滋腎寧心膠囊治療肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期高血壓臨床研究※

吳 瓊 王 強(qiáng) 王春亮 崔曉慧 王 蓓

(1.河北省石家莊市中醫(yī)院心三科，河北 石家莊 050011；2.河北北方學(xué)院2019級(jí)碩士研究生，河北 張家口 075000；3.河北省石家莊市中醫(yī)院東院區(qū)心病科，河北 石家莊 050021)

圍絕經(jīng)期是指女性從45歲左右開始至停經(jīng)后12個(gè)月內(nèi)的特殊時(shí)期，該時(shí)期因其卵巢功能不可避免地呈現(xiàn)衰退趨勢(shì)、雌激素水平減低或發(fā)生波動(dòng)，從而出現(xiàn)一系列內(nèi)分泌、生物學(xué)特征改變的軀體或精神癥狀，亦包括發(fā)生不同程度的心理障礙等，癥狀多樣，波及系統(tǒng)不同，個(gè)體差異顯著，統(tǒng)稱為圍絕經(jīng)期綜合征[1]。圍絕經(jīng)期高血壓是原發(fā)性高血壓的特殊類型，為非同日反復(fù)多次測(cè)量血壓，診室收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)和(或)診室舒張壓(DBP)≥90 mmHg[2]，并伴有一系列內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀，如頭暈頭痛、失眠多夢(mèng)、煩躁易怒等，這些不適癥狀和血壓的升高或波動(dòng)均增加了圍絕經(jīng)期女性的生理和心理負(fù)擔(dān)，影響了圍絕經(jīng)期女性的身體健康。根據(jù)流行病學(xué)研究顯示，約1/2的圍絕經(jīng)期高血壓患者合并不同程度的睡眠障礙[3]，高達(dá)3/4的圍絕經(jīng)期女性伴有焦慮和抑郁等[4]。臨床中若單純應(yīng)用西藥治療該病，大多數(shù)患者確可有效地控制血壓，但由于其所處生理階段的特殊性，對(duì)血壓波動(dòng)及失眠、焦慮狀態(tài)的改善效果欠佳，由此可能影響血壓的控制率和達(dá)標(biāo)率，并且血壓更容易波動(dòng)。雖然運(yùn)用雌激素治療能有效改善圍絕經(jīng)期癥狀，有助于血壓的控制和情緒的改善，但長(zhǎng)期服用不但會(huì)增加子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)提高心腦血管疾病甚至癌癥的發(fā)生率，從而降低服藥的依從性，遠(yuǎn)期療效較差。因此，目前圍絕經(jīng)期高血壓的研究重點(diǎn)應(yīng)是治療方法兼具有效性與安全性。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，圍絕經(jīng)期高血壓的病位主要涉及肝、腎二臟，肝腎陰虛為主要證型[5-6]。本研究在降壓藥物替米沙坦治療的基礎(chǔ)上加滋腎寧心膠囊治療肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期高血壓40例，并與替米沙坦治療40例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年6月至2021年5月石家莊市中醫(yī)院心三科門診圍絕經(jīng)期高血壓肝腎陰虛型患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，年齡45～55歲，平均(50.74±2.00)歲；病程2～8年，平均(4.29±1.54)年；已絕經(jīng)28例，已婚已育40例。對(duì)照組40例，年齡46～55歲，平均(50.76±2.03)歲；病程1～9年，平均(4.67±1.80)年；已絕經(jīng)29例，已婚已育39例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[7]確診為原發(fā)性高血壓2級(jí)，圍絕經(jīng)期綜合征參照《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中的相關(guān)章節(jié)確診。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]中眩暈病肝腎陰虛型的相關(guān)內(nèi)容制定。主癥：眩暈，頭痛，腰痠，膝軟，五心煩熱；次癥：視力減退，耳鳴，口干，健忘，失眠；舌脈：舌紅,少苔，脈細(xì)數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 45～55歲的女性，處于圍絕經(jīng)期，且圍絕經(jīng)期開始后診斷為原發(fā)性高血壓2級(jí)；未使用降壓藥物，或服用非本研究所用的降壓藥停藥2周以上，導(dǎo)入期服用替米沙坦(若服用激素或避孕藥延長(zhǎng)至3個(gè)月)；腎功能正常；自愿參加本研究并簽署知情同意書；本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核與批準(zhǔn)，批件號(hào)：20200824027。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓1級(jí)、3級(jí)；雙側(cè)卵巢切除、卵巢腫瘤或其他婦科相關(guān)疾病導(dǎo)致月經(jīng)紊亂者；合并威脅生命的疾病者；不能按時(shí)服藥者；對(duì)藥物過(guò)敏或其他原因不耐受者；雙腎動(dòng)脈狹窄及存在血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)禁忌者；不能充分知情同意者。

1.2.4 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)其他危急重??；擅自服用本研究規(guī)定以外藥物或隱瞞真實(shí)病情而影響研究結(jié)果者；中醫(yī)辨證出現(xiàn)其他證型或證型不明者；由于患者自身各種原因而退出試驗(yàn)者。

1.3 治療方法 本研究安全導(dǎo)入期為2周，在安全導(dǎo)入期內(nèi)，所有入選患者均停用原降壓藥物而改用本研究所規(guī)定的降壓藥物，并囑改善生活方式，規(guī)律作息，戒煙限酒，飲食清淡。安全導(dǎo)入期結(jié)束后，參照《特殊類型高血壓臨床診治要點(diǎn)專家建議》[10]制定方案且規(guī)范用藥。

1.3.1 對(duì)照組 予替米沙坦片(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050715)80 mg，每日1次，晨起空腹溫水送服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加滋腎寧心膠囊(石家莊市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，冀藥制字Z20051099，每粒0.3 g)4粒，每日早、中、晚3次溫水送服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后血壓指標(biāo)(診室血壓和24 h動(dòng)態(tài)血壓)、血壓變異系數(shù)(CV)、動(dòng)態(tài)心率(HR)、中醫(yī)證候評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分和廣泛性焦慮量表(GAD-7)評(píng)分。①血壓指標(biāo)，血壓CV及動(dòng)態(tài)HR：根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》[7]，進(jìn)行診室血壓(SBP、DBP)、動(dòng)態(tài)血壓[24 h平均收縮壓(24 hmSBP)、24 h平均舒張壓(24 hmDBP)、日間平均收縮壓(dmSBP)、日間平均舒張壓(dmDBP)、夜間平均收縮壓(nmSBP)、夜間平均舒張壓(nmDBP)]和血壓CV(24 hSBP-CV、dSBP-CV、nSBP-CV、24 hDBP-CV、dDBP-CV、nDBP-CV)的數(shù)據(jù)采集。診室血壓：囑患者在靜息狀態(tài)下，采用校對(duì)后的標(biāo)準(zhǔn)上臂式醫(yī)用電子血壓計(jì)[歐姆龍HEM-7122，歐姆龍(大連)有限公司]測(cè)量診室SBP、DBP。動(dòng)態(tài)血壓及血壓CV、動(dòng)態(tài)HR：囑患者在正常生活狀態(tài)下，采用經(jīng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方案認(rèn)證且校準(zhǔn)后的醫(yī)用動(dòng)態(tài)電子血壓計(jì)(交大辰方CF-3001，西安交大辰方科技有限公司)，于當(dāng)日早上8：00開始進(jìn)行為期24 h的血壓監(jiān)測(cè)，日間(北京時(shí)間6：00 ～22：00時(shí))每30 min測(cè)量1次，應(yīng)至少20個(gè)數(shù)字被有效記錄；夜間(北京時(shí)間22：00～次日6：00)每1 h測(cè)量1次，應(yīng)至少7個(gè)數(shù)字被有效記錄，所取有效數(shù)據(jù)應(yīng)≥總監(jiān)測(cè)數(shù)的70%。②中醫(yī)證候評(píng)分：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，將肝腎陰虛型的主癥眩暈、頭痛、腰痠、膝軟、五心煩熱按照無(wú)、輕、中、重程度采用0、2、4、6分評(píng)分法，次癥視力減退、耳鳴、口干、健忘、失眠按照無(wú)、輕、中、重程度采用0、1、2、3分評(píng)分法，總分0～45分。③PSQI評(píng)分[11]和GAD-7評(píng)分[12]：2個(gè)量表均設(shè)7個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目均分為無(wú)、輕度、中度、重度，分別記0、1、2、3分，總分越高，表示失眠或焦慮的程度越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血壓水平比較 治療后，2組診室SBP、DBP及動(dòng)態(tài)血壓24 hmSBP、24 hmDBP、dmSBP、dmDBP、nmSBP、nmDBP均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血壓水平比較

2.2 2組治療前后血壓CV變化比較 治療后，2組24 hSBP-CV、dSBP-CV、nSBP-CV、24 hDBP-CV、dDBP-CV、nDBP-CV均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血壓CV變化比較

2.3 2組治療前后動(dòng)態(tài)HR變化比較 治療后，2組24 hmHR、dmHR、nmHR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后動(dòng)態(tài)HR變化比較 次

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療后，2組除耳鳴、健忘外，其余中醫(yī)證候評(píng)分均較本組治療前下降(P<0.05)。治療后，治療組除耳鳴、健忘外，其余中醫(yī)證候評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，M(P25,P75)

2.5 2組治療前后 PSQI評(píng)分比較 治療后，2組PSQI各單項(xiàng)評(píng)分和總分均較本組治療前降低，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后PSQI評(píng)分比較 分，M(P25,P75)

2.6 2組治療前后GAD-7評(píng)分比較 治療后，2組GAD-7各單項(xiàng)評(píng)分和總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后GAD-7評(píng)分比較 分，M(P25,P75)

2.7 安全性評(píng)價(jià) 治療過(guò)程中，2組患者均無(wú)不良反應(yīng)事件報(bào)告，肝腎功能等生化指標(biāo)未見異常，心電圖未出現(xiàn)動(dòng)態(tài)改變，故未作分析。

3 討論

根據(jù)一項(xiàng)橫斷面研究顯示，成年女性高血壓整體發(fā)病率為15.39%，而圍絕經(jīng)期高血壓的發(fā)病率高達(dá)24.74%，提示圍絕經(jīng)期高血壓是需要高度關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題[13]。目前研究認(rèn)為，圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退，雌激素水平逐漸減低，使得下丘腦-卵巢-內(nèi)分泌軸穩(wěn)態(tài)異常，機(jī)體激素-內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生紊亂，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，從而導(dǎo)致血壓升高[14]。生理狀態(tài)下，雌激素可以對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)起到一定程度地抑制作用，而圍絕經(jīng)期因雌激素水平顯著降低[15]，使得交感神經(jīng)興奮，心率增快，血壓增高，也會(huì)使患者出現(xiàn)一系列諸如頭暈、失眠多夢(mèng)、焦慮抑郁等自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀[16-17]，加之現(xiàn)代社會(huì)對(duì)女性的期許過(guò)高、生活節(jié)奏加快，會(huì)進(jìn)一步加重患者的心理、睡眠障礙。相關(guān)研究顯示，女性較同年齡段的男性更易患焦慮、抑郁等相關(guān)疾病，而處于圍絕經(jīng)期的女性合并焦慮、抑郁率高達(dá)75%以上，該類疾病的加持更易引發(fā)交感神經(jīng)興奮，一者降低心率變異性，使血壓升高；二者增加兒茶酚胺的釋放，使血壓升高[4，18-19]，從而進(jìn)一步導(dǎo)致焦慮、抑郁或睡眠障礙的發(fā)生；再者，雌激素水平下降會(huì)導(dǎo)致一氧化氮產(chǎn)生減少，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮功能，使外周血管收縮，導(dǎo)致血壓升高。與此同時(shí)，根據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，圍絕經(jīng)期明顯的焦慮狀態(tài)可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)報(bào)因素，導(dǎo)致血壓升高且控制不佳，并可影響降壓藥物的治療效果[20]。焦慮與睡眠障礙的發(fā)生幾率呈顯著的相關(guān)性，并且高血壓、焦慮、失眠三者可相互致病，相互影響[21]。相關(guān)研究證實(shí)，圍絕經(jīng)期女性焦慮、抑郁的發(fā)生呈明顯增加的趨勢(shì)[22]，影響了患者的生活質(zhì)量。替米沙坦片屬于ARB，相關(guān)研究指出[10]，ARB類藥物可有效改善雌激素誘發(fā)的RAAS激活，從而起到擴(kuò)張血管、降低血壓的作用。

在中醫(yī)學(xué)歷代沿革中，并無(wú)“圍絕經(jīng)期高血壓”這一病名，根據(jù)本病所表現(xiàn)出的臨床癥狀，如眩暈、頭痛、五心煩熱、情志不暢、月經(jīng)紊亂等，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“絕經(jīng)前后諸證”“郁證”和“臟躁”等范疇。本病病因眾多，情志不遂、飲食失調(diào)、勞倦過(guò)度等均可導(dǎo)致本病的發(fā)生。女子七七之年，腎精逐漸衰退，沖任二脈逐漸衰減，隨之生育功能日益衰竭；女子以肝為先天，以血為本，而乙癸同源，先天腎精的衰竭必將影響精血之間的相互轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致肝腎陰虛。圍絕經(jīng)期婦女腎水不足，無(wú)以滋養(yǎng)肝木，以致肝陰虧于下而肝陽(yáng)亢于上發(fā)為眩暈。腎之精本不足，腎陰日益虧虛，無(wú)以下傳濡潤(rùn)筋絡(luò)，無(wú)以下達(dá)滋養(yǎng)腰膝，則見腰痠膝軟。腎精虧虛難制心火，心火易動(dòng)而相火從之，肝腎陰虛，心陰亦損而生虛熱，導(dǎo)致心腎不交之臟躁，而見心神難安、情緒失控、難以入眠等癥。故肝腎陰虛為圍絕經(jīng)期高血壓的發(fā)病之本，治以滋補(bǔ)肝腎為主，輔以寧心安神。滋腎寧心膠囊由熟地黃、制何首烏、枸杞子、炙淫羊藿、地骨皮、玄參、知母、炒酸棗仁、牛膝、菊花、黃柏、牡丹皮、山藥、天冬、丹參、人參、砂仁17 味藥物組成，為古方三才封髓丹化裁而成?！夺t(yī)方集解》中予三才封髓丹以“天、人、地”之名與“上、中、下”之位相對(duì)應(yīng)，其中“上”以天冬為之“天”，上滋肺源，下滋腎陰，金水相生；“中”以人參為之“人”，大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，顧護(hù)中州，生津補(bǔ)液，培土生金；“下”以熟地黃為之“地”，滋補(bǔ)腎精，補(bǔ)益精血，精血同源，源求根本；砂仁、黃柏、甘草為封髓丹，本方用砂仁芳香健脾，還可助“人”益氣生津，同時(shí)又防諸多補(bǔ)藥同用過(guò)于滋膩；用黃柏清降下焦?jié)駸嵯嗷?。全方藥?jiǎn)力宏，共奏瀉火堅(jiān)陰、固精填髓之功。滋腎寧心膠囊君藥為“地”加枸杞子、制何首烏、牛膝，滋補(bǔ)肝腎，益精填髓。臣藥為菊花、酸棗仁、山藥，菊花清肝火，散風(fēng)熱，以制約肝陽(yáng)過(guò)亢；酸棗仁斂降相火，寧心安神；山藥入太陰經(jīng)以助“天”潤(rùn)肺養(yǎng)陰。佐以玄參、丹參、牡丹皮、地骨皮滋陰活血，透少陰虛熱；知母、黃柏入少陰經(jīng)，清熱降火；淫羊藿溫補(bǔ)腎陽(yáng)，壯少火以生精氣。砂仁與“人”相配合，共引五臟六腑之精歸藏于腎，封藏?cái)z納，為使藥。諸藥配伍，腎精得補(bǔ)，相火得清，元精得固，故陰平陽(yáng)秘，精神乃治。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組診室血壓、動(dòng)態(tài)血壓及血壓CV、動(dòng)態(tài)心率均低于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候眩暈、頭痛、腰痠、膝軟、五心煩熱、視力減退、口干、失眠評(píng)分及PSQI、GAD-7各單項(xiàng)評(píng)分和總分也均較對(duì)照組更低(P<0.05)，證實(shí)滋腎寧心膠囊能降低圍絕經(jīng)期高血壓患者的血壓，減少血壓波動(dòng)，減慢心率，改善患者臨床癥狀、睡眠質(zhì)量和焦慮狀態(tài)，且不良反應(yīng)少[23]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，酸棗仁[24]、牡丹皮[25]、人參[26]等含有的有效成分不僅可對(duì)抗焦慮、抑郁狀態(tài)，含有的總皂苷類化合物還可抑制中樞改善睡眠，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸改善記憶，改善心血管功能降壓調(diào)脂；菊花[27]、丹參[28]等含有的有效成分有助于減慢心率，并減少血壓波動(dòng)，從而有助于減少心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生率，緩解圍絕經(jīng)期不適癥狀；枸杞子[29]中所含的枸杞多糖通過(guò)調(diào)節(jié)卵巢雌激素受體和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1，從而保護(hù)雌性生殖系統(tǒng)；牛膝[30]中含有的槲皮素等成分能與雌激素受體α結(jié)合產(chǎn)生雌激素樣保護(hù)功能；人參[31]能提高雌二醇水平，有助于改善圍絕經(jīng)期女性卵巢功能和身心健康。

綜上所述，滋腎寧心膠囊治療肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期高血壓能降低患者的血壓水平和CV，從而減少血壓波動(dòng)性，降低心率，緩解其焦慮不安狀態(tài)，改善睡眠質(zhì)量和圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的諸多不適癥狀，有效、安全。