冠心病患者存活心肌評(píng)估現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

趙天祿 史雨晨 鄭澤 柳景華

冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐年升高［1］，威脅著公眾生命健康。冠心病患者心肌細(xì)胞死亡可導(dǎo)致心力衰竭，血運(yùn)重建可挽救部分受累的心肌細(xì)胞。但血運(yùn)重建本身可造成損傷，研究者開始思考血運(yùn)重建是否真的優(yōu)于藥物治療，確定哪些患者能從血運(yùn)重建中獲益成為核心問(wèn)題，存活心肌評(píng)估提供了解決該臨床問(wèn)題的途徑。

1 存活心肌的影像評(píng)估

存活心肌的生理特性包括電活動(dòng)、尚存的細(xì)胞膜及線粒體膜功能、具備主動(dòng)收縮功能亦或是保有收縮儲(chǔ)備能力、葡萄糖代謝激活、無(wú)瘢痕與動(dòng)脈瘤樣改變。針對(duì)這些生理特性，超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）被用于評(píng)估存活心?。?］。

1. 1 超聲心動(dòng)圖

經(jīng)胸常規(guī)超聲心動(dòng)圖可提供心肌厚度、室壁運(yùn)動(dòng)情況等信息，左心室室壁變薄及回聲后向散射增加被認(rèn)為是瘢痕心肌的特點(diǎn)。研究表明左心室舒張末期室壁厚度＜0.6 cm的節(jié)段沒(méi)有存活心?。?］，但Shah等［4］發(fā)現(xiàn)18%室壁變薄的節(jié)段瘢痕面積小于總面積50%，且收縮功能可在血運(yùn)重建后改善，即變薄處仍可存在存活心肌。這需要進(jìn)一步研究。

負(fù)荷超聲心動(dòng)圖主要觀測(cè)室壁運(yùn)動(dòng)異常情況，分為藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖及運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖，最常用的是多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖。存活心肌表現(xiàn)為雙相效應(yīng)，即低劑量下收縮功能改善，高劑量下收縮功能抑制，該效應(yīng)可用于評(píng)估患者血運(yùn)重建預(yù)后。該技術(shù)圖像質(zhì)量不易把控，圖像解讀主觀性較強(qiáng)，不能應(yīng)用于多巴酚丁胺不耐受的患者。此外，如果患者心室較大或瘢痕組織影響存活心肌正常收縮，該技術(shù)精度有限［2］，這或許也提示在評(píng)估存活心肌多少的同時(shí)也要重視節(jié)段收縮功能。雙嘧達(dá)莫及腺苷也被應(yīng)用于負(fù)荷超聲心動(dòng)圖，但兩者評(píng)估存活心肌效果較多巴酚丁胺差。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖與多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖機(jī)制類似，優(yōu)點(diǎn)在于更貼合患者日常生活情況。

二維/三維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖近年得到發(fā)展。該技術(shù)可用于評(píng)估左心室整體長(zhǎng)軸應(yīng)變，而該指標(biāo)較左心室射血分?jǐn)?shù)可更早地發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能障礙。收縮早期延遲時(shí)間是另一個(gè)新興的、基于該技術(shù)的指標(biāo)，與心肌缺血及存活心肌相關(guān)，可預(yù)測(cè)初次接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ST段抬高型心肌梗死患者未來(lái)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］。

1. 2 CMR

常用的CMR主要有晚期釓強(qiáng)化CMR和負(fù)荷CMR。它的空間分辨率較好、可自定義成像層面，甚至有學(xué)者認(rèn)為可優(yōu)先選用CMR來(lái)評(píng)估糖尿病及胰島素抵抗人群的心肌存活情況［6］。釓顯像劑在正常心肌中無(wú)信號(hào)，在瘢痕心肌中呈現(xiàn)短T1高亮信號(hào)，可通過(guò)顯像程度反向推斷存活心肌數(shù)量。慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者釓增強(qiáng)CMR圖像透壁強(qiáng)化＜25%的節(jié)段更易在血運(yùn)重建后恢復(fù)功能［7］，在急性心肌梗死患者中同樣適用［8］。但該方式在預(yù)測(cè)透壁強(qiáng)化25%～75%節(jié)段血運(yùn)重建術(shù)后功能改善情況時(shí)特異性有限［9］，同時(shí)不易察覺(jué)心內(nèi)膜下心肌瘢痕、不能辨別心肌細(xì)胞間隙增寬的原因。黑血晚期釓強(qiáng)化CMR可一定程度減輕血池的影響，促進(jìn)心內(nèi)膜下心肌瘢痕的評(píng)估［10］，前景可觀。多巴酚丁胺負(fù)荷CMR和多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖機(jī)制類似，結(jié)合室壁運(yùn)動(dòng)改善情況與室壁厚度評(píng)估存活心肌以評(píng)估血運(yùn)重建預(yù)后。

作為新興技術(shù)，心臟核磁組織特征追蹤成像備受關(guān)注。在每個(gè)心動(dòng)周期中，心臟都在進(jìn)行旋轉(zhuǎn)、拉伸等復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)，可反映心肌收縮功能。該技術(shù)將心肌收縮合力分解為三個(gè)方向，即縱向應(yīng)變、徑向應(yīng)變和圓周應(yīng)變，從而檢測(cè)心肌在這三個(gè)方向的運(yùn)動(dòng)，反映心肌收縮能力［11］。而存活心肌恰好具有收縮能力，瘢痕心肌無(wú)收縮能力，研究表明該技術(shù)可在一定程度上評(píng)估存活心肌。

1. 3 SPECT

SPECT亦可評(píng)估存活心肌，常用的顯影劑有親脂陽(yáng)離子化合物99mTc-替曲膦、司他比锝、鉀離子類似物201Tl，它們的攝取及分布由局部血流、細(xì)胞膜或線粒體膜完整性決定。應(yīng)用201Tl顯像時(shí)，若靜息狀態(tài)下不顯影但在4 h延遲后顯影劑攝取增加≥10%的區(qū)域提示存在存活心?。?2］。它的劣勢(shì)為用時(shí)長(zhǎng)、輻射量大。99mTc標(biāo)記顯影劑半衰期短，這使得其電子能量較高、成像治療好，可在一定程度上彌補(bǔ)劣勢(shì)［2］。

1. 4 PET代謝灌注顯像

PET分為灌注顯像與代謝顯像兩部分，是檢驗(yàn)存活心肌的金標(biāo)準(zhǔn)。灌注顯像主要應(yīng)用82Ru、13NH3、H218O等示蹤劑，可量化心肌血流。在禁食狀態(tài)下心肌主要利用脂肪酸，在能量充沛的狀態(tài)下心肌細(xì)胞利用葡萄糖。代謝顯像應(yīng)用葡萄糖類似物18F-FDG，故在注射18F-FDG之前患者血糖最好控制在5.55～7.77 mmol/L以便心肌攝取示蹤劑［13］。對(duì)比灌注顯像與代謝顯像的結(jié)果，其中低血流灌注但具有較高葡萄糖代謝的節(jié)段存在存活心肌。但PET較易受患者生理狀態(tài)影響，因此提高圖像質(zhì)量十分重要。不難得知糖尿病患者存在糖代謝紊亂，常規(guī)代謝準(zhǔn)備效果不佳，圖像質(zhì)量可能受到影響。提高這類患者代謝準(zhǔn)備效率、保證成像質(zhì)量是可能的研究方向。靜脈滴注葡萄糖較口服葡萄糖節(jié)省61%的代謝準(zhǔn)備時(shí)間［14］。此外，研究表明曲美他嗪預(yù)處理可提高糖尿病患者PET代謝顯像圖像質(zhì)量［15］。其他代謝準(zhǔn)備方式有胰島素鉗夾、阿昔莫司預(yù)處理［16］，等待研究者進(jìn)一步探索。呼吸運(yùn)動(dòng)也有可能影響PET圖像質(zhì)量，有研究表明呼吸運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償技術(shù)可改善這種情況［17］。已完成代謝準(zhǔn)備并開始檢查時(shí)可能有部分患者圖像質(zhì)量不佳，如何補(bǔ)救至關(guān)重要。Sun等［18］發(fā)現(xiàn)給予這部分患者重新注射低劑量的18F-FDG，并予口服葡萄糖10 g聯(lián)合1～2個(gè)單位的胰島素后圖像質(zhì)量顯著改善。近年來(lái)，人工智能與核醫(yī)學(xué)結(jié)合是一個(gè)研究熱點(diǎn)，其中一大優(yōu)勢(shì)是可以減少干擾、提高圖像質(zhì)量。Ladefoged等［19］嘗試應(yīng)用深度學(xué)習(xí)減少干擾，提高圖像質(zhì)量同時(shí)減少一定的PET成像示蹤劑用量。

1. 5 多種影像技術(shù)相結(jié)合

除外應(yīng)用單種影像學(xué)技術(shù)，研究者嘗試將多種技術(shù)組合在一起增加存活心肌評(píng)估的準(zhǔn)確性。Romero等［9］建議當(dāng)延遲釓強(qiáng)化面積＜50%時(shí)可完善多巴酚丁胺負(fù)荷CMR以便更精準(zhǔn)評(píng)估患者預(yù)后。PET/MR可將PET關(guān)于存活心肌的信息與CMR關(guān)于瘢痕負(fù)荷的信息相結(jié)合，可更好地預(yù)估慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變患者PCI術(shù)后室壁運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況。Kiko等［20］發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后6個(gè)月PET及CMR下均無(wú)存活心肌的節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)功能改善率最低（2/17，11.8%），在PET及CMR均有存活心肌的節(jié)段改善率最高（82/106，77.4%）。

2 存活心肌評(píng)估相關(guān)研究

技術(shù)進(jìn)步無(wú)疑給存活心肌的評(píng)估注入動(dòng)力，但臨床上有關(guān)存活心肌與血運(yùn)重建預(yù)后關(guān)系的研究既有積極結(jié)論，也有消極結(jié)論，下面匯總幾個(gè)知名度較高的研究。

2. 1 PARR-2試驗(yàn)：特定條件下PET評(píng)估存活心肌可指導(dǎo)血運(yùn)重建

PARR-2試驗(yàn)［21］從9家中心納入了430例左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、患冠心病，同時(shí)除外近4周無(wú)心肌梗死、無(wú)嚴(yán)重影響研究期間生存的合并癥等不適合行血運(yùn)重建治療情況的患者，將其分為PET指導(dǎo)組218例和非PET指導(dǎo)組212例?；€時(shí)患者在左前斜位45°下行99mTc標(biāo)紅細(xì)胞心室顯像，記錄左心室射血分?jǐn)?shù)。PET指導(dǎo)組患者應(yīng)用82Rb或13NH3行PET灌注顯像，代謝顯像則應(yīng)用18F-FDG進(jìn)行。非糖尿病患者應(yīng)用口服葡萄糖進(jìn)行代謝準(zhǔn)備，糖尿病患者則應(yīng)用胰島素鉗夾法。主要研究目標(biāo)是評(píng)估隨機(jī)后1年期間發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，次要目標(biāo)是通過(guò)電話隨訪統(tǒng)計(jì)復(fù)合事件發(fā)生及心原性死亡發(fā)生的時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然PET指導(dǎo)組與非PET指導(dǎo)組心臟事件發(fā)生率沒(méi)有明顯差別，但在沒(méi)有近期造影結(jié)果的亞組中，PET指導(dǎo)組預(yù)后優(yōu)于非PET指導(dǎo)組。研究者分析發(fā)現(xiàn)，那些無(wú)近期造影結(jié)果的患者大概率健康狀況較差而不能耐受造影，PET提供了一定的評(píng)估信息。研究者事后分析還發(fā)現(xiàn)，在PET指導(dǎo)組所有患者遵照指導(dǎo)建議的理想條件下，不良事件的發(fā)生率顯著降低，其中86例隨機(jī)前3個(gè)月進(jìn)行存活心肌評(píng)估的患者獲益最大。在此基礎(chǔ)上，D’Egidio等［22］嘗試界定參考值，最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)存活心肌占左心室比例≥7%時(shí)血運(yùn)重建可明顯改善患者預(yù)后（13.0%比56.0%，P＜0.05）。該結(jié)果與Ling等［23］研究的生存曲線拐點(diǎn)（10%）相契合。PARR-2試驗(yàn)嘗試通過(guò)PET指導(dǎo)血運(yùn)重建，嘗試解釋了PET在無(wú)近期造影患者中的意義，該研究的亞組分析嘗試從存活心肌角度確定血運(yùn)重建適應(yīng)證。但該研究存在以下缺陷：（1）約25%入選PET組的患者并未完全遵循PET指導(dǎo)給予的建議；（2）研究人員并未對(duì)術(shù)后血運(yùn)重建情況進(jìn)行隨訪；（3）將患者按存活心肌保有量分為大量（58例）、中量（103例）、少量（46例）存活心肌，可能會(huì)影響邊緣數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)。

2. 2 HEART試驗(yàn)：血運(yùn)重建與藥物治療預(yù)后相近

HEART試驗(yàn)［24］納入138例冠心病合并射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭且存在存活心肌的患者，血運(yùn)重建組69例，藥物治療組69例。藥物治療組患者在隨機(jī)后6周行用藥合理性評(píng)估，6個(gè)月行生活質(zhì)量評(píng)估。血運(yùn)重建組患者先行診斷性造影，據(jù)造影結(jié)果適度調(diào)整方案，在6～12周內(nèi)進(jìn)行相應(yīng)操作，最后采用意向性分析原則統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。結(jié)果提示最優(yōu)藥物治療并不劣于血運(yùn)重建治療。研究者認(rèn)為心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生發(fā)展或許更多由心肌或外周因素導(dǎo)致，而非心肌灌注或復(fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈事件。HEART試驗(yàn)提示心肌周圍因素及醫(yī)源性損傷可能抵消恢復(fù)存活心肌血運(yùn)帶來(lái)的好處。但該研究并未完成入組計(jì)劃，應(yīng)用的影像學(xué)技術(shù)較為單一。此外，生活質(zhì)量量表易受主觀因素影響。

2. 3 STICH研究的擴(kuò)展研究：存活心肌及左心室射血分?jǐn)?shù)與預(yù)后無(wú)關(guān)

STICH研究的拓展研究［25］基于STICH研究患者隨機(jī)分組前后90 d內(nèi)及開始治療前的影像學(xué)資料進(jìn)行存活心肌數(shù)據(jù)評(píng)估。研究人員納入了601例冠心病合并射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，分為藥物治療組和血運(yùn)重建組并記錄存活心肌情況。結(jié)果表明盡管冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）聯(lián)合藥物治療組較單用藥物治療組全因死亡率低，但與存活心肌無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。在相關(guān)干預(yù)措施實(shí)施后4個(gè)月，所有存在存活心肌的患者均可觀測(cè)到左心室射血分?jǐn)?shù)改善，但左心室射血分?jǐn)?shù)改善不是影響接受藥物治療或血運(yùn)重建治療患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素，左心室射血分?jǐn)?shù)的變化與左心室重構(gòu)程度無(wú)關(guān)，這個(gè)結(jié)果與2015年Orlandini等［26］薈萃分析中得出的結(jié)論（無(wú)論有無(wú)存活心肌患者均能從血運(yùn)重建中受益，但須警惕血運(yùn)重建的不良影響）相近。STICH拓展研究嘗試將存活心肌變?yōu)檫B續(xù)性變量，同時(shí)讓人們重新審視左心室射血分?jǐn)?shù)的價(jià)值，但該研究具有一定局限性：（1）存在存活心肌和不存在存活心肌的人群比例失調(diào)；（2）該研究按1 ∶ 1將兩種受試者分入兩組，不符合隨機(jī)試驗(yàn)要求，同時(shí)也未能體現(xiàn)存活心肌對(duì)治療方案選擇的指導(dǎo)［27］；（3）該研究?jī)H在隨訪早期記錄左心室射血分?jǐn)?shù)，未關(guān)注其長(zhǎng)期變化及術(shù)后左心室射血分?jǐn)?shù)改善能惠及患者多久；（4）該研究?jī)H應(yīng)用SPECT和多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖評(píng)估存活心肌，并未應(yīng)用PET及CMR；（5）研究中SPECT及多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖界定存活心肌的標(biāo)準(zhǔn)不同。

2. 4 REVIVED-BCIS2研究：PCI并未顯著降低死亡及心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)

REVIVED-BCIS2研究［28］是一個(gè)前瞻性、多中心、開放式、隨機(jī)對(duì)照研究，意在探明冠心病合并射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭患者中PCI聯(lián)合最優(yōu)藥物治療（PCI組）是否較單用藥物治療更具優(yōu)勢(shì)。納入標(biāo)準(zhǔn)是左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、具有廣泛的冠狀動(dòng)脈疾病但至少有4個(gè)功能異常的心肌節(jié)段具有存活心肌，排除標(biāo)準(zhǔn)是4周內(nèi)新發(fā)心肌梗死、急性失代償性心力衰竭、隨機(jī)前3 d內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性室性心律失常。研究者將這些患者分為PCI組（347例）和單用最優(yōu)藥物治療組（353例），最短隨訪時(shí)間定為2年，中位隨訪時(shí)間為41個(gè)月。因心力衰竭再次入院患者共263例，其中PCI組129例，最優(yōu)藥物治療組134例（危險(xiǎn)比0.98，95%置信區(qū)間為0.78～1.27，P=0.96）。死亡患者共225例，其中PCI組110例，最優(yōu)藥物治療組115例（危險(xiǎn)比0.98，95%置信區(qū)間0.75～1.27）。兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)在入組后6個(gè)月及12個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCI組患者生活質(zhì)量在入組后6個(gè)月及12個(gè)月較最優(yōu)藥物治療組明顯改善。但最優(yōu)藥物治療組患者生活質(zhì)量相關(guān)評(píng)分隨時(shí)間進(jìn)展持續(xù)升高，到隨訪12個(gè)月后這種差異已近乎消失。兩組左心室射血分?jǐn)?shù)在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)無(wú)明顯差異。該研究得出結(jié)論，PCI聯(lián)合最優(yōu)藥物較單用最優(yōu)藥物治療并不能減少患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及因心力衰竭再次住院風(fēng)險(xiǎn)。毋庸置疑的是，該研究會(huì)對(duì)指南的制訂、相關(guān)領(lǐng)域研究的設(shè)計(jì)產(chǎn)生一些影響。不過(guò)，研究人員承認(rèn)該研究存在一些不足：（1）患者的主觀感受可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；（2）入組的患者基線時(shí)癥狀輕微；（3）出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件的例數(shù)較預(yù)期少37例，這可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能下降。

3 總結(jié)與展望

血運(yùn)重建意在通過(guò)恢復(fù)缺血心肌血供改善心肌功能，但亦可導(dǎo)致附帶損傷，故需權(quán)衡利弊。人們希望找到一個(gè)簡(jiǎn)明、直觀的指標(biāo)來(lái)確定適宜人群，存活心肌應(yīng)運(yùn)而生。雖然2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)及心胸外科協(xié)會(huì)指南［29］認(rèn)為，冠心病合并心力衰竭患者術(shù)前應(yīng)用影像學(xué)評(píng)估心肌缺血及存活情況的證據(jù)等級(jí)為B級(jí)，推薦程度為Ⅱb級(jí)，但STICH拓展研究［25］及新近公布的REVIVED-BCIS 2研究［28］結(jié)果并未證實(shí)在存在存活心肌的左心室功能不全冠心病患者中血運(yùn)重建優(yōu)于單用最優(yōu)藥物治療。

就目前存活心肌相關(guān)領(lǐng)域研究現(xiàn)況來(lái)看，存活心肌評(píng)估方法有待精進(jìn)。一些存活心肌評(píng)估方法，如多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖的心肌節(jié)段運(yùn)動(dòng)等級(jí)、SPECT的左心室17節(jié)段分法，是半定量的。而另外一些技術(shù)，如PET測(cè)量心肌的灌注和代謝，則是定量的［2］。而確定責(zé)任血管供血區(qū)域有多少存活心肌十分重要，需要精準(zhǔn)定位、定量。 此外，相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路有待完善。Kirtance［30］針對(duì)REVIVED-BCIS 2研究的述評(píng)發(fā)人深省，提出未來(lái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要注意的問(wèn)題：（1）在設(shè)計(jì)研究時(shí)不僅需關(guān)注中短期預(yù)后，還要進(jìn)行遠(yuǎn)期預(yù)后隨訪；（2）納入相關(guān)患者時(shí)，需要注意患者病情及癥狀輕重分布合理，從而更好地反映患者預(yù)后及生活質(zhì)量改善；（3）精準(zhǔn)定位責(zé)任血管，對(duì)相關(guān)區(qū)域存活心肌亦或是缺血情況進(jìn)行評(píng)估［30］。同時(shí)，還需將問(wèn)卷與6 min步行試驗(yàn)、運(yùn)動(dòng)心電圖等客觀檢查結(jié)果相結(jié)合，減少患者主觀因素造成的干擾。前路漫漫，期待相關(guān)領(lǐng)域能得到進(jìn)一步發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突