2型糖尿病脾虛痰濕病機及其現(xiàn)代研究概況※

韋茂英 李鳴鏑 王秋虹 方澤陽 魏軍平

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053)

隨著人口老齡化和肥胖的流行，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成為目前最常見的慢性病之一。國際糖尿病聯(lián)盟最新報告顯示，2021年全球20～79歲人群DM患病率為10.5%，患者人數(shù)約5.366億，DM相關(guān)健康支出達9660億美元，預計2045年DM患病率將持續(xù)增長至12.2%，患者人數(shù)高達7.832億，相關(guān)健康支出上升至10 540億美元[1]。我國DM的流行趨勢與世界范圍的趨勢相同，總體保持了持續(xù)增長的態(tài)勢。DM是心腦血管疾病、腫瘤、慢性腎臟病等的重要危險因素，不僅嚴重影響患者身體健康和生活質(zhì)量，而且造成巨大的經(jīng)濟負擔[2-3]。

DM屬中醫(yī)學“消渴”范疇，就其防治而言，中西醫(yī)各有優(yōu)勢。西醫(yī)西藥在血糖控制上療效顯著，但中醫(yī)中藥在改善臨床癥狀、防治并發(fā)癥及藥物長期安全性等方面更具優(yōu)勢。準確辨證是保證中醫(yī)中藥療效的前提，縱觀歷代中醫(yī)學，消渴辨證方式繁多，“三消”辨證、六經(jīng)辨證、氣血津液辨證、臟腑辨證、分期辨證等，各具特色?，F(xiàn)代臨床中，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者多合并有肥胖，常伴有脘腹?jié)M悶、神疲乏力、少氣懶言等脾虛中滿，痰濁內(nèi)生的臨床表現(xiàn)，從脾論治者越來越多，諸多醫(yī)家甚至提出“脾胰同源”“脾虛痰濕致消”的學術(shù)觀點[4-5]。本研究通過梳理T2DM脾虛痰濕的病機及其現(xiàn)代研究概況，以期為豐富和完善T2DM的中醫(yī)病機理論，為臨床辨治T2DM提供一定借鑒。

1 中醫(yī)學中的“脾”與現(xiàn)代醫(yī)學中的“胰”

中醫(yī)藏象學說中并無“胰”的稱謂，而將其稱為“散膏”“膵”，并歸屬于五臟之“脾”。《難經(jīng)·二十四難》有載“脾重二斤三兩，扁廣三寸，長五寸，有散膏半斤”，其后張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》中明確提出“膵為脾之副臟，在中醫(yī)書中，名為散膏”“西人謂中醫(yī)不知有膵,不知古人不名膵而名為散膏”，將膵、散膏與脾相聯(lián)系。從現(xiàn)代解剖學上看，胰尾行向左上方至左季肋區(qū)，在脾門下方與脾的臟面接觸，二者位置相近，胰腺重約82～117 g，因此中醫(yī)學所說的脾實際上涵蓋了現(xiàn)代醫(yī)學的脾和胰腺兩臟?！端貑枴び駲C真臟論》言：“脾為孤臟，中央土以灌四傍。”從生理功能上看，脾主運化，將飲食水谷化為精微，并輸布全身以濡養(yǎng)五臟六腑、形體官竅。《素問·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”現(xiàn)代醫(yī)學認為，胰腺是同時具有外分泌和內(nèi)分泌2種功能的腺體，既能分泌胰液、胰酶等進入十二指腸，參與營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，又能分泌胰島素和胰高血糖素進入血液，調(diào)節(jié)血糖濃度，這與中醫(yī)學“脾主運化”的生理功能極為相似。

2 脾虛是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，痰濕是其常見的病理產(chǎn)物

李東垣在《內(nèi)經(jīng)》“人以水谷為本”思想的啟發(fā)下，結(jié)合自己的醫(yī)療實踐，提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”學說，以“脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而百病之所由生”為其立論根本。飲食不節(jié)、喜怒過度、喜臥好坐、寒溫不適、先天稟賦不足等因素，均為傷脾之源，易使脾胃受傷，元氣耗損，從而引起多種病變。《內(nèi)外傷辨惑論》言：“飲食失節(jié)，傷之重者必有渴?！薄秱H山堂類辯》曰：“有脾不能為胃行其津液，肺不能通調(diào)水道，而為消渴者?！薄鹅`樞·本臟》云“脾脆則善病消癉”，可見脾虛致消，古已有論。脾虛導致“游溢精氣”與“脾氣散精”功能障礙，水谷精微運化失常，引起血糖升高。

《醫(yī)宗必讀》曰：“脾土虛濕，清者難升，濁者難降，留中滯膈，郁而成痰。故治痰當先補脾，脾復健運之常，而痰自化矣?！薄毒霸廊珪费裕骸胺蛉酥嗵?，皆由中虛使然。”又云：“蓋痰涎之化，本由水谷，使果脾強胃健。如少壯者流，則隨食隨化，皆成血氣，焉得留而為痰？惟其不能盡化，而十留一二，則一二為痰矣。十留三四，則三四為痰矣。甚則留其七八，則但見血氣日削，而痰涎日多矣?！逼⒅鬟\化，脾氣虛弱，健運失職，水濕內(nèi)停，聚濕成痰，易產(chǎn)生痰濕。脾又為太陰濕土，喜燥惡濕，故痰濕反過來又會加重脾虛，形成惡性循環(huán)?，F(xiàn)代研究也表明，痰濕質(zhì)可能是T2DM的獨立預測因素，能顯著增加糖調(diào)節(jié)受損者進展為DM的風險，同時又是T2DM患者最常見的體質(zhì)類型，在T2DM患者中占28.52%，而且隨著年齡的增長呈上升趨勢，在年齡≥60歲患者中高達30.29%[6-7]。王志塔等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素(STZ)誘導的T2DM內(nèi)生痰濕大鼠模型的成模率明顯高于普通飼料喂養(yǎng)組，從動物層面證實了過食肥甘，損傷脾胃，釀生痰濕是T2DM發(fā)病的重要因素。

3 T2DM脾虛痰濕病機的現(xiàn)代研究

3.1 脾虛痰濕與胰島素抵抗(IR) IR是指胰島素靶組織器官肝臟、骨骼肌、脂肪組織對內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低的病理狀態(tài)，是T2DM發(fā)病的病理基礎(chǔ)。脾虛痰濕與IR密切相關(guān)，脾虛失運是IR的根本原因，痰瘀既是IR的致病因素，也是IR的病理產(chǎn)物[9]。脾虛痰濕證患者空腹胰島素(FINS)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)平均值最高，提示脾虛痰濕可能是IR的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。脂聯(lián)素和瘦素是主要的脂肪細胞因子。脂聯(lián)素具有廣泛的生物活性，能提高主要靶組織的胰島素敏感性，調(diào)節(jié)炎性反應和能量代謝，其含量的降低與IR、血脂異常和動脈粥樣硬化密切相關(guān)[11]。而血清瘦素水平與空腹血糖(FPG)、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，其可通過多種途徑影響胰島素和血糖之間的調(diào)節(jié)，誘發(fā)IR[12]。研究發(fā)現(xiàn)，與T2DM氣虛型患者相比，氣虛痰濕型T2DM患者血清脂聯(lián)素水平顯著降低，瘦素水平顯著升高[13]。

李東垣曰：“養(yǎng)脾則津液自生，參苓白術(shù)散是也?！眳④甙仔g(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，有健脾祛濕、培土生金之功。研究發(fā)現(xiàn)，與二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合參苓白術(shù)散加減可明顯降低肥胖T2DM患者瘦素、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、HOMA-IR水平，升高葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)、腸促胰素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，減輕IR[14]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)是一條與IR相關(guān)的信號通路，近期研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群外周血單核細胞中PI3K和Akt mRNA的相對表達量與FINS及HOMA-IR呈負相關(guān)(P<0.05)[15]。胰島素通過PI3K/Akt信號通路促進葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖原合成和蛋白質(zhì)合成，從而調(diào)節(jié)骨骼肌糖代謝[16]。有報道顯示，健脾化濕方(藥物組成：黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、炙甘草、茵陳、澤瀉、桂枝)具有調(diào)控PI3K/Akt信號通路，減輕脾虛痰濕型肥胖T2DM大鼠骨骼肌IR，進而改善糖脂代謝的作用[17]。李保良等[18]采用地塞米松誘導3T3-L1脂肪細胞建立IR體外研究模型，證明健脾化痰方(藥物組成：炒黨參、炒白術(shù)、澤瀉、桂枝、茯苓、茵陳、橘絡(luò)、姜半夏、絞股藍、姜黃、炙甘草)含藥血清干預48 h可顯著抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)表達，增加葡萄糖消耗量和脂聯(lián)素分泌，減少抵抗素分泌，從而改善IR。

3.2 脾虛痰濕與氧化應激 氧化應激是細胞和組織氧化與抗氧化系統(tǒng)之間失衡的一種病理狀態(tài)，是T2DM發(fā)生和發(fā)展的重要機制[19]。丙二醛(MDA)是細胞膜中多不飽和脂肪酸過氧化的終產(chǎn)物之一，自由基的增加會導致MDA過量生成，MDA是氧化應激最常見的生物標記物。有研究顯示，與T2DM非脾虛患者相比，T2DM脾虛患者血清MDA水平升高[20]。其次，脾虛證(脾氣虛、脾陰虛、脾陽虛)大鼠血清和腦皮質(zhì)中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總抗氧化能力(T-AOC)含量降低，MDA含量升高；尿8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)排泄量明顯增多，腦皮質(zhì)中端粒長度顯著降低，證實了脾虛狀態(tài)存在明顯的自由基損傷和抗氧化酶活性的降低[21]。SOD廣泛存在于生物體內(nèi)，是活性氧(ROS)清除系統(tǒng)中第一個發(fā)揮作用的抗氧化酶，可歧化超氧陰離子自由基(O2-)并將其降解為氧和過氧化氫。研究發(fā)現(xiàn)，痰濕質(zhì)人群中SOD基因表達顯著下調(diào)，表明機體抗氧化能力受損還可能與痰濕質(zhì)相關(guān)[22]。

孫超等[23]報道顯示，健脾益氣、化痰活血、疏肝解郁的糖異平(藥物組成：生黃芪、蒼術(shù)、佩蘭、黃連、葛根、玄參、丹參、柴胡、白芍、川牛膝、鬼箭羽)能有效改善糖耐量減低患者的糖脂代謝，治療總有效率為74.2%(46/62)，優(yōu)于對照組的22.6%(14/62)(P<0.05)，其機制與降低MDA水平，減輕氧化應激有關(guān)。脾虛時機體自由基反應增強，附子理中湯可通過增強GSH-Px的活性，降低MDA的含量，減輕脾陽虛型大鼠的脂質(zhì)過氧化損傷[24]。胡齊等[25]研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣的代表方四君子湯能減輕脾虛模型大鼠線粒體氧化損傷，調(diào)節(jié)機體能量代謝。

3.3 脾虛痰濕與炎性反應 目前認為，慢性低度炎癥是IR的主要原因之一。T2DM患者血清中白細胞介素(IL)-12p70、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-10、IL-6、IL-8和IL-1β水平均升高，其中IL-1β同時參與IR和β細胞功能障礙的發(fā)生過程[26]。在痰濕質(zhì)人群中，炎癥細胞因子TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和炎癥基因如CC類趨化因子配體5(CCL5)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、核因子κB激酶亞單位β抑制劑(IKBKβ)和核因子κB亞單位2(NFκB2)等表達均異常升高，提示痰濕質(zhì)人群已經(jīng)處于慢性低度炎癥狀態(tài)[27]。脾虛亦可加重T2DM患者的炎性反應，與T2DM非脾虛患者相比，T2DM脾虛患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α水平升高[20]。在多種促炎細胞因子中，TNF-α是最重要的促炎因子之一，通過參與ROS的產(chǎn)生和多種轉(zhuǎn)錄介導途徑的激活，誘導組織特異性炎癥，還可通過絲氨酸磷酸化影響胰島素信號，誘導脂肪細胞和外周組織IR，從而導致T2DM的發(fā)生[28]。IL-6是一種多功能細胞因子，與炎癥、IR和β細胞功能障礙有關(guān)，其可通過誘導潛在的胰島素信號轉(zhuǎn)導抑制因子細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子-3(SOCS-3)的表達，損害胰島素受體和胰島素受體底物-1(IRS-1)的磷酸化，誘發(fā)IR[29]。

臨床研究證實，與單純二甲雙胍治療相比，采用補氣健脾化痰方(藥物組成：黃芪、黨參、茯苓、山藥、白術(shù)、法半夏、葛根、陳皮、薏苡仁、丹參、山楂、炙甘草)聯(lián)合二甲雙胍治療脾虛痰濕型T2DM患者12周，可更顯著地降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，改善糖脂代謝[30]。鄧德強等[31]將64例脾虛濕盛型T2DM患者隨機分為2組，對照組32例予吡格列酮片治療，治療組32例予消渴健脾膠囊(藥物組成：白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、佩蘭、車前子、厚樸、梔子、土茯苓、茵陳等)治療。結(jié)果顯示，治療組IL-6、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。證實消渴健脾膠囊具有抑制機體炎性反應，改善IR的效應。

3.4 脾虛痰濕與T淋巴細胞亞群失衡 CD4+T淋巴細胞亞群失衡是近年來T2DM研究較多的一個機制。曹潔[32]研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，T2DM患者外周血輔助性T淋巴細胞1(Th1)、Th17細胞及Th17/調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)比值明顯升高，Treg細胞顯著減少；多元線性回歸表明Th1、Th17、Th17/Treg是IR和胰島β細胞功能損傷的獨立危險因素。此種改變不僅出現(xiàn)于T2DM患者的外周血中，在T2DM大鼠小腸組織中也可發(fā)現(xiàn)Th1、Th2、Th17細胞明顯增加，Treg細胞顯著減少[33]。腸道作為人體最大的免疫器官，腸道免疫系統(tǒng)可通過改變腸道黏膜的屏障功能、影響胃腸激素分泌、誘導免疫耐受破壞等多種途徑參與DM的發(fā)病[34]。中醫(yī)學中的“脾”同樣具有豐富的免疫學內(nèi)涵，研究發(fā)現(xiàn)，與非脾虛痰濕型T2DM患者相比，脾虛痰濕型患者外周血Th1細胞比率、Th1/Th2比值明顯升高，且升高程度與FPG、HbA1c呈正相關(guān)[35]。

“四季脾旺不受邪”“脾堅，則臟安難傷”(《內(nèi)經(jīng)》)，以健脾祛濕、消食化痰立法組方的加味二陳湯可明顯減輕痰濕型T2DM患者的臨床癥狀，降低FPG、2 hPG、HbA1c水平，其機制可能與改善T淋巴細胞亞群失衡有關(guān)[36]。陳春蘭等[37]發(fā)現(xiàn)補脾益腎方(藥物組成：黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、淮山藥、續(xù)斷、枸杞子、虎杖、酸棗仁、淫羊藿、磁石、白花蛇舌草、合歡花)可顯著提高糖尿病周圍神經(jīng)病變患者外周血CD4+Tregs水平。另有研究顯示，參苓白術(shù)散干預脾虛水濕不化模型大鼠2周，有助于恢復Th1/Th2平衡，升高免疫球蛋白A(IgA)、IgG和補體C3水平，改善脾虛水濕不化狀態(tài)下的免疫抑制現(xiàn)象[38]。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)學中的“脾”與現(xiàn)代醫(yī)學中的“胰”二者無論在解剖位置還是生理功能上均有相似之處，脾虛痰濕是當今臨床T2DM的重要病機。現(xiàn)代醫(yī)學認為，IR和胰島β細胞功能障礙是T2DM發(fā)生的重要病理環(huán)節(jié)，氧化應激、炎性反應、T淋巴細胞亞群失衡等均參與了該過程。越來越多的研究表明，中醫(yī)學“脾虛痰濕”病機與T2DM的現(xiàn)代發(fā)病機制密切相關(guān)，臨證時從脾虛痰濕論治T2DM具有深厚的理論基礎(chǔ)和現(xiàn)代研究依據(jù)。隨著分子生物學的發(fā)展，人們對“脾虛痰濕致消”的認識也已深入到了微觀層面，對于充分認識T2DM的病機，推動中醫(yī)證候客觀化，臨床更好地運用中醫(yī)藥防治T2DM具有一定的指導意義。