中國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的Meta分析

嵇星辰，王明欣，陳少華，高改，吳小婉*

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病的90%以上［1］。根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》公布的數(shù)據(jù)，中國(guó)成人2型糖尿病患病率為11.2%［1］。糖尿病可導(dǎo)致多個(gè)臟器出現(xiàn)并發(fā)癥，對(duì)骨代謝的影響也是并發(fā)癥之一，可使骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。有研究表明，2型糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于一般人群，且骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)隨著糖尿病病程延長(zhǎng)而增加［2］。主要原因是骨組織長(zhǎng)期處于高糖環(huán)境，導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，以骨量減少、骨脆性增加為特征［3］。女性絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降，而骨代謝可受雌激素影響，因此骨結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了變化，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。有研究報(bào)道，年齡≥55歲的絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨量減少發(fā)生率為17.2%，骨質(zhì)疏松發(fā)生率為50.5%，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，骨密度明顯下降［5］。目前，已有較多關(guān)于絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的研究，但研究樣本量較小，且每項(xiàng)研究報(bào)道的因素不盡相同。因此本研究檢索了已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的研究，通過Meta分析的方法進(jìn)一步整合相關(guān)因素，為臨床上能夠早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松提供可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、橫斷面研究。（2）研究對(duì)象：我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者，符合WHO 1999年發(fā)布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且絕經(jīng)年限＞1年。（3）骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度（BMD）檢測(cè)T值低于同性別、同種族BMD峰值平均值的2.5個(gè)SD（T≤-2.5）［7］。（4）結(jié)局指標(biāo)：絕經(jīng)后2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的影響因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象包含骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折的患者；（2）未以骨質(zhì)疏松進(jìn)行分組設(shè)置；（3）同一研究重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲取數(shù)據(jù)或全文的文章；（4）綜述、會(huì)議摘要及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（5）文獻(xiàn)質(zhì)量較低，紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［8］、美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）［9］評(píng)分≤3分。

1.2 檢索策略 于2021年7月，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EmBase、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取與我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為從建庫(kù)至2021年7月，同時(shí)手動(dòng)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。檢索策略采用主題詞結(jié)合自由詞的方式，語(yǔ)種為中/英文。英文檢索詞包括：“Postmenopause”“Postmenopausal period”“Period，postmenopausal”“Post-menopause”“Post menopause”“Post-menopauses”“Post-menopausal period”“Period，post-menopausal”“Post menopausal period”“Diabetes mellitus”“Diabetes mellitus，type 2”“Diabetes mellitus，type Ⅱ”“Osteoporosis”“Osteoporosis，age-related”“Risk factors”“Influencing factors”“Relevant factors”“China”“Chinese”。 中文檢索詞包括：“絕經(jīng)后期”“絕經(jīng)后”“2型糖尿病”“T2DM”“骨質(zhì)疏松”“骨密度”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”“相關(guān)因素”。以中國(guó)知網(wǎng)為例，檢索策略為：

#1 絕經(jīng)后期OR絕經(jīng)后

#2 2型糖尿病OR T2DM

#3 骨質(zhì)疏松OR骨密度

#4 危險(xiǎn)因素OR影響因素OR相關(guān)因素

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由2名研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取信息，如遇不一致意見，則通過討論解決或與第三名研究員進(jìn)行核對(duì)，以保證信息和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再通過閱讀全文確定是否納入。提取的資料信息主要包括：第一作者、年份、研究地區(qū)、研究類型、樣本年齡、絕經(jīng)年限、研究時(shí)段、樣本量（病例組/對(duì)照組）、檢測(cè)部位、合并骨質(zhì)疏松的影響因素（若有≥2篇文獻(xiàn)提到同一影響因素，則提取這一因素）。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用NOS對(duì)納入的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括研究人群的選擇、可比性、暴露三大部分，共8個(gè)條目，滿分為9分，≥6分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較高［8］。采用AHRQ對(duì)納入的橫斷面研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共11個(gè)條目，以0～3分為低質(zhì)量、4～7分為中等質(zhì)量、8～11分為高質(zhì)量［9］。由2名研究員獨(dú)自對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)，如遇分歧，與第三名研究員進(jìn)行核實(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以效應(yīng)尺度MD值和95%CI作為效應(yīng)量指標(biāo)。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)I2＜50%且P≥0.10時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%和/或P＜0.10時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。比較兩種模型結(jié)果的一致性，剔除對(duì)合并結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)軟件的Egger's檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)量≥5篇的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索共獲得文獻(xiàn)795篇，包括英文文獻(xiàn)426篇、中文文獻(xiàn)369篇。嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn)21篇，包括中文文獻(xiàn)18篇［10-27］、英文文獻(xiàn)3篇［28-30］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 21篇文獻(xiàn)涉及絕經(jīng)后2型糖尿病患者3 616例，包括病例組2 106例、對(duì)照組1 510例。病例對(duì)照研究19篇［10-22，24-29］，橫 斷 面 研 究 2篇［23，30］。NOS評(píng) 分 結(jié) 果 顯 示，10 篇［10-11，13-14，17，19-20，22，25，28］文 獻(xiàn) 為 6 分，9 篇［12，15-16，18，21，24，26-27，29］文獻(xiàn)為 7 分；AHRQ 評(píng)分結(jié)果顯示，1篇［23］文獻(xiàn)為6分，1篇［30］文獻(xiàn)為7分。共涉及11個(gè)影響因素，分別為：年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程、BMI、血肌酐、血清鈣、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血清磷、堿性磷酸酶。納入文章的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Essential information and quality evaluation of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果 11個(gè)影響因素中，血清鈣、空腹胰島素、堿性磷酸酶的異質(zhì)性較?。≒≥0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程、BMI、血肌酐、空腹血糖、血清磷、糖化血紅蛋白的異質(zhì)性較大（P＜0.10，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程、BMI、血清鈣、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素是絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響因素（P＜0.05）；血肌酐、血清磷、堿性磷酸酶對(duì)絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis of associated factors for osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

2.4 敏感性分析 對(duì)納入的11個(gè)影響因素分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，血肌酐［11-12，14，23-25］在轉(zhuǎn)變效應(yīng)模型后結(jié)果發(fā)生了改變〔MD（95%CI）=1.47（0.91，2.04），P＜0.01〕，與轉(zhuǎn)變之前的結(jié)果〔MD（95%CI）=4.02（0.00，8.04），P=0.05〕出現(xiàn)了差異，表示結(jié)果分析不穩(wěn)定；其他結(jié)局指標(biāo)在改變效應(yīng)模型后，結(jié)果未出現(xiàn)明顯改變，分析結(jié)果較為穩(wěn)定（表3）。對(duì)存在異質(zhì)性的影響因素，通過逐一排除單個(gè)研究的方法探討異質(zhì)性的來(lái)源，結(jié)果顯示剔除個(gè)別研究后，異質(zhì)性均減小，剔除前后相比，各影響因素的可信區(qū)間較小，結(jié)果較為穩(wěn)定（表4）。

表3 我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的敏感性分析結(jié)果Table 3 Sensitivity analysis of the effects of associated factors on osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

表4 我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的排除分析結(jié)果Table 4 Exclusion analysis of associated factors for osteoporosis in postmenopausal women with type 2 diabetes in China

2.5 發(fā)表偏倚 采用Egger's檢驗(yàn)對(duì)提及文獻(xiàn)數(shù)量≥5篇的影響因素（包括年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程、BMI、血清鈣、血肌酐、空腹血糖、糖化血紅蛋白）進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示不存在發(fā)表偏倚，見表5。以絕經(jīng)年限為例，絕經(jīng)年限對(duì)骨質(zhì)疏松影響的Egger's發(fā)表偏倚分析結(jié)果見圖2。

表5 我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松影響因素的發(fā)表偏倚分析Table 5 Analysis of publication bias in studies about associated factors for osteoporosis in Chinese postmenopausal women with type 2 diabetes

圖2 我國(guó)絕經(jīng)后2型糖尿病患者絕經(jīng)年限對(duì)骨質(zhì)疏松影響的Egger's發(fā)表偏倚Figure 2 Egger's test detecting the publication bias in studies about the effect of years of postmenopause on osteoporosis in Chinese postmenopausal women with type 2 diabetes

3 討論

有研究結(jié)果顯示，預(yù)計(jì)到2030年全球2型糖尿病患者可達(dá)439億［31］，其中1/2～2/3的患者伴有BMD降低［32］，近1/2的患者合并骨質(zhì)疏松［33］。女性絕經(jīng)后由于卵巢功能衰弱，激素水平紊亂，使得雌激素分泌減少，進(jìn)而骨脆性增加。有研究表明，骨轉(zhuǎn)換受到體內(nèi)雌激素和高血糖狀態(tài)的影響［34］，糖尿病患者絕經(jīng)后在這兩種因素的共同作用下，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加快，骨量丟失［35］。因此，應(yīng)重視絕經(jīng)后2型糖尿病患者的骨質(zhì)量，做到“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療”。

本研究發(fā)現(xiàn)8個(gè)因素是絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響因素，分別為：年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程、BMI、血清鈣、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素。敏感性分析結(jié)果顯示，除血肌酐外，其余結(jié)果均穩(wěn)定、可靠，原因可能是納入文獻(xiàn)對(duì)血肌酐的測(cè)量方法不同，一定程度上影響了結(jié)果。對(duì)于存在異質(zhì)性的影響因素，逐一剔除單個(gè)文獻(xiàn)來(lái)探討異質(zhì)性來(lái)源，剔除前后比較，可信區(qū)間較小，結(jié)果穩(wěn)定且未發(fā)生明顯改變。

（1）年齡是絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響因素，這與蔣蘭蘭等［36］的研究結(jié)果一致。隨著年齡的增長(zhǎng)，BMD越低，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)越大。但蔣蘭蘭等［36］的研究結(jié)果還顯示，年齡越大，BMD的下降越相對(duì)平緩，這可能與老年糖尿病患者腰椎骨質(zhì)增生及周圍組織異常鈣化有關(guān)。因此，年齡越大、BMD越低的結(jié)果還需進(jìn)一步研究證實(shí)。臨床上應(yīng)關(guān)注老年人對(duì)自身健康管理的認(rèn)知，及早對(duì)其開展相關(guān)健康教育。（2）絕經(jīng)年限是2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響因素，與伍海艷等［37］的研究結(jié)果一致。女性絕經(jīng)后，卵巢功能開始逐漸衰退，體內(nèi)激素水平紊亂，雌激素代謝水平逐漸下降，打破了雌激素和雄激素的平衡狀態(tài)。由于雌激素隨著絕經(jīng)年限的增長(zhǎng)而降低，骨吸收速度遠(yuǎn)大于骨生成速度，進(jìn)而對(duì)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育造成影響，使骨量丟失，骨質(zhì)破壞，發(fā)生骨質(zhì)疏松。（3）糖尿病病程是絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響因素，可能原因?yàn)椋撼掷m(xù)性高血糖狀態(tài)造成滲透性利尿，尿液的排出導(dǎo)致機(jī)體丟失大量鈣，血鈣水平降低。因此，糖尿病病程越長(zhǎng)，對(duì)機(jī)體的骨代謝和鈣代謝的影響越大，骨質(zhì)疏松發(fā)生率越高。（4）低BMI是2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響因素，這與ZHOU等［38］和RA?KA等［39］的研究結(jié)果一致。有研究表明，低BMI是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素［40］，高BMI對(duì)骨量有保護(hù)作用，可能是因?yàn)榉逝终叱惺芄堑臋C(jī)械負(fù)荷較大，體質(zhì)量直接作用于骨骼系統(tǒng)，對(duì)骨的形成進(jìn)行刺激，從而促進(jìn)骨形成、減少骨吸收、增加骨強(qiáng)度和BMD值。但是對(duì)2型糖尿病患者而言，肥胖不利于病情控制，易增加各系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于絕經(jīng)后2型糖尿病患者，不能盲目靠增加體質(zhì)量來(lái)減緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)程，但對(duì)于BMI較低者而言，可考慮適當(dāng)增加體質(zhì)量。（5）隨著年齡的增長(zhǎng)，患者可有不同程度的骨量減少及鈣缺乏現(xiàn)象，而絕經(jīng)后2型糖尿病患者在雌激素分泌減少和糖代謝的作用下，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更大。加之機(jī)體高血糖滲透性利尿，大量鈣離子、磷離子從尿液中流失，同時(shí)甲狀旁腺需要分泌更多的甲狀腺素，致骨鈣動(dòng)員流入血液，促進(jìn)腎小管對(duì)磷酸鹽的排泄和對(duì)鈣離子的重吸收，使鈣離子、磷離子水平進(jìn)一步下降［41］。（6）空腹血糖和糖化血紅蛋白是反映血糖控制情況的指標(biāo)，高血糖通過氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物形成、蛋白激酶C活化等多種途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞分化，最終致成骨細(xì)胞功能下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松［42］。LU等［43］通過對(duì)糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在高糖環(huán)境下，成骨細(xì)胞的增殖和分化能力下降，骨形成減少。因此，應(yīng)有效控制血糖水平，引導(dǎo)患者定期復(fù)查血糖和糖化血紅蛋白，及時(shí)采取措施調(diào)整。（7）當(dāng)胰島素缺乏時(shí)，骨鈣素合成分泌減少，使骨礦化的速度減慢、骨形成減少，導(dǎo)致骨量丟失、骨吸收增強(qiáng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，血肌酐、血清磷、堿性磷酸酶對(duì)2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與王志全等［44］的研究結(jié)果一致。但本研究的研究對(duì)象和王志全等［44］的研究不同，所以尚無(wú)法證實(shí)血肌酐、血清磷、堿性磷酸酶對(duì)骨質(zhì)量的影響，未來(lái)需大規(guī)模、大樣本的臨床研究進(jìn)行論證。

本研究的局限性在于：（1）對(duì)于部分影響因素，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，且未納入相關(guān)灰色文獻(xiàn)，有存在發(fā)表偏倚的可能性；（2）由于納入文獻(xiàn)涉及的影響因素不同，導(dǎo)致部分影響因素的文獻(xiàn)數(shù)量較少，如僅2篇文獻(xiàn)報(bào)道了空腹胰島素對(duì)絕經(jīng)后2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松的影響，故研究結(jié)論有待進(jìn)一步臨床研究的論證；（3）納入文獻(xiàn)對(duì)雌二醇的報(bào)道較少，故未進(jìn)行合并分析。期待今后有關(guān)于絕經(jīng)后2型糖尿病患者的前瞻性、大樣本、多中心流行病學(xué)研究。

綜上所述，對(duì)于絕經(jīng)后2型糖尿病患者：年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程等為不可調(diào)控因素，應(yīng)加強(qiáng)患者的自我管理意識(shí)，提早預(yù)防，延緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)程；同時(shí)，也要控制空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血清鈣和BMI，科學(xué)、合理飲食，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和雌激素，降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：嵇星辰、王明欣負(fù)責(zé)論文的整體構(gòu)思和設(shè)計(jì)，并對(duì)論文進(jìn)行修訂；嵇星辰、王明欣、陳少華負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；嵇星辰、王明欣、高改負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；吳小婉負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。