• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    《將患者報告結(jié)局納入臨床研究的倫理考量:PRO倫理指南》解讀

    2023-01-13 04:30:30周慧林穎周國進(jìn)唐可京元剛姚彌
    中國全科醫(yī)學(xué) 2023年4期
    關(guān)鍵詞:研究

    周慧 ,林穎 ,2,周國進(jìn) ,唐可京 ,元剛 ,姚彌

    患者報告結(jié)局(patient-reported outcome,PRO)是指完全由患者本人報告的疾病癥狀、健康狀況或健康相關(guān)的生活質(zhì)量[1]。在科學(xué)設(shè)計的基礎(chǔ)上,嚴(yán)謹(jǐn)收集的PRO結(jié)果可作為臨床決策、醫(yī)療成本效益分析和保險賠付的參考,也可作為指南撰寫和衛(wèi)生政策制定的依據(jù)[1-2],其在臨床研究/實踐中的重要性已被業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可[3]。

    雖然PRO是臨床研究的重要組成部分,但有調(diào)查顯示,研究方案中PRO的內(nèi)容常缺失,研究報告中也常存在PRO結(jié)果披露不完整、未報告的問題[4]。藥物臨床試驗、多中心臨床試驗研究方案中PRO背景和依據(jù)等內(nèi)容的缺失可能導(dǎo)致合作各方不重視甚至忽略相關(guān)評估,并使相關(guān)培訓(xùn)內(nèi)容的設(shè)置缺乏依據(jù)。如果研究人員無法向患者闡明收集PRO的理由和必要性,患者就不清楚完成相關(guān)評估的作用及重要性,可能導(dǎo)致其不配合、不規(guī)范填寫問卷,以及評估數(shù)據(jù)缺失等現(xiàn)象的出現(xiàn)。低質(zhì)量或不完整的PRO數(shù)據(jù)使得結(jié)果解釋變得復(fù)雜,甚至結(jié)果與預(yù)期目標(biāo)相悖,這種情況下研究團(tuán)隊傾向不展示PRO的結(jié)果,最終造成資源浪費[5]。由此可見,將PRO全流程設(shè)計得更加合理,保障其結(jié)果的可靠性和有效性是恪守科研倫理的重要體現(xiàn)。不必要的頻繁使用PRO會使得患者產(chǎn)生厭煩的情緒,增加患者相關(guān)量表填寫負(fù)擔(dān);過多的評估條目也會讓患者出現(xiàn)隨意作答的情況,從而使得數(shù)據(jù)無法反映患者真實的想法。因而通過倫理審查和考量,一方面可以保障患者的權(quán)益和利益,另一方面也有益于提高評估數(shù)據(jù)的真實性和有效性[6-7]。

    倫理問題的考量應(yīng)基于既定的原則、理論和價值觀,同時也要兼顧個人和社會的利益[6]。2018年頒布的《臨床試驗方案納入患者報告結(jié)局的指南-擴展聲明》(簡稱SPIRIT-PRO指南)[8-9]專門就規(guī)范撰寫研究方案中PRO相關(guān)內(nèi)容給出推薦意見,但對PRO倫理層面的關(guān)注度有限。因此,有必要制定PRO的倫理指南/共識來解決和強調(diào)這一問題。開發(fā)《將患者報告結(jié)局納入臨床研究的倫理考量:PRO倫理指南》(簡稱PRO倫理指南)[10]的目的在于為倫理委員會從方案審查的立場提供指導(dǎo),同時為研究人員在設(shè)計方案時規(guī)劃清晰的倫理落腳點提供參考,從而保護(hù)受試者和研究者的權(quán)益。本文對PRO倫理指南進(jìn)行解讀,以期增強業(yè)內(nèi)同行獲取PRO倫理角度參考意見的便利度,提高研究者對于臨床研究中PRO倫理問題的認(rèn)知和重視程度。

    1 PRO倫理指南建立的方法和流程

    PRO倫理指南工作組在遵循提高健康研究質(zhì)量和透明度網(wǎng)絡(luò)聯(lián)盟共識的基礎(chǔ)上通過專家函詢法開發(fā)了PRO倫理指南。PRO倫理指南工作組由11名國際專家、患者和公眾組成,負(fù)責(zé)監(jiān)管本指南開發(fā)的全流程。

    PRO倫理指南工作組在檢索與PRO倫理相關(guān)的文獻(xiàn)并對其進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析的基礎(chǔ)上,結(jié)合2018年頒布的SPIRIT-PRO指南[8]中相關(guān)條目的內(nèi)容,遴選出23個初始推薦條目,并對其進(jìn)行了第1輪專家函詢(96名參會者)。在第2輪專家函詢(85名參會者)和國際咨詢會(25名參會者)后,最終確定了14個推薦條目(表1),14個推薦條目共同構(gòu)成PRO倫理指南的主體。除此之外,PRO倫理指南還對各推薦條目做出了解釋和說明。本文將對推薦條目進(jìn)行有詳有略的說明,以便研究者更好地理解和把握PRO倫理指南的精神。

    表1 《將患者報告結(jié)局納入臨床研究的倫理考量:PRO倫理指南》的推薦條目及其說明Table 1 Recommended items in the Ethical Considerations for the Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Research(the PRO Ethics Guidelines)along with explanations

    2 PRO倫理指南內(nèi)容解讀

    2.1 引言部分:背景與基本原理 研究發(fā)現(xiàn),有部分研究者并未在研究方案中明確使用PRO來具體研究何問題、評估的目的是什么,也沒有說明這樣做的理由和依據(jù)[4,11-12]。PRO倫理指南強調(diào),在審查研究方案中背景與基本原理部分時,要關(guān)注“PRO具體研究問題是否明確?進(jìn)行PRO評估的理由和原理是什么?”(推薦條目1)。明確定義PRO能夠很好地幫助研究者在知情同意過程中向受試者解釋完成PRO評估的原因,這有助于受試者對評估建立起信任感,促使其更好地配合完成評估,尤其是當(dāng)評估內(nèi)容涉及個人私密、敏感信息時[8]。除此之外,還要關(guān)注“PRO評估的目標(biāo)或假設(shè)是否明確定義?”(推薦條目2)。這就意味著還需要進(jìn)一步審查PRO評估的概念、方法、時間點和結(jié)果分析方法的選擇是否科學(xué)[13]。隨意的PRO設(shè)計會影響數(shù)據(jù)的報告質(zhì)量。報告的數(shù)據(jù)無法使用不僅增加了受試者不必要的填寫負(fù)擔(dān),浪費了受試者的時間和精力,還損害了其權(quán)益。

    2.2 方法部分

    2.2.1 受試者,干預(yù),結(jié)果 PRO是由患者本人直接報告的一系列結(jié)果,因此對患者有閱讀和理解能力上的要求。PRO倫理指南認(rèn)為審查時需要關(guān)注“是否對參與PRO評估的受試者提出明確要求(如對其語言、讀寫能力的要求),并且對這些標(biāo)準(zhǔn)做出清楚的解釋?”(推薦條目3)。雖然這一要求是不言而喻的,但從倫理上看需要對排除其他亞組的理由做出充分解釋,以確保公正。

    方法部分的審查重點在于“指定了哪些PRO概念/領(lǐng)域(如與健康相關(guān)的總體生活質(zhì)量、核心條目、具體癥狀)和評估工具?如何明確和合理解釋PRO分析的衡量標(biāo)準(zhǔn)(如從基線到終點的變化、最終值、事件發(fā)生時間)、主要時間點和相關(guān)的時間范圍?”(推薦條目4)。如果可能的話,所選擇的PRO工具應(yīng)在目標(biāo)人群中得到驗證[14]。研究方案的制定者和倫理審查員應(yīng)仔細(xì)考慮使用問卷的數(shù)量、問題的可接受度,以及參與者的負(fù)擔(dān)水平[15]。理論上,PRO的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)以現(xiàn)有量表的使用指引為依據(jù),以提高數(shù)據(jù)的質(zhì)量并確保評分的標(biāo)準(zhǔn)化和一致性[8,16]。當(dāng)考慮將一種PRO工具運用于新人群時,應(yīng)向具有代表性的患者獲取關(guān)于問題的適用性和適宜性的意見,由此確定這些問題是否與目標(biāo)人群相關(guān)[16]。

    確定評估工具后,“PRO評估的時間表是怎樣的?PRO評估的內(nèi)容和頻率的相關(guān)信息是否在宣傳冊中得到較好的體現(xiàn)?”(推薦條目5)也是需要重點關(guān)注的內(nèi)容。讓受試者參與研究的第一步應(yīng)當(dāng)是向其明確展示完整的評估計劃時間表,良好的知情同意過程應(yīng)包括告知受試者其需要接受的評估的內(nèi)容和要求并得到其同意和理解這一步驟。

    PRO倫理指南還強調(diào)必須明確“當(dāng)PRO作為主要研究終點時,樣本量的確定依據(jù)是什么?”(推薦條目6)。樣本量太小可能產(chǎn)生不確定的結(jié)果,甚至是無價值的數(shù)據(jù);樣本量過大則使更多的受試者面臨填寫、隨訪負(fù)擔(dān),平添無意義的成本。SPIRIT-PRO指南提出:如果PRO作為研究的主要結(jié)局,研究樣本量的估算依據(jù)應(yīng)為預(yù)試驗結(jié)果;如果PRO是次要結(jié)局,那么樣本量滿足假設(shè)檢驗的要求即可;若PRO為探索性終點,則沒有相應(yīng)的要求。

    2.2.2 數(shù)據(jù)收集、管理和分析 在開展倫理審查時,應(yīng)注意方案中“提供了哪些關(guān)于數(shù)據(jù)收集計劃的細(xì)節(jié)?包括允許的PRO管理模式(如通過紙質(zhì)、電話、電子化、其他方式)和地點(如診所、家庭、其他)?”(推薦條目7)。研究者要去了解并確認(rèn)PRO數(shù)據(jù)的收集方式和地點,并在知情同意過程中告知潛在的受試者。理論上,由受試者選擇完成方式會更加適宜,也利于提高PRO評估的應(yīng)答率[17-18]。當(dāng)收集到令人擔(dān)憂的PRO結(jié)果,如抑郁、有自殘或自殺風(fēng)險,需進(jìn)一步關(guān)注受試者的狀態(tài)或?qū)ζ渲委煼桨缸龀鲞M(jìn)一步調(diào)整[19]。反饋PRO結(jié)果后及時得到關(guān)注或干預(yù)是受試者權(quán)益和利益得到切實保障的生動體現(xiàn),應(yīng)在研究方案中闡明研究期間是否、為何及由何人監(jiān)測PRO數(shù)據(jù),并將與何人共享這些信息(明確是否會與患者的照護(hù)團(tuán)隊共享研究數(shù)據(jù)或信息,是否會被錄入電子病歷系統(tǒng))[19]。因而PRO倫理指南建議,研究者應(yīng)在研究方案中主動報告“在研究期間將怎樣(如果有)對有關(guān)反應(yīng)的PRO數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)查,并且如何告知臨床有關(guān)受試者的個人情況?”(推薦條目8)。PRO倫理指南特別指出:(1)所有參與PRO預(yù)警管理的研究人員都應(yīng)接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn);(2)是否向受試者提供其他支持途徑(如24 h求助熱線)也是設(shè)計研究方案時需要考慮的內(nèi)容[20]。

    PRO數(shù)據(jù)收集方案應(yīng)適用于多樣化的人群,這就意味著PRO數(shù)據(jù)收集計劃要能夠應(yīng)對可能面臨的各種阻力。例如:農(nóng)村地區(qū)或經(jīng)濟(jì)水平欠發(fā)達(dá)地區(qū)可能存在網(wǎng)絡(luò)信號差或電腦、智能手機普及率低等問題。PRO倫理指南提到了一項針對在50個癌癥中心接受化療的成年患者進(jìn)行的臨床試驗[21],該研究提供了接入互聯(lián)網(wǎng)和未接入互聯(lián)網(wǎng)兩種選項以供受試者選擇,接入互聯(lián)網(wǎng)者通過互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程完成PRO評估,未接入互聯(lián)網(wǎng)者通過電話完成PRO評估,其中有35%的受試者選擇通過電話完成PRO評估,這說明,如果沒有可替代的方式,該部分人群將無法被納入此研究。因而推薦條目9強調(diào),研究者應(yīng)在研究方案中報告:“如何最大限度地減少和克服完成PRO評估的障礙(如管理模式、語言、文化需求、可接受性),以促進(jìn)包容性?”

    在設(shè)計PRO評估流程時,應(yīng)當(dāng)考慮填寫負(fù)擔(dān)的問題(推薦條目10:如何描述和解決受試者的可接受性和負(fù)擔(dān)問題?)。受試者的填寫負(fù)擔(dān)可從PRO評估的頻率、時間,以及受試者的認(rèn)知水平、疾病嚴(yán)重程度、治療毒性和讀寫能力等方面來考量[13]。研究者還應(yīng)當(dāng)考慮PRO工具是否存在內(nèi)容重復(fù)和/或涉及敏感內(nèi)容的問題。此外,問卷的長度、數(shù)量和研究終點的選擇,以及研究團(tuán)隊的負(fù)擔(dān)水平、信息傳遞方式和評估計劃是否合理也會對收集的PRO數(shù)據(jù)的質(zhì)量造成重要影響。雖然選擇簡短的問卷是減輕受試者負(fù)擔(dān)、保障數(shù)據(jù)完整性的有效措施,但是倫理委員會也不應(yīng)隨意否決PRO數(shù)據(jù)收集計劃,特別是當(dāng)研究人員在選擇PRO工具的過程中征求了具有代表性的目標(biāo)人群的意見來證明評估負(fù)擔(dān)是可接受的情況下。PRO倫理指南提出一個重要的觀點——如果受試者充分了解PRO數(shù)據(jù)收集的價值和數(shù)據(jù)將被如何使用,其是有可能愿意完成冗長的問卷的[22]。就這一點來說,基于研究目標(biāo)人群的意見選擇問卷比較可靠,這與PRO倫理指南中推薦條目12(陪護(hù)人和/或公眾的意見是如何被納入PRO研究設(shè)計的?如果沒有征求或采納意見,如何解釋合理性?)有一定的相通性,即在設(shè)計研究方案時應(yīng)邀請患者和/或公眾參與。這也是保證臨床研究符合倫理要求的前提條件。患者基于自身生活經(jīng)驗為研究提供寶貴見解,有助于確保研究符合其需求和被其認(rèn)可;而公眾可從社會角度針對研究與患者需求的相關(guān)性提出更廣泛的見解[23-24]。

    在數(shù)據(jù)管理方面,PRO倫理指南中推薦條目11〔在受試者沒有能力或無法自己報告PRO數(shù)據(jù)的背景下,要明確PRO問卷將如何被完成和管理(如代理報告)〕還談到應(yīng)當(dāng)保護(hù)行為能力不足的受試者(如年幼的兒童和認(rèn)知受損的成人)在臨床研究中的利益。針對這類人群,PRO評估的目標(biāo)或假設(shè)同樣需要被明確定義,PRO評估的原理亦要清晰,并且其不應(yīng)被毫無道理地排除在相關(guān)研究之外。在設(shè)計研究方案時,研究人員要考慮到這類人群可能存在代理報告(患者的代理人將自己設(shè)想成患者來完成報告)的需求,并要明確代理報告的適用范圍。PRO倫理指南特別指出,研究者要認(rèn)識到缺乏或喪失同意參與研究的能力并不總是等同于無法自主完成PRO評估(在得到或未得到幫助的情況下),應(yīng)具體說明對此類受試者提供的適當(dāng)支持。PRO數(shù)據(jù)缺失的問題〔推薦條目13:引入了哪些機制來減少PRO數(shù)據(jù)的缺失?如何向受試者解釋這些措施(如通過應(yīng)用程序提醒/通知、電話隨訪)?〕通常是由方法、運營、管理和患者等方面的因素綜合造成的[25]。PRO數(shù)據(jù)缺失使結(jié)果的解釋復(fù)雜化,增加了得出無效結(jié)論的風(fēng)險,甚至可導(dǎo)致PRO結(jié)果不予披露[25-26]。雖然并非所有的PRO數(shù)據(jù)缺失問題都可以避免,但多種策略有助于減少此類問題的發(fā)生[17]。PRO倫理指南提出以下建議:(1)使用適合解決研究問題的最少數(shù)量的問卷;(2)建立標(biāo)準(zhǔn)化和文件化的PRO評估管理程序;(3)通過提供最新進(jìn)展或建立獎勵機制,教育或吸引受試者;(4)采取切實的質(zhì)量保證措施(如監(jiān)測完成率、提醒受試者即將接受或錯過的評估);(5)在每個中心指定專人負(fù)責(zé)PRO評估工作;(6)培訓(xùn)研究團(tuán)隊人員,以及提供其他管理模式(如提醒、通知和隨訪電話)。在研究方案中,應(yīng)敘述采用何種措施來減少數(shù)據(jù)丟失[17,27]。

    2.3 傳播 公開PRO結(jié)果具有重要的現(xiàn)實意義。推薦條目14強調(diào),倫理審查的要點還應(yīng)包括“為公開PRO的結(jié)果,提出了哪些宣傳計劃(如為研究參與者和公眾提供出版物和通俗易懂的摘要)?”。PRO倫理指南指出,PRO數(shù)據(jù)通常被主流或?qū)I(yè)領(lǐng)域的出版物忽略[4]。PRO數(shù)據(jù)報告的缺失可能會使結(jié)果的解釋不充分,阻礙研究成果向臨床實踐轉(zhuǎn)化,從而導(dǎo)致藥物、治療手段難以惠及廣大患者,甚至讓醫(yī)務(wù)人員在日常醫(yī)療活動中繼續(xù)采取不正確的做法[27]。未披露PRO結(jié)果是對受試者時間、精力及貢獻(xiàn)的不尊重。以通俗易懂的語言向患者、受試者和公眾分享PRO結(jié)果的主要內(nèi)容,并在共同決定治療方案時給予患者權(quán)力,將有助于提高患者的自主權(quán)。因而PRO倫理指南建議,將PRO結(jié)果在研究的主報告中披露,或在次要出版文件中對其進(jìn)行報告,并提供針對PRO數(shù)據(jù)的詳細(xì)說明。

    3 討論

    PRO倫理指南是基于多國專家意見達(dá)成的國際共識,提出了在設(shè)計和審查研究方案中PRO相關(guān)內(nèi)容時需要考慮的倫理問題,同時強調(diào)了健全倫理設(shè)計、加強科學(xué)倫理設(shè)計的必要性。臨床研究都需接受倫理審查,這是普遍共識,倫理審查的側(cè)重點在于審查受試者的利益和權(quán)益是否被侵害。以往倫理委員會進(jìn)行倫理審查時會將目光放在侵入性操作,以及隨訪補貼、賠付標(biāo)準(zhǔn)是否符合市場規(guī)律等方面[8]。雖然PRO評估中不存在這些傳統(tǒng)問題(對受試者造成軀體傷害、侵入性操作,以及因返院隨訪耗費大量的時間、精力),但研究者卻忽略了完成PRO評估對受試者而言本身就是一種負(fù)擔(dān)。隨意使用PRO會導(dǎo)致結(jié)果難以解釋,甚至不予披露,這種不科學(xué)的做法不僅造成了資源浪費,也未遵循倫理規(guī)范。

    PRO倫理指南強調(diào),研究者應(yīng)能對“為什么收集PRO”“使用PRO的依據(jù)”和“使用PRO來具體研究何問題”等問題做出非常明確的回答。由于PRO具有主觀性較強的特點,在選定其作為結(jié)局指標(biāo)之時就需要對自我統(tǒng)一性、組間同質(zhì)性問題進(jìn)行充分考量。一旦出現(xiàn)因筆誤要修改原始數(shù)據(jù)的情況,可能會引來監(jiān)察、核查人員的質(zhì)疑,同時向其解釋修改的原因亦較為困難。因而對于以注冊上市為目的的臨床試驗,應(yīng)當(dāng)十分謹(jǐn)慎地考慮選用何種評估工具,如何設(shè)計和實施整個PRO評估的流程和計劃,如何培訓(xùn)研究人員和指導(dǎo)受試者科學(xué)且規(guī)范地完成評估,這將有助于提高PRO數(shù)據(jù)的質(zhì)量。PRO倫理指南開發(fā)的特點在于:以PRO為背景,充分參考了研究小組、倫理委員會、患者、受試者和公眾的意見。因此不難看出,PRO倫理指南提出的要求是無法僅通過修改PRO評估的流程和計劃就能達(dá)到的,而是需要對研究方案進(jìn)行綜合調(diào)整。

    PRO倫理指南也存在一定的局限性。PRO倫理指南工作組是在檢索與PRO倫理相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,結(jié)合2018年頒布的SPIRIT-PRO指南中相關(guān)條目的內(nèi)容,遴選出23個初始推薦條目的,故無法排除還有一些與PRO倫理相關(guān)的重要內(nèi)容未被列入其中的可能性。例如:隨著越來越多的研究者采用電子化的方式收集PRO數(shù)據(jù)(尤其是委托第三方或服務(wù)平臺協(xié)助開展數(shù)據(jù)采集工作),受試者個人信息被泄露的風(fēng)險也越來越高。2021年我國新頒布實施的《中華人民共和國個人信息保護(hù)法》強調(diào)了在互聯(lián)網(wǎng)“大數(shù)據(jù)”的時代下,要加強、重視對個人信息的保護(hù)。已有部分申辦方針對個人信息可能被采集這一問題采取了單獨進(jìn)行知情同意這一措施。而PRO倫理指南并未針對此內(nèi)容提供推薦意見。其次,在文獻(xiàn)回顧部分,文獻(xiàn)檢索時限截至2020年3月。隨著更多研究數(shù)據(jù)的披露,不排除會有新的倫理問題不斷出現(xiàn)。中國的研究者也需要以動態(tài)的觀點、審慎地審視PRO倫理指南推薦的各個條目。最后,某些推薦意見可能不適用于所有類型的試驗,研究人員需要具體問題具體分析,而不能以一概全或僅刻板遵守。

    PRO倫理指南為研究人員提供了一個參考框架,為研究人員在設(shè)計方案時規(guī)劃清晰的倫理落腳點提供了參考,也使其在提交倫理審查申請前就能明確知曉如何應(yīng)對將要面對的質(zhì)疑。同時也為倫理委員會提供了一個便利的審查研究設(shè)計的工具,為專家在倫理審查會議上詳細(xì)討論相關(guān)要點提供了理論支撐。本文對PRO倫理指南進(jìn)行解讀,旨在為廣大同行提供參考,并引起其對PRO相關(guān)倫理問題的重視。

    作者貢獻(xiàn):周慧負(fù)責(zé)論文的撰寫和修訂,并對文章負(fù)責(zé);林穎負(fù)責(zé)提出指導(dǎo)意見;周國進(jìn)負(fù)責(zé)翻譯指南;唐可京負(fù)責(zé)文章的審核;元剛、姚彌負(fù)責(zé)提出文章思路、指導(dǎo)文章撰寫、論文修訂,并確認(rèn)了論文最終版,對文章負(fù)責(zé)。

    本文無利益沖突。

    猜你喜歡
    研究
    FMS與YBT相關(guān)性的實證研究
    2020年國內(nèi)翻譯研究述評
    遼代千人邑研究述論
    視錯覺在平面設(shè)計中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    關(guān)于遼朝“一國兩制”研究的回顧與思考
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    基于聲、光、磁、觸摸多功能控制的研究
    電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:26:04
    新版C-NCAP側(cè)面碰撞假人損傷研究
    關(guān)于反傾銷會計研究的思考
    焊接膜層脫落的攻關(guān)研究
    電子制作(2017年23期)2017-02-02 07:17:19
    免费电影在线观看免费观看| 欧美+日韩+精品| 97超视频在线观看视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 午夜日本视频在线| 国产亚洲精品av在线| 久久精品国产亚洲av天美| 51国产日韩欧美| 美女黄网站色视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产成人freesex在线| 久久99热6这里只有精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲av二区三区四区| 亚洲久久久久久中文字幕| 精品免费久久久久久久清纯| 国产三级在线视频| 亚洲无线观看免费| 亚洲人成网站在线观看播放| av黄色大香蕉| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久久成人免费电影| 亚洲av日韩在线播放| a级一级毛片免费在线观看| 69人妻影院| 岛国毛片在线播放| 水蜜桃什么品种好| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久精品久久久久久久性| 美女大奶头视频| 午夜久久久久精精品| 免费av毛片视频| 久久久欧美国产精品| 岛国在线免费视频观看| 欧美区成人在线视频| a级毛色黄片| АⅤ资源中文在线天堂| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久久久九九精品影院| 超碰av人人做人人爽久久| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲乱码一区二区免费版| .国产精品久久| videos熟女内射| 水蜜桃什么品种好| av在线播放精品| 国产成人a∨麻豆精品| 长腿黑丝高跟| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产精品无大码| 欧美精品一区二区大全| 九草在线视频观看| 久久久久久久久中文| 成人亚洲精品av一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 日本免费a在线| 变态另类丝袜制服| 婷婷色综合大香蕉| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 免费观看精品视频网站| av线在线观看网站| 免费看av在线观看网站| 能在线免费观看的黄片| 久久国内精品自在自线图片| 超碰av人人做人人爽久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 最新中文字幕久久久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产极品精品免费视频能看的| 亚洲av二区三区四区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产精品一区www在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久久久久大精品| 国产成人91sexporn| 亚洲精品亚洲一区二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲成色77777| 国产成人一区二区在线| 麻豆一二三区av精品| 一级爰片在线观看| 婷婷色av中文字幕| 午夜爱爱视频在线播放| 老司机影院成人| 久久久色成人| 免费观看的影片在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 美女内射精品一级片tv| 丰满少妇做爰视频| 毛片一级片免费看久久久久| 91在线精品国自产拍蜜月| 视频中文字幕在线观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 成人毛片60女人毛片免费| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 日韩欧美国产在线观看| 欧美97在线视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产在线一区二区三区精 | 国产精品野战在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 久久久a久久爽久久v久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产色爽女视频免费观看| 国产单亲对白刺激| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美成人精品欧美一级黄| 欧美成人a在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久综合国产亚洲精品| 我要搜黄色片| 超碰av人人做人人爽久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久精品影院6| 国产精品人妻久久久影院| 久久久久久久久久黄片| 国产一区二区在线观看日韩| 欧美bdsm另类| 26uuu在线亚洲综合色| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产精品人妻久久久久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 少妇熟女aⅴ在线视频| 伦精品一区二区三区| 国产精品电影一区二区三区| 国产乱人偷精品视频| 高清在线视频一区二区三区 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 极品教师在线视频| 成人亚洲精品av一区二区| 别揉我奶头 嗯啊视频| 高清在线视频一区二区三区 | 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲丝袜综合中文字幕| 天堂网av新在线| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品午夜福利在线看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av男天堂| 国产精品1区2区在线观看.| 中文字幕久久专区| 久久久色成人| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 中文天堂在线官网| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国内精品美女久久久久久| 99久久成人亚洲精品观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 秋霞伦理黄片| 天堂网av新在线| 久久久久久久亚洲中文字幕| 欧美97在线视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 3wmmmm亚洲av在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 日本午夜av视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品日韩av在线免费观看| av在线播放精品| 精品久久久久久久久av| 91久久精品国产一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 青春草国产在线视频| 久久精品国产亚洲av天美| 国内精品一区二区在线观看| 国产成人精品久久久久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 少妇的逼好多水| a级毛片免费高清观看在线播放| a级毛片免费高清观看在线播放| 欧美性猛交黑人性爽| 嫩草影院入口| 欧美成人a在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 嫩草影院入口| 丰满少妇做爰视频| 国产成人精品久久久久久| 国产精品人妻久久久久久| 国产探花在线观看一区二区| 秋霞在线观看毛片| 国产免费视频播放在线视频 | 老女人水多毛片| 日本欧美国产在线视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 黑人高潮一二区| 欧美bdsm另类| 午夜福利在线在线| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产在线男女| 日韩成人伦理影院| 午夜久久久久精精品| 桃色一区二区三区在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 五月玫瑰六月丁香| 免费观看人在逋| 人妻系列 视频| 国产探花在线观看一区二区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产午夜福利久久久久久| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品久久久久久精品电影| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产成年人精品一区二区| 天美传媒精品一区二区| 亚洲高清免费不卡视频| 欧美色视频一区免费| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产在线一区二区三区精 | 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产精品一区二区性色av| 久久99精品国语久久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 最新中文字幕久久久久| 日韩大片免费观看网站 | 国产精华一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 成人性生交大片免费视频hd| 精品欧美国产一区二区三| 国产精品永久免费网站| 久久久久久久久久久免费av| 哪个播放器可以免费观看大片| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 中国国产av一级| 在线免费观看不下载黄p国产| 精品久久久噜噜| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久久久久久久久久免费av| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲av免费在线观看| 1024手机看黄色片| 热99re8久久精品国产| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产成人一区二区在线| 欧美三级亚洲精品| 亚洲乱码一区二区免费版| 亚洲av男天堂| 深爱激情五月婷婷| 嫩草影院入口| 久久久精品大字幕| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国语自产精品视频在线第100页| 日韩欧美 国产精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产高清视频在线观看网站| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国内精品宾馆在线| 能在线免费看毛片的网站| 深爱激情五月婷婷| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲18禁久久av| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 午夜a级毛片| 亚洲欧洲国产日韩| 日日撸夜夜添| 色吧在线观看| 国产一区二区三区av在线| 欧美又色又爽又黄视频| 日韩人妻高清精品专区| 熟女电影av网| 日本黄色视频三级网站网址| 天堂中文最新版在线下载 | 久久久久久久久久久丰满| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲人成网站高清观看| 国产毛片a区久久久久| 国产精品久久久久久精品电影| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产免费又黄又爽又色| 久久精品91蜜桃| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 嫩草影院精品99| 精品一区二区三区视频在线| 国产av一区在线观看免费| 搞女人的毛片| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产午夜福利久久久久久| 在线免费观看的www视频| 青青草视频在线视频观看| 国产人妻一区二区三区在| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲av不卡在线观看| 看黄色毛片网站| 欧美一区二区精品小视频在线| 九色成人免费人妻av| 国产精品熟女久久久久浪| 在线播放国产精品三级| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 中文字幕久久专区| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲av成人av| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产高清三级在线| 国内精品美女久久久久久| 国产高清国产精品国产三级 | 青春草视频在线免费观看| 2022亚洲国产成人精品| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 婷婷六月久久综合丁香| videossex国产| 高清毛片免费看| 大香蕉久久网| 91av网一区二区| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲性久久影院| av国产免费在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 久久久久久久国产电影| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 丰满少妇做爰视频| 中文字幕免费在线视频6| 欧美日韩国产亚洲二区| 日日啪夜夜撸| 综合色av麻豆| 三级毛片av免费| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产三级在线视频| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲国产精品国产精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 长腿黑丝高跟| 亚洲国产精品成人久久小说| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 国产一区二区三区av在线| 岛国在线免费视频观看| 国产在线一区二区三区精 | 中文天堂在线官网| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲av电影不卡..在线观看| 在线天堂最新版资源| 美女国产视频在线观看| 大香蕉97超碰在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久久免费精品人妻一区二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 成人无遮挡网站| 国产在视频线在精品| 免费av不卡在线播放| www日本黄色视频网| 99久久无色码亚洲精品果冻| 内地一区二区视频在线| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美成人一区二区免费高清观看| 天堂影院成人在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 国产精品,欧美在线| 男人的好看免费观看在线视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 欧美三级亚洲精品| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲欧美日韩高清专用| 又爽又黄无遮挡网站| 尾随美女入室| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 男女国产视频网站| 国产成人a∨麻豆精品| 99久国产av精品| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品一区二区在线观看99 | 国产精品乱码一区二三区的特点| 少妇被粗大猛烈的视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 看非洲黑人一级黄片| 国内精品宾馆在线| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 麻豆乱淫一区二区| 看免费成人av毛片| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 嘟嘟电影网在线观看| 老司机影院毛片| 久久久久久久午夜电影| 色视频www国产| 网址你懂的国产日韩在线| 久久久久久久久久黄片| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 男人和女人高潮做爰伦理| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日韩精品有码人妻一区| 久久久国产成人免费| 亚洲,欧美,日韩| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 能在线免费观看的黄片| 国产免费男女视频| 七月丁香在线播放| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 看十八女毛片水多多多| 国产av不卡久久| 男人狂女人下面高潮的视频| .国产精品久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 小说图片视频综合网站| 舔av片在线| 精品久久久久久久久久久久久| 中文字幕av成人在线电影| 天天躁日日操中文字幕| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 春色校园在线视频观看| 伦精品一区二区三区| 亚洲精品色激情综合| 日本黄色片子视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 色综合站精品国产| 晚上一个人看的免费电影| 欧美zozozo另类| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩欧美精品免费久久| 人人妻人人看人人澡| 床上黄色一级片| 精品久久久久久久久久久久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲av福利一区| 亚洲精品456在线播放app| 99视频精品全部免费 在线| 99在线人妻在线中文字幕| 久热久热在线精品观看| 大话2 男鬼变身卡| 观看美女的网站| 联通29元200g的流量卡| 久久99蜜桃精品久久| 久久久久九九精品影院| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 日本黄大片高清| 我要搜黄色片| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产精品野战在线观看| 欧美精品国产亚洲| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 日日摸夜夜添夜夜爱| 亚洲在久久综合| 久久精品综合一区二区三区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 午夜福利在线在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 久久久久久久久久久丰满| 午夜福利在线在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲乱码一区二区免费版| 97热精品久久久久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲成色77777| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 免费观看精品视频网站| 国产一区二区三区av在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 美女国产视频在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| .国产精品久久| 亚洲精品国产成人久久av| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲真实伦在线观看| 在线免费十八禁| 亚洲,欧美,日韩| 少妇丰满av| 日本黄色片子视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 麻豆av噜噜一区二区三区| 我的老师免费观看完整版| 丰满少妇做爰视频| 久久久久久久久久久免费av| 午夜亚洲福利在线播放| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲美女视频黄频| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 麻豆成人午夜福利视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 嫩草影院精品99| 赤兔流量卡办理| 国产亚洲91精品色在线| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美日韩在线观看h| 日韩亚洲欧美综合| 女人久久www免费人成看片 | 久久久a久久爽久久v久久| 日本午夜av视频| 国产麻豆成人av免费视频| 人体艺术视频欧美日本| 欧美激情在线99| 久久久欧美国产精品| 亚洲18禁久久av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产极品天堂在线| 午夜福利视频1000在线观看| 九草在线视频观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 一级爰片在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产精华一区二区三区| 岛国毛片在线播放| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 天堂网av新在线| www.色视频.com| 如何舔出高潮| 亚洲真实伦在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 中文天堂在线官网| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美最新免费一区二区三区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产在线男女| 久久精品综合一区二区三区| 可以在线观看毛片的网站| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产av一区在线观看免费| 婷婷六月久久综合丁香| 精品久久久久久久久久久久久| 色吧在线观看| 国产久久久一区二区三区| 在线观看一区二区三区| av卡一久久| 国产av码专区亚洲av| 老司机影院成人| 日本免费一区二区三区高清不卡| 三级毛片av免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产一区二区在线观看日韩| 精品久久久久久成人av| 久久久成人免费电影| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产精品,欧美在线| 亚洲三级黄色毛片| 久久精品综合一区二区三区| 国产精品人妻久久久久久| 免费看美女性在线毛片视频| 一个人看视频在线观看www免费| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品.久久久| 久久午夜福利片| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲欧美精品自产自拍| 乱系列少妇在线播放| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 又爽又黄无遮挡网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 精华霜和精华液先用哪个| 免费黄网站久久成人精品| 日韩大片免费观看网站 | 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产精品久久久久久久久免| 久久久成人免费电影| 成人美女网站在线观看视频| 久久精品综合一区二区三区| 久久久久久久久久成人| 97热精品久久久久久| ponron亚洲| 超碰97精品在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 一个人看的www免费观看视频| 麻豆乱淫一区二区| 五月玫瑰六月丁香| 白带黄色成豆腐渣| 三级国产精品片| 亚洲av福利一区| 白带黄色成豆腐渣| 青春草国产在线视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 网址你懂的国产日韩在线| 99热这里只有是精品在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 网址你懂的国产日韩在线| 韩国高清视频一区二区三区| av免费在线看不卡| 内射极品少妇av片p| 国产黄色视频一区二区在线观看 | a级一级毛片免费在线观看| 性色avwww在线观看| 免费观看a级毛片全部| 国产在线男女| 禁无遮挡网站| 国内揄拍国产精品人妻在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产在视频线精品| 欧美bdsm另类| 日韩成人伦理影院| 国产老妇伦熟女老妇高清|