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    化學原料藥生產過程影響產品質量因素分析

    2023-01-13 03:52:25劉海峰陳英
    生物化工 2022年4期
    關鍵詞:原料藥產品質量雜質

    劉海峰,陳英

    (陜西步長高新制藥有限公司,陜西西安 710119)

    原料藥的質量與藥品質量、安全性、有效性密切相關,目前仍按照藥品管理。原料藥處于醫(yī)藥產業(yè)鏈上游,是制劑的重要組成部分,是藥品生產和質量控制的源頭。因此,企業(yè)應了解影響原料藥質量的各種因素,運用風險管理理念控制好這些因素中的關鍵內容,持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預期質量標準的原料藥[1]。

    原料藥按其來源可分為化學合成原料藥、植物原料藥和生物原料藥,不同來源原料藥均可根據其用途制成藥物制劑。但三者生產過程存在明顯差異,植物原料藥主要通過提取藥材中的有效成分獲得;生物原料藥主要借助發(fā)酵、酶催化等技術獲得,生產過程條件溫和;化學原料藥生產過程與普通化工產品生產類似,一般伴隨化學反應,甚至需要高溫、高壓等條件,如果不能控制好生產過程中影響產品質量的因素,不僅不能獲得預期質量標準的原料藥,甚至可能發(fā)生爆炸等安全事故。以下從人員、設備、物料、工藝以及環(huán)境5個方面對化學原料藥生產過程影響產品質量的因素進行分析。

    1 人員因素

    1.1 資質

    每位員工必須具備與崗位相適應的專業(yè)知識和技能。特別是一線生產操作人員,其專業(yè)化水平和技能直接決定著產品質量的優(yōu)劣和穩(wěn)定性,應安排有一定化學背景知識或原料藥生產經驗的人員參與生產。生產管理人員應根據人員配備情況,針對關鍵崗位配備關鍵人員,避免因人員技能水平欠缺或不稱職而導致產品質量缺陷,造成質量安全事故及經濟損失。

    1.2 培訓

    中國2010版GMP要求與藥品生產、質量有關的所有人員都應當經過培訓,且培訓的內容應當與崗位的要求相適應,并定期評估培訓的實際效果[2]。因此,企業(yè)應根據生產人員培訓需求,堅持實用原則,制定與特定崗位相適應的培訓計劃。培訓過程中,切忌流于形式,否則既收不到成效,又為后續(xù)生產留下質量安全隱患。

    培訓是一項需持續(xù)實施和改進的工作,企業(yè)既要為新員工上崗做好崗前培訓,還要針對新產品研發(fā)進行相關培訓,以促進產品質量持續(xù)改進。通過培訓,一方面提高人員的業(yè)務技能,讓員工與具體崗位要求相匹配;另一方面,培訓使員工具有GMP意識、質量意識、責任意識和風險防控意識。

    2 設備因素

    生產設備是直接與過程物料、原料藥接觸的裝備,其質量好壞直接影響產品質量。(1)設備應滿足工藝設計的預定用途,與特定原料藥的工藝密切結合。(2)直接接觸原料、中間體或原料藥的設備表面應不會影響其質量而導致超出質量標準限度。設備材質不應與工藝物料有潛在反應,避免產生雜質、浸出物和脫落物而對產品質量造成不良影響[3]。設備運轉所需的潤滑油、加熱介質和冷卻劑,不應與中間體或原料藥接觸,此外,設備使用過程中還應關注以下幾點。

    2.1 設備確認

    設備在投入使用前應確認其是否滿足預期要求,確認內容包括材質、攪拌、轉速、密封性、儀表校驗以及管道閥門等。磅秤日常校驗點必須包含日常稱量范圍。生產設備的確認范圍應包含生產過程中設備實際使用的參數。生產過程如有遠程計算機控制系統(tǒng),應對計算機系統(tǒng)進行驗證,通過工藝過程物料輸送及關鍵參數控制與預期結果的一致性,驗證系統(tǒng)的適用性及穩(wěn)定性。

    2.2 設備操作

    用于規(guī)范設備操作的規(guī)程應放置在生產現(xiàn)場,防止因操作不規(guī)范而對產品質量產生影響。操作人員應做到“四懂”(懂性能、懂原理、懂結構、懂用途)、“三會”(會操作、會保養(yǎng)、會排除故障)。此外,還應做好設備的運行狀態(tài)標識,確保生產人員準確掌握設備運行狀態(tài),避免因設備狀態(tài)標識缺失或不正確而導致誤判及誤操作,最終影響產品質量。

    2.3 設備維保及清潔

    設備的維保與清潔對原料藥質量具有潛在影響。定期對設備進行維保能夠保證設備正常運轉、減少故障頻率、降低設備故障對產品質量影響的風險。例如,反應釜電機長期未維保,導致電機在生產過程突然停機,無法通過攪拌及時擴散反應熱,導致物料因局部過熱發(fā)生副反應而產生過多雜質,影響原料藥質量,甚至可能會因局部過熱而發(fā)生安全事故。生產結束后,相關人員應根據后續(xù)生產情況(換品種或同品種)對設備進行清潔,防止設備中殘留物料對其他產品造成污染。

    3 物料因素

    原料藥生產過程是物料的流轉過程,物料管理是原料藥質量管理的核心,物料的質量及管理水平直接影響原料藥的質量。所有與原料藥生產有關的物料,包括關鍵起始物料、工藝助劑、催化劑、中間體及包裝材料等,均要符合預定質量標準方可投料使用。

    關鍵起始原料作為原料藥的重要結構片段,是決定原料藥質量的重要組成部分。起始物料中所含雜質以及這些雜質在后續(xù)反應中的轉化產物可能會被帶入到原料藥中,從而影響原料藥質量。因此,應根據起始物料生產企業(yè)提供的合成工藝路線及所用溶劑,對起始物料中的雜質及各反應工序可能產生的雜質進行全面的分析評估,制定質量標準,最大限度地降低可能引入的雜質。

    物料貯存條件應符合要求,避免因貯存不當而影響物料質量。同時應做好物料狀態(tài)標識,包括物料名稱、數量、質量狀態(tài)等;使用物料時,一定要雙人復核,避免出現(xiàn)將未檢驗或不合格物料投入使用,甚至投錯物料的情況。

    對于生產過程的中間體,一方面要根據研發(fā)階段確定的質量標準進行檢驗,確保符合標準后進入后序生產環(huán)節(jié);另一方面,要對中間體進行儲存穩(wěn)定性研究,并嚴格按照確定的儲存條件和時限進行管理。生產過程中若需使用回收溶劑,要做好回收溶劑的標準控制,并進行回收溶劑工藝驗證,避免將回收溶劑中的雜質帶入原料藥。

    4 工藝因素

    原料藥質量不能僅依靠最終的質量標準來進行控制和保證,必須對整個生產工藝過程加以嚴格控制。如何對生產過程進行有效而全面的控制是保證原料藥質量的關鍵。原料藥工藝的變化將導致原料藥雜質種類不同,最終影響產品質量,因此生產過程不能隨意變更工藝過程和參數。

    原料藥生產企業(yè)應在工藝經驗的基礎上,深入了解物料、中間體等的屬性,研究關鍵物料與關鍵合成工藝之間的關系,建立關鍵工藝參數合適的設計空間,以便某個工藝參數在一個確定的操作范圍內變化時,不會影響原料藥質量。基于QbD理念,企業(yè)應在工藝開發(fā)階段選擇平頂型反應,避免尖頂型反應;應在生產工藝規(guī)程中明確關鍵控制步驟及關鍵工藝參數,并在崗位操作規(guī)程中明確操作過程和控制范圍。需要關注的內容包括投料比及投料順序、升/降溫速率、反應溫度范圍、離心過程淋洗、干燥溫度及真空度、粉碎篩網目數及總混時間等,這些都會在不同程度上影響產品的雜質、晶型及粒度分布情況等,最終影響產品質量。

    反應終點監(jiān)測和中間體控制是構成原料藥質量控制的重要內容。企業(yè)應建立相應的規(guī)程監(jiān)測整個生產反應進程,借助過程分析技術(Process Analytical Technology,PAT)將關鍵性過程參數和質量指標控制在合理范圍,對關鍵中間體建立質量標準和分析方法,在工藝過程中嚴格有效地控制產品質量[4]。原料藥生產過程可進行返工以獲得質量更優(yōu)的產品,但應避免采用重新加工,這是因為采用不同于常規(guī)生產的工藝,原料藥雜質譜會發(fā)生變化,最終會影響原料藥質量。

    5 環(huán)境因素

    原料藥生產環(huán)境包括外部環(huán)境和內部環(huán)境。外部環(huán)境主要是所在區(qū)域的氣候情況,如我國北方某些地區(qū)會出現(xiàn)沙塵天氣,因此應考慮廠房的適當密閉性,避免生產過程中異物進入物料;對于南方濕度較大的地區(qū),應注意廠房技術夾層的防霉設計,避免影響原料藥的微生物限度。

    內部環(huán)境,即原料藥車間的生產環(huán)境,應保持車間內環(huán)境整潔,有良好的照明和通風。整潔的車間環(huán)境可以提升原料藥生產管理水平,對產品質量管理有積極地推動作用。臟亂差的車間環(huán)境有交叉污染的風險,會影響原料藥的質量??刹捎谩?S”管理的方法進行改善[5]。

    非無菌原料藥生產時,精、烘、包工序必須在D級潔凈區(qū)內進行。對于無菌原料藥暴露的環(huán)境,如出箱、取樣、分裝及多組分混合的開桶等操作需在B級背景下A級層流保護區(qū)進行,現(xiàn)已逐漸發(fā)展為以隔離技術裝置為主。物料清潔室與潔凈區(qū)之間應設置氣閘室或傳遞窗,用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材料和其他物品。傳遞窗兩邊的傳遞門應有防止同時打開的措施,且密封性好,易于清潔。

    6 結語

    人員、設備、物料、工藝和環(huán)境是原料藥生產過程影響產品質量的5個主要因素,從生產物料投料至中間體生產、控制及最終成品的生產,整個過程及所有環(huán)節(jié)都必須對這些因素進行有效監(jiān)控,防止影響產品質量。企業(yè)只有了解并控制好原料藥生產過程影響產品質量的各個要素,才能確保產品質量。生產過程中發(fā)生產品質量問題時,相關企業(yè)可從以上各個因素進行分析,找出原因、及時解決并制定預防措施,這對原料藥企業(yè)控制產品質量有重要的指導作用。

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