腦機接口與神經(jīng)康復

徐新秀 郭永程

人類對自身奧秘的探索古已有之，對健康長壽的追求也未曾衰減半分，但從來沒有哪個學科的發(fā)展會像生命科學尤其是神經(jīng)科學這般極度依賴理化技術的進步。公元17世紀，高倍光學顯微鏡的出現(xiàn)和發(fā)展首先為人類打開了觀察微觀世界的大門。之后，德國植物學家施萊登（M. Schleiden）和動物學家施旺（T. Schwann）在1830年代提出細胞學說，極大促進了人類對動植物的生理學研究。1873年，意大利醫(yī)生高爾基（C. Golgi）發(fā)明重鉻酸銀染色法，讓神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）的形態(tài)得以完整展現(xiàn)出來，并認為神經(jīng)系統(tǒng)是一個“彌散的神經(jīng)網(wǎng)絡”。1887年，西班牙神經(jīng)解剖學家卡哈爾（S. Cajal）改進了高爾基染色法，并經(jīng)多年系統(tǒng)細致的細胞形態(tài)學研究后認為，神經(jīng)系統(tǒng)是由一個個獨立的神經(jīng)細胞組成的，神經(jīng)細胞之間的接觸部位存在縫隙。1906年，高爾基和卡哈爾因為在神經(jīng)系統(tǒng)結構解析中的杰出貢獻，而共享諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1897年英國生理學家謝靈頓（C. Sherrington）在撰寫教科書論述神經(jīng)系統(tǒng)時引入了突觸（synapse）的概念，以解釋神經(jīng)元之間的功能聯(lián)系和信息傳遞。得益于電子顯微鏡的發(fā)明，美國科學家帕萊（S. Palay）在1954年成功得到第一張突觸結構的圖像，證實了突觸的存在，彌合了網(wǎng)狀學說和神經(jīng)元學說的分歧。至此，神經(jīng)元、突觸和神經(jīng)網(wǎng)絡被確認為神經(jīng)科學大廈的三個支撐性基礎。

簡單來說，神經(jīng)系統(tǒng)以神經(jīng)元為基本單元，由神經(jīng)元之間的兩類突起——軸突和樹突——形成突觸結構，連接成神經(jīng)網(wǎng)絡，從而行使復雜多樣的神經(jīng)功能：感覺、認知、運動、情緒等。當然，大腦中并非只有神經(jīng)細胞。就人類而言，大腦是由約860億個神經(jīng)元和數(shù)十倍于神經(jīng)元的神經(jīng)膠質細胞組成。前者是神經(jīng)系統(tǒng)功能的執(zhí)行主體，后者則起到支持作用。

稍晚于神經(jīng)細胞學的奠基性成果，神經(jīng)電生理學在20世紀上半葉也取得了長足進步。早在1780年代，意大利解剖學家伽伐尼（L. Galvani）就發(fā)現(xiàn)了“動物電”，為記錄動物組織的電信號以及通過電刺激動物來控制其活動提供了靈感。隨著儀器精準度的提高，科學家得以對動物和人類的電生理活動進行全面細致的研究。1924年，德國精神病學家貝格爾（H. Berger）首先在腫瘤患者大腦表面記錄到腦電圖（electroencephalogram， EEG）信號。1939年，英國生理學家霍奇金（A. Hodgkin）和赫胥黎（A. Huxley）利用槍烏賊的巨大軸突和玻璃微管電極胞內記錄方法，首次記錄到跨越細胞膜的動作電位，在單細胞層面上證實了神經(jīng)電活動的存在。另一方面，一想到電刺激能讓動物產(chǎn)生運動這個令人興奮的現(xiàn)象，科學家就忍不住對各種動物組織和器官進行電刺激研究。其中，最著名的當屬“小人（Homunculus）模型”的研究。1937年，加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生潘菲爾德（W. Penfield）等發(fā)現(xiàn)，電刺激大腦中央溝前后的皮層表面，可引起患者相應肢體部位產(chǎn)生運動或產(chǎn)生感覺，且肢體部位在皮層上的表征存在一一對應關系，即一個肢體部位可在皮層上找到一個小區(qū)域，該區(qū)域負責該肢體的運動或感覺，皮層的這種功能對應稱為表征。這有點像身體各部位被微縮投影在大腦皮層上一樣。這個發(fā)現(xiàn)不僅是對100多年前“動物電”現(xiàn)象的回應，更印證了神經(jīng)系統(tǒng)通過放電活動傳遞信息。

這些歷史性研究成果結合后來獲得諾貝爾獎的“化學傳遞學說”，共同構成了對大腦功能的基本認識——神經(jīng)系統(tǒng)以神經(jīng)元為基本結構單元，神經(jīng)元通過電活動承載信息，神經(jīng)元之間通過突觸連成神經(jīng)網(wǎng)絡，并在突觸處借助化學遞質完成神經(jīng)元間的信息傳遞。因此，只要能維持這個系統(tǒng)完整有序，一個人的大腦就能星光燦爛。但是，當大腦結構和功能的完整性和有序性受到不可逆的破壞而引起神經(jīng)功能障礙，例如腦卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)退行性疾病等，一個人的身體動作和行為就會出現(xiàn)問題。

腦卒中又稱為中風或腦血管意外，是一種突然且持續(xù)的腦供血不足導致腦細胞死亡而引發(fā)腦功能障礙的疾病。據(jù)統(tǒng)計，腦卒中已成為全球第二大致死病因，也是最主要的致殘病因之一。其中，80%以上急性期和 40%以上慢性期的患者會發(fā)生偏癱，最常見的后遺癥是運動功能障礙[1]。卒中治療和卒中后護理尤其是康復醫(yī)療服務，給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前我國已進入深度老齡化，各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其腦卒中的患病率持續(xù)上升。工作壓力大、過勞等因素也使得青年人口的腦卒中發(fā)病率上升。腦卒中的預防、治療和康復無疑是一個重要的醫(yī)學課題。中國近年啟動的“腦計劃”項目也規(guī)劃了“腦疾病和腦診斷”這一研究方向，以期提升腦重大疾病的診治水平。這里主要討論卒中后的神經(jīng)功能康復。

曾經(jīng)神經(jīng)科學家都認為過了嬰幼兒關鍵期后，大腦不會再發(fā)生改變，即由潘菲爾德發(fā)現(xiàn)的功能地圖是固定的，這種觀點在神經(jīng)科學領域延續(xù)了很久。直到1980年代，莫山尼奇（M. Merzenich）和卡斯（J. Kaas）等人在青春期松鼠猴上，用切斷外周神經(jīng)實驗證明大腦皮層的軀體表征地圖是可以改變的，并提出皮層功能重組的概念[2]。之后，大腦具有可塑性的事實才逐步被接受。幾乎在相同時期，美國行為神經(jīng)科學家陶布（E. Taub）通過食蟹猴的外周神經(jīng)切斷實驗發(fā)現(xiàn)“習得性廢用”（learned non-use）現(xiàn)象——即患肢失去運動能力往往是因為猴在發(fā)病后嘗試使用患肢受挫，而逐漸學會減少使用甚至不用患肢而改用健肢，并根據(jù)神經(jīng)可塑性提出了限制誘導性運動療法，以幫助那些患肢有殘余運動能力的患者恢復患肢運動功能。1990年代后，美國神經(jīng)生物學家努多（R. Nudo）等發(fā)現(xiàn)，松鼠猴運動皮層遭受損傷后，經(jīng)過康復訓練，運動皮層也會發(fā)生非常明顯的功能重組[3]。例如在21.6%的手指區(qū)域和4.1%的手腕/前臂區(qū)發(fā)生梗死并經(jīng)過取食行為訓練后，幸免的表征手指和手腕/前臂的腦區(qū)不僅沒有萎縮，甚至分別擴大了14.9%和58.5%。如果初級運動皮層上肢表征區(qū)的損傷范圍大于50%，康復訓練后前運動皮層上肢區(qū)與初級感覺皮層上肢區(qū)的雙向連接會明顯增多。這些結果表明，卒中后大腦依然有很強的可塑性，而行為訓練可促進皮層功能重組，進而促成肢體運動功能的恢復。

20世紀下半葉，神經(jīng)可塑性研究在細胞和分子水平也取得了了不起的成就[4]。對可塑性的研究起源于對大腦學習和記憶機制的追問。1949年，加拿大心理學家赫布（D. Hebb）在解釋人類行為的組織時，提出了赫布學習法則，即“一起發(fā)放的神經(jīng)元傾向于連接在一起”[4]。半個世紀后，蒲慕明等發(fā)現(xiàn)脈沖時序依賴性可塑性（spike timing-dependent plasticity），闡明了神經(jīng)可塑性的電生理機制，佐證了赫布法則[5]。該機制的內容是，只有當突觸前輸入落在突觸后神經(jīng)元動作電位達峰前的有限時間窗內（約20毫秒），該突觸連接才會被加強，而落在達峰后的有限時間窗內（約20毫秒）則被減弱，落在該時間窗以外則對連接強度無明顯影響。該發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)連接的調控奠定了基礎。同時，在可塑性的分子機制研究方面也取得了耀眼的成果。例如，2000年諾貝爾獎得主坎德爾（E. Kandel）等闡明了關鍵分子鈣調蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）對突觸改變的作用機制。歷經(jīng)100多年研究，神經(jīng)科學家終于基本闡明神經(jīng)康復的潛能及其基本原理，接力棒也傳遞到康復工程師和康復醫(yī)師手上——如何盡可能地開發(fā)大腦的可塑性潛能，促進神經(jīng)康復。

在臨床上，當患者不能獨立完成某種運動時，通常采取的措施是被動康復。它通常分為兩種方式，一種是治療師輔助患者完成這種運動，另一種是利用康復機器人對患者的肢體進行被動牽引。被動訓練可以預防肌肉萎縮和關節(jié)攣縮，減輕肌肉痙攣，保持肌肉強度和關節(jié)活動度，但它對運動控制能力恢復的效果非常有限。

美國科學家曾在清醒獼猴上研究了主動運動（被試自主發(fā)出運動指令控制肢體運動）和被動運動（被試肢體在沒有運動指令的情況下被動牽引）。結果發(fā)現(xiàn)，盡管兩種情況下獼猴上肢的運動完全相同，但大腦感覺皮層的神經(jīng)元、運動皮層的神經(jīng)元和上肢肌肉的電生理活動卻大相徑庭。這表明主動運動和被動運動在神經(jīng)網(wǎng)絡層次上遵循兩種完全不同的活動機制。在運動控制機制方面，神經(jīng)科學家普遍認為自主運動是由內在模型（internal model）[6]負責產(chǎn)生的。內在模型由我們過去的經(jīng)驗形成，是我們大腦對于外部世界保持的一個內部表征。它分為前向模型和逆向模型，前者將初始狀態(tài)與運動指令副本相結合，預測運動后的感覺狀態(tài)，而后者將期望的感覺狀態(tài)逆向轉化為運動指令。前向模型和逆向模型如同硬幣的兩面，分別對應大腦的預測和控制兩種功能。當內在模型完好無損時，大腦時刻處在一種預測的狀態(tài)，不需要處理所有的外部信息而只要處理那些偏離了運動經(jīng)驗或運動期望的信息，從而產(chǎn)生高效靈活的肢體運動。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，基于原來神經(jīng)網(wǎng)絡的內在模型被破壞，原有的運動指令失效。被動康復由于自主運動指令和感覺反饋常常不匹配，未能有效激活神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，因而無助于內在模型缺損部分的修復。根據(jù)一種稱為動態(tài)系統(tǒng)的觀點，運動控制系統(tǒng)就是一個動力系統(tǒng)，動態(tài)演化生成運動指令（或者運動程序），而不是像多米諾骨牌陣列那樣預先擺設好。主動運動可以通過充分調動存活的神經(jīng)元，驅使神經(jīng)網(wǎng)絡進行重構，讓大腦在卒中后依然有可能演化生成接近健全狀態(tài)的運動控制指令。因此，從神經(jīng)可塑性原理和運動控制機制出發(fā)，最合理的運動康復訓練應該是讓患者主動進行正常運動的訓練。

主動康復，即讓患者自主活動肢體來促進運動功能康復，典型療法有作業(yè)治療和限制誘導運動療法。作業(yè)治療是讓患者主動使用患肢完成日常生活中的一些常用動作。廣義地說，限制誘導運動療法也是作業(yè)治療的一種，但由于它非常強調限制健側肢體而迫使患者使用患側肢體的活動，常單獨作為一種療法來討論。傳統(tǒng)的主動康復有一個重要前提，就是患肢需要有一定程度的殘余運動能力。除此之外，因為習得性廢用或避難就易，患者常常會采取代償性運動。例如，要完成一個伸手取物動作時，患者多會有側身或俯身、抬肩或甩肩等異常控制策略。代償性運動雖然是一種主動康復訓練，但卻是在錯誤地利用大腦的可塑性，最終獲得的是代償性康復（可稱為習得性誤用），而非真正的康復。若持續(xù)下去，甚至可能會引起身體失衡。

對于輕度功能障礙，通過正確的強化訓練、作業(yè)治療等方法能幫助患者獲得很好的功能康復。但對于中重度功能障礙，患肢的運動功能往往十分受限甚至幾乎完全喪失。為讓這些患者能進行正確的主動康復訓練，科學家引入了腦機接口技術。從對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響看，腦機接口可分為三類：功能替代、功能輔助、功能增強與拓展。用于神經(jīng)功能康復的腦機接口基本上是非侵入式的，主要起到輔助作用。若肢體運動功能障礙完全無法修復時，只能采用替代性腦機接口，如運動假體。

就神經(jīng)康復腦機接口而言，它通過對神經(jīng)界面采集到的腦活動信號進行實時解碼，根據(jù)解碼結果驅動外部設備，及時輔助肢體完成運動訓練。根據(jù)赫布法則和脈沖時序依賴性可塑性，相關神經(jīng)元的同步發(fā)放對于神經(jīng)功能網(wǎng)絡的修復是至關重要的。利用腦機接口進行運動康復訓練的第一步就是用戶要自主產(chǎn)生運動意圖。1979年，奧地利神經(jīng)科學家普爾特席勒（G. Pfurtscheller）發(fā)現(xiàn)，當被試者在執(zhí)行一個簡單的手指運動時，對應皮層肢體感覺運動功能區(qū)的腦電圖信號會在α（8-12赫茲）和β（13-30 赫茲）頻段發(fā)生明顯的能量衰減，這被稱為事件相關去同步化，而在手指運動結束并保持靜息狀態(tài)時，該腦區(qū)的信號能量又會有一個明顯的反彈性升高，即事件相關同步化[7]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，除了運動指令傳輸?shù)街w執(zhí)行了真實的動作之外，當被試者有肢體的運動計劃或運動想象時，相應腦區(qū)也能記錄到這兩種現(xiàn)象。該生理特征為利用非侵入式腦電圖信號識別運動意圖奠定了基礎，也促成研究者首次利用基于腦電圖的腦機接口幫助四肢截癱患者進行手指運動訓練。此后，利用運動想象EEG信號開發(fā)神經(jīng)康復腦機接口的研究持續(xù)增加。至今，運動想象和腦電圖依然是主流的行為范式和神經(jīng)界面技術。

在記錄到腦活動信號后，在線腦機接口需要對其依次進行預處理、特征提取和分類，方可完成神經(jīng)解碼。而得益于傳統(tǒng)機器學習和近年復興的深度學習算法的進步，非侵入式腦機接口解碼技術已相當成熟。其中，常用的特征提取方法有時頻分析和空間濾波，常用的分類方法有支持向量機和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡。在神經(jīng)控制環(huán)節(jié)，當確認被試者有運動意圖，腦機接口會驅動外部設備及時輔助肢體進行相應的運動訓練。根據(jù)外部設備類型，當前的腦機接口主要有兩種：一種結合功能性電刺激，一種結合康復機器人。前者主要通過經(jīng)皮電刺激引起肌肉和外周神經(jīng)元興奮，后者通過機械牽引。

綜合來看，腦機接口一方面保證了中樞神經(jīng)的充分激活，從而利于運動控制網(wǎng)絡的修復；另一方面通過外部設備使得外周肢體能及時響應，從而讓中樞活動和外周活動能緊密耦聯(lián)。這種緊密耦聯(lián)同時涉及從中樞到外周的運動傳出通路和從外周到中樞的感覺傳入通路，對于整個感覺運動控制系統(tǒng)的重構無疑是舉足輕重的。另外很重要的一點是，腦機接口訓練能夠規(guī)范運動訓練內容，讓被試者避免形成不良的運動習慣，尤其是代償性運動?？梢灶A期，腦機接口輔助康復訓練能夠加快運動康復進程，縮短康復時間，提高最終的康復效果。2018年美國神經(jīng)病學會會刊《神經(jīng)病學》上發(fā)表的一篇薈萃分析，回顧了過去10多年的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，相比于其他康復治療手段（如鏡像療法、虛擬現(xiàn)實、機器人輔助、經(jīng)顱直流電刺激等），接受腦機接口訓練的患者的運動功能評分改善最為明顯，表明腦機接口技術具有很大的優(yōu)越性[8]。同年，瑞士一個團隊報道了在卒中發(fā)病至少10個月以上的患者使用腦機接口進行康復訓練的結果[9]。實驗中，患者佩戴腦電帽，努力嘗試伸展患側手指。每當檢測到運動意圖時就驅動設備對指總伸肌（位于前臂和手掌背面的控制拇指以外4個手指伸展的肌群）進行功能性電刺激。經(jīng)過連續(xù)5周訓練，發(fā)現(xiàn)接受腦機接口訓練的患者與那些接受隨機功能性電刺激的患者相比，感覺運動功能評分獲得臨床顯著意義的提升，且這種改善至少可保持30周。這項結果表明，腦機接口可以在一定程度上突破傳統(tǒng)認為的卒中康復天花板（即卒中后6個月達到平臺期），且治療效果有持久性。

從細胞學說到發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)，再到闡明神經(jīng)的可塑性，在探索神經(jīng)系統(tǒng)的科研道路上，科學家們前赴后繼，終于在近200年后催生出腦機接口技術，讓卒中患者重獲塑造新生的信心。經(jīng)過20多年的探索，腦機接口已取得巨大進步，并在卒中康復治療中展現(xiàn)出令人喜悅的效果。

由于人體神經(jīng)—肌肉—骨骼系統(tǒng)的復雜性，目前限制腦機接口在運動康復中發(fā)揮最大效用的因素主要有兩個方面。一是因為依然缺乏對感覺運動控制、高級認知、跨越細胞和皮層功能區(qū)的可塑性等神經(jīng)機制的了解，包括左右大腦半球的相互關系、運動控制指令的產(chǎn)生和傳輸、局部神經(jīng)網(wǎng)絡的重構過程、電磁刺激對神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制等。其中極為重要的是運動意圖是如何產(chǎn)生并逐步生成運動控制指令。當前主流的腦機接口都是采用單純的運動想象范式來引導患者形成運動意圖。但近年有研究表明，運動想象的皮層激活雖然與真實的運動執(zhí)行有相似之處，但二者是有根本區(qū)別的，前者主要引起初級運動皮層淺層皮質的激活，后者則引起淺層和深層的激活，且激活水平明顯更高。另外，這些運動想象范式往往都是讓患者看到圖像提示后憑空想象運動，而不是與某個確定的物體直接進行交互，這與我們日常生活中常見的目標導向運動相去甚遠，也難以調動更多腦區(qū)參與到運動訓練中。

另一方面是現(xiàn)有技術的不足，包括非侵入式信號的信息量有限、不同訓練日的信號漂移與校正、神經(jīng)界面的抗干擾能力差、神經(jīng)控制環(huán)節(jié)的肌肉協(xié)同問題等。這些問題都需要各學科通力合作。例如，肌肉協(xié)同問題需要功能性電刺激和康復機器人能事先完成動力學建模、運動軌跡規(guī)劃和力控計算，從而提高訓練輔助過程中的柔順性、精準性和安全性。而且，為設計精準的康復治療方案，感覺運動功能評估的規(guī)范性和精準性也需進一步提高。

當前，世界各國對腦科學研究越來越重視，隨著腦科學在神經(jīng)康復上不斷加大的投入和轉化，將改變當前的臨床現(xiàn)狀，不僅把治療師從繁重的體力勞動中解放出來，而且治療方案也會進一步細化，并增強患者的參與度，提高康復速度和效果。腦機接口康復方法目前在國內剛剛萌芽，它將具有巨大的市場規(guī)模和廣闊的市場前景。

[1]Hatem S M， Saussez G， Della Faille， et al. Rehabilitation of motor function after stroke： a multiple systematic review focused on techniques to stimulate upper extremity recovery. Front Hum Neurosci， 2016，10： 442.

[2]Merzenich M M， Van Vleet T M， Nahum M. Brain plasticity-based therapeutics. Front Hum Neurosci， 2014， 8： 385.

[3]Nudo R J. Recovery after brain injury： mechanisms and principles. Front Hum Neurosci， 2013， 7： 887.

[4]Murphy T H， Corbett D. Plasticity during stroke recovery： from synapse to behaviour. Nat Rev Neurosci， 2009， 10（12）： 861–872.

[5]Ganguly K， Poo M M. Activity-dependent neural plasticity from bench to bedside. Neuron， 2013， 80（3）： 729–741.

[6]Kandel E R， Schwartz J H， Jessell T M， et al. Principles of Neural Science. 5th ed. Los Angeles： McGraw Hill， 2013.

[7]Pfurtscheller G， Lopes da Silva F H. Event-related EEG/MEG synchronization and desynchronization： basic principles. Clin Neurophysiol， 1999， 110（11）： 1842–1857.

[8]Cervera M A， Soekadar S R， Ushiba， J， et al. Brain-computer interfaces for post-stroke motor rehabilitation： a meta-analysis. Ann Clin Transl Neurol， 2018， 5（5）： 651–663.

[9]Biasiucci A， Leeb R， Iturrate I， et al. Brain-actuated functional electrical stimulation elicits lasting arm motor recovery after stroke. Nat Commun， 2018， 9（1）： 2421.

關鍵詞：突觸可塑性 卒中 功能重組 神經(jīng)康復 ■