸過飽后形成的尿酸鹽晶體(MSU)是痛風(fēng)發(fā)病的主要致病信號(hào)[1]。MSU可以激活細(xì)胞膜上Toll樣受體(TLR)和細(xì)胞內(nèi)NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體誘導(dǎo)IL-1β分泌[2]。IL-1β被認(rèn)為是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)痛風(fēng)發(fā)病的主要細(xì)胞因子。作為模式識(shí)別受體，除了MSU外，體內(nèi)許多代謝性物質(zhì)(如膽固醇、脂肪酸、ATP等)均可以活化NLRP3炎癥小體，引起炎癥反應(yīng)[3]。鑒于NLRP3炎癥小體在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的重要作用以及膽固醇、三酰甘油對(duì)NLRP3炎癥小體激活作用，提示膽固醇、三酰甘油參與了痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。由于血脂的致炎作用較弱，不會(huì)直接引起痛風(fēng)發(fā)病，但能夠降低痛風(fēng)發(fā)病的閾值，推測(cè)血脂升高可以增加痛風(fēng)發(fā)病的頻率。為驗(yàn)證這一假設(shè)，本研究擬通過隊(duì)列研究，探討膽固醇、三酰甘油水平升高對(duì)痛風(fēng)發(fā)病頻率的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究所有病例均來自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)的風(fēng)濕免疫科門診。入選標(biāo)準(zhǔn)：男性、年齡≥18歲，在醫(yī)院門診有血脂檢查、依從性良好的痛風(fēng)病人，所有病人均符合1990年ACR痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性痛風(fēng)遷延不愈；需要服用秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥物；合并有感染或者其他炎癥性疾病的痛風(fēng)病人；存在其他自身免疫性疾?。淮嬖诼韵男约膊?，如惡性腫瘤；腎功能不全；存在顯著肝功能異常的病人[(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)超過正常值2倍]。本研究獲得我院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)為2019KY倫審第73號(hào))，在入組時(shí)對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行健康飲食宣教并簽署知情同意書。

1.2 資料收集 填寫調(diào)查問卷，收集病人年齡、痛風(fēng)病程、血尿酸水平及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。主要包括(1)一般信息：姓名、性別、年齡、病程、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、住址、聯(lián)系電話等；(2)疾病情況：痛風(fēng)病史(發(fā)病時(shí)間、發(fā)作部位、持續(xù)時(shí)間等)，日常飲食作息及運(yùn)動(dòng)情況，痛風(fēng)發(fā)作的時(shí)誘因(飲食、運(yùn)動(dòng)、受涼、勞累、降尿酸治療等)，有無痛風(fēng)石，有無腎功能不全，有無其他慢性疾??；(3)治療情況：是否服用預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作藥物、降尿酸治療藥物、非甾體類抗炎藥、激素或其他藥物；(4)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血糖、肝腎功能、總膽固醇及三酰甘油水平；(5)隨訪情況：從入組后開始計(jì)算，電話隨訪并記錄所有研究對(duì)象在1、3、6及12個(gè)月痛風(fēng)發(fā)病次數(shù)。

1.3 研究方法 入組病人根據(jù)血脂水平分為膽固醇和三酰甘油均正常組(A組)56例、單純膽固醇升高組(空腹靜脈血漿值≥6.2 mmol/L)(B組)21例、單純?nèi)８视蜕呓M(空腹靜脈血漿值≥2.26 mmol/L)(C組)50例及膽固醇和三酰甘油均升高組(D組)31例。各組病人年齡、病程、血尿酸水平、身高、體質(zhì)量、BMI、肌酐、尿素氮、ALT、AST及血糖水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。電話隨訪入組病人，記錄1、3、6及12個(gè)月內(nèi)的痛風(fēng)發(fā)病次數(shù)。分析膽固醇和/或三酰甘油升高對(duì)痛風(fēng)發(fā)病頻率的影響。由于年齡、BMI、病程、尿酸水平或血糖水平的差異均可造成痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)改變。為減少這些混雜因素影響，在總樣本中按照年齡、BMI、病程、尿酸和血糖水平進(jìn)行1∶1配對(duì)，比較膽固醇和/或三酰甘油升高對(duì)痛風(fēng)發(fā)病頻率的影響。

表1 各組病人一般資料比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、方差分析和q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組病人痛風(fēng)發(fā)病頻率比較 與A組比較，B組、C組、D組1、3、6及12個(gè)月的痛風(fēng)發(fā)病頻率均增加(P<0.05)。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，4組不同時(shí)間段痛風(fēng)發(fā)病頻率增加(P<0.05)(見表2)。

表2 各組病人不同時(shí)間段痛風(fēng)發(fā)病頻率的比較

2.2 痛風(fēng)病人各配對(duì)組間痛風(fēng)發(fā)病頻率比較

2.2.1 痛風(fēng)伴膽固醇水平升高病人痛風(fēng)發(fā)病頻率變化 為減少混雜因素影響，在A組和B組中，按照年齡、BMI、病程、尿酸和血糖水平進(jìn)行1∶1配對(duì)，共篩選出14對(duì)，記為A1組、B1組。2組1個(gè)月內(nèi)痛風(fēng)發(fā)病頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，B1組3、6、12個(gè)月痛風(fēng)發(fā)病頻率均明顯高于A1組(P<0.01)(見表3)。

表3 A1組、B1組不同時(shí)間段痛風(fēng)發(fā)病頻率比較

2.2.2 痛風(fēng)伴三酰甘油水平升高病人痛風(fēng)發(fā)病頻率變化 為減少混雜因素影響，在A組和C組中，按照年齡、BMI、病程、尿酸和血糖水平進(jìn)行1∶1配對(duì)，共篩選出28對(duì)，記為A2組、C2組。2組1個(gè)月痛風(fēng)發(fā)病頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C2組3、6、12個(gè)月痛風(fēng)發(fā)病頻率均高于A2組(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

表4 A2組、C2組不同時(shí)間段痛風(fēng)發(fā)病頻率比較

2.2.3 痛風(fēng)伴膽固醇和三酰甘油水平均升高病人痛風(fēng)發(fā)病頻率變化 為減少混雜因素影響，在A組和D組中，按照年齡、BMI、病程、尿酸和血糖水平進(jìn)行1:1配對(duì)，共篩選出13對(duì)，記為A3、D3組。2組1個(gè)月痛風(fēng)發(fā)病頻率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，D3組3、6、12個(gè)月痛風(fēng)發(fā)病頻率均明顯高于A3組(P<0.01)(見表5)。

表5A3組、D3組不同時(shí)間段痛風(fēng)發(fā)病頻率比較

3 討論

痛風(fēng)是以關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作為特征的炎性疾病。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的基礎(chǔ)，因此引起血尿酸水平升高的各種因素，如嘌呤攝入過多、酗酒等，均可增加痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨著人們生活水平的提高，運(yùn)動(dòng)相對(duì)減少、攝入相對(duì)過多，痛風(fēng)患病率不斷上升。有研究顯示，從1990年開始到2017年止，我國(guó)痛風(fēng)患病率增加了6.88%[4]；目前男性痛風(fēng)患病率已達(dá)1.9%，女性為0.5%[5]，嚴(yán)重影響了人民的身體健康。

由于高脂血癥和高尿酸血癥都與不良生活習(xí)慣有關(guān)，臨床上二者患病率常常同步增加。一項(xiàng)40 513名中國(guó)參與者持續(xù)隨訪6.45年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油血癥是男性病人痛風(fēng)患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。YU等[7]通過孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，三酰甘油每增加112.33 mg/dL，血尿酸就增加0.10 mg/dL，并相應(yīng)增加了痛風(fēng)患病風(fēng)險(xiǎn)。這些研究顯示，作為不良生活習(xí)慣的直接后果，高脂血癥和高尿酸血癥常常伴發(fā)出現(xiàn)，并且增加了痛風(fēng)患病的風(fēng)險(xiǎn)。但目前相關(guān)研究主要關(guān)注于不良生活習(xí)慣的影響，對(duì)高脂血癥在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用尚未得到應(yīng)有的重視。

痛風(fēng)是高尿酸血癥形成尿酸鹽晶體(MSU)激活NLRP3炎癥小體引起的炎癥性疾病。但是多數(shù)高尿酸血癥病人不會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)病，甚至存在MSU的病人也不出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)病[8]，這提示MSU沉積是痛風(fēng)發(fā)作的必要條件，但不是充分必要條件，痛風(fēng)發(fā)病需要其他致病信號(hào)的存在。在刺激NLRP3炎癥小體活化的不同信號(hào)中，其本質(zhì)上都是通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鉀、鈣等離子濃度變化而激活NLRP3炎癥小體的[9]。在眾多NLRP3炎癥小體活化信號(hào)中，ATP是通過作用其離子通道受體P2X7R起作用的。由于P2X7R對(duì)鉀、鈣等離子在細(xì)胞內(nèi)外流動(dòng)中的直接調(diào)控作用，很容易與其他致病信號(hào)起協(xié)同作用，這決定了ATP-P2X7R信號(hào)通路常?？梢院推渌虏⌒盘?hào)協(xié)同參與疾病的發(fā)病機(jī)制。在痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制中，我們前期研究[10-12]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)病需要ATP與MSU的協(xié)同作用，P2X7R的功能決定了高尿酸血癥病人是否會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)病。這解釋了為什么部分高尿酸血癥病人不會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)病的臨床現(xiàn)象。

除MSU和ATP外，血脂等代謝性物質(zhì)也可以激活NLRP3炎癥小體[3]，這些代謝性物質(zhì)也可能參與了痛風(fēng)發(fā)病。有學(xué)者[13]在MSU誘導(dǎo)的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎中發(fā)現(xiàn)，脂肪酸可以通過ASC/caspase-1信號(hào)途徑誘導(dǎo)IL-1β分泌；HU等[14]發(fā)現(xiàn)，膽固醇晶體可以上調(diào)IL-1β、IL-6、IL-8表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此理論上脂肪酸、膽固醇等血脂成分可以和MSU共同誘導(dǎo)痛風(fēng)發(fā)病。

與ATP不同，膽固醇等血脂激活NLRP3炎癥小體的致炎作用較弱，它們的致炎作用多數(shù)是在冠心病等低滴度炎癥性疾病中發(fā)現(xiàn)的[15-16]，不能誘導(dǎo)痛風(fēng)發(fā)病。但理論上，血脂升高可以降低痛風(fēng)發(fā)病的閾值，增加痛風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示膽固醇、三酰甘油升高均增加了痛風(fēng)發(fā)病的頻率，驗(yàn)證了血脂升高可以增加痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果可以部分解釋“痛風(fēng)病程越長(zhǎng)、發(fā)病越頻繁”的臨床現(xiàn)象。一般來說，隨著病程延長(zhǎng)，痛風(fēng)病人出現(xiàn)血脂升高的概率增加。因此病程越長(zhǎng)，痛風(fēng)發(fā)作越頻繁，部分原因可能與血脂升高有關(guān)。另外，臨床上降尿酸治療時(shí)一般會(huì)誘導(dǎo)痛風(fēng)發(fā)作，但有學(xué)者[17]發(fā)現(xiàn)采用非諾貝特降尿酸時(shí)有預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的作用。由于非諾貝特具有降血脂和降尿酸雙重作用[18]，非諾貝特降尿酸時(shí)減少痛風(fēng)發(fā)病可能與其抑制了血脂的致炎作用有關(guān)。

鑒于血脂升高增加了痛風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，在痛風(fēng)病人中應(yīng)重視高脂血癥的防治。當(dāng)高脂血癥和高尿酸血癥合并存在時(shí)，這時(shí)藥物的選擇應(yīng)兼顧其對(duì)尿酸、血脂以及痛風(fēng)發(fā)病影響。例如，與非諾貝特不同，新型降血脂藥苯培多酸有尿酸升高的不良反應(yīng)，增加了痛風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[19]，這一不良反應(yīng)限制了苯培多酸在痛風(fēng)病人中的使用。目前臨床常用降尿酸藥物有非布司他、別嘌呤醇和苯溴馬隆三種；其中非布司他能夠有效改善病人的膽固醇和三酰甘油水平[20]，因此針對(duì)合并高脂血癥的痛風(fēng)病人，非布司他也許是比較適合的降尿酸藥物。

綜上所述，由于炎癥、代謝和免疫機(jī)制之間的相互作用[21]，痛風(fēng)發(fā)病是多種致病因素綜合作用的結(jié)果，不同個(gè)體中致病因素的多少和強(qiáng)弱不同，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)存在差異。在代謝相關(guān)的致病因素中，由于血脂存在致炎作用，可以降低痛風(fēng)發(fā)病的閾值，增加痛風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在痛風(fēng)防治過程中，改變不良生活習(xí)慣，防治高脂血癥，不僅可以降低痛風(fēng)患病率，也可以減少痛風(fēng)發(fā)病的頻率，具有雙重臨床意義。