經導管主動脈瓣置換術圍術期急性腎功能不全的研究現狀

李練 方臻飛

近十年來，隨著經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的逐步成熟，主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的治療方式發(fā)生了根本性的變化。TAVR最初是用于外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）高風險的重度AS患者，PARTNER 3研究［1］中證實了在重度AS患者中TAVR的安全性及有效性優(yōu)于SAVR，TAVR的適應證從外科手術高風險患者擴大至低風險患者。術中多種危險因素導致患者急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）風險增加，使患者血液透析及死亡率增高［2-3］，但腎功能不全（包括尿毒癥）并非AS患者手術禁忌證［4］。近年來通過技術創(chuàng)新，術后并發(fā)癥的發(fā)生已顯著減少，但復雜的心腎相互作用仍影響患者預后。有研究表明，TAVR或可終止心腎綜合征（cardiorenal syndrom，CRS）的惡性循環(huán)［5］。本文主要介紹了TAVR圍術期與腎功能惡化相關的危險因素、病理生理機制、預測腎功能不全的生物標記物、預防措施及治療策略。

1 TAVR 圍術期腎功能不全的流行病學

TAVR術后導致AKI的發(fā)生率為24.1%［6］。根據胸外科醫(yī)師協會/美國心臟病學會經導管瓣膜治療注冊研究中心的數據顯示，TAVR圍術期合并腎功能不全與不良事件高風險相關，但2019年住院透析率較早年相比下降（1.97%比0.40%）［7］。與無腎功能不全的患者相比，合并腎功能不全的患者術后出血、卒中及死亡風險的發(fā)生率高［6］。

2 TAVR 圍術期腎功能惡化常見的危險因素

2. 1 術前危險因素

TAVR術前與AKI相關的因素包括慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）、高血壓病、糖尿病、較高的胸外科醫(yī)師協會或Euro SCORE風險評分、既往經皮冠狀動脈介入治療、外周動脈疾病、慢性阻塞性肺病、血液透析時間及年齡等［8-9］。Adachi等［10］研究中發(fā)現男性在行TAVR后發(fā)生AKI的風險較女性更高。而Bandyopadhyay等［11］研究得到了相反的結論。Weisbord等［12］研究中顯示在CKD的老年TAVR患者中術前CT血管造影（computed tomographic angiography，CTA）導致AKI的發(fā)病率為4%～41%。

2. 2 術中危險因素

經股動脈路徑是TAVR最常用的路徑，經心尖、左鎖骨下使用較少，經非股動脈路徑時AKI的發(fā)生率似乎增加。一項觀察性研究中發(fā)現，與經心尖相比，經股動脈路徑AKI發(fā)生率較低（OR0.76，95%CI0.67～0.86）［13］，可能與經心尖路徑需要全身麻醉及手術創(chuàng)傷觸發(fā)炎癥反應相關。但一項涉及10 572例的Meta分析顯示，全身麻醉與局部麻醉AKI的發(fā)生率分別為4.7%、6.5%，對患者術后腎功能的影響并無統計學意義［14］。Miura等［2］回顧性分析顯示，圍術期AKI的發(fā)生與對比劑使用量相關，此外，它與對比劑體積乘以血清肌酐（serum creatinine，SCr）/體重值相關，該值預測AKI的界值為2.99。術中紅細胞輸注是術后發(fā)生AKI的危險因素［3］。動脈粥樣硬化栓子是TAVR術中導致AKI的另一個潛在來源。在插管過程中，膽固醇栓塞可導致腎損傷，但栓塞導致的腎功能損傷的發(fā)生率尚不明確。就瓣膜而言SAPIEN S3與Evolut R相比，AKI發(fā)生率較高，術后AKI發(fā)生率分別為4.1%、2.0%［OR2.34 （1.26～4.34），I2=0］［15］。

2. 3 術后危險因素

TAVR術后紅細胞輸注、血管升壓藥物及主動脈內球囊反搏的使用等均與AKI獨立相關［3，8］。傳導阻滯是TAVR術后常見的并發(fā)癥，術后永久起搏器植入率高達20%，AKI在植入永久起搏器的患者中更為常見［16］。

3 TAVR 圍術期腎功能不全的病理生理及發(fā)病機制

重度AS致心輸出量減少且TAV R 術中低血壓導致腎灌注不足，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（reninangiotensinaldosterone system，RASS）并使交感神經系統興奮，進而導致液體潴留。神經體液軸的激活使近端小管對鈉和水的重吸收增加，維持有效的血容量，但導致少尿和腎充血以致腎功能惡化。TAVR術前及術中使用的高滲對比劑比低滲或等滲對比劑導致腎損傷風險更高，但“低滲對比劑”（400～800 mOsmol/kg H2O）的滲透性仍顯著高于血漿的滲透性（290 mOsmol/kg H2O），更重要的是，低滲透性通常伴隨著高黏滯度（平均兩倍），這是導致AKI發(fā)生的一個重要病理生理因素［17］。黏滯度上升延長了腎小管細胞與對比劑的接觸時間，增加了其毒性作用（氧化應激導致血管收縮和腎小管細胞死亡），血管收縮的同時，隨之而來的髓質灌注不足進一步導致腎功能損傷。

4 TAVR 術后腎功能不全的分期及診斷標準

TAVR術后腎功能不全的診斷標準根據瓣膜研究學術聯盟共識-3（Valve Academic Research Consortium-3，VARC-3）對術后腎功能不全的定義［18］。1期AKI至少達到以下1條標準：（1）SCr 7 d內較基線值升高≥150%～200%（≥1.5～2.0倍）；（2）SCr 48 h內升高≥0.3 mg/dl（≥26.4 mmol/L）。2期AKI滿足以下條件：SCr 7 d內較基線值升高＞200%～300%（＞2.0～3.0倍）。3期AKI至少達到以下1條標準：（1）SCr 7 d內較基線值升高＞300%（＞3.0倍）；（2）SCr≥4.0 mg/dl（≥354 mmol/L）并且急性上升≥0.5 mg/dl（≥44 mmol/L）。4期AKI要求臨時或永久的腎替代治療。

5 預測腎功能損傷的生物標記物

目前AKI的診斷依據SCr及尿量的變化［18］，但可能會因此延遲治療24～48 h。中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL）是在AKI的背景下由腎產生的上調最多的蛋白質，已被研究過對急、慢性心力衰竭有診斷和預后價值。一項涉及約2 000例患者的Meta分析主要是在CRS早期通過測定血尿NGAL作為透析和死亡的預測指標，其水平升高對AKI具有預測價值［19］。一項前瞻性研究顯示TAVR術后24 h的β-2微球蛋白及胱抑素C水平不僅與AKI的發(fā)生顯著相關，還可預測慢性腎病的進展［20］。此外，肝型脂肪酸結合蛋白、心型脂肪酸結合蛋白、金屬蛋白酶組織抑制劑、胰島素樣生長因子蛋白7、白介素-18、腎損傷標記-1對腎功能不全均有早期預測作用［21］，上述血清學指標可早期預測腎功能變化，指導臨床醫(yī)師在疾病早期制定治療策略。

6 TAVR 圍術期腎功能損傷的預防

6. 1 水化利尿

通過觀察數據和一項小型單中心隨機試驗表明，使用腎保護裝置Renal Guard系統（Renal Guard Solutions Inc，Milford，MA，USA）可精細匹配等滲的生理鹽水及呋塞米注射劑的用量達到“腎沖洗作用”實現強制利尿，該系統在歐洲廣泛使用，它包括一根導尿管、尿袋與系統連接，后者通過靜脈將等滲鹽水注入患者，同時使用呋塞米注射劑并持續(xù)監(jiān)測尿量（300 ml/h）持續(xù)6 h［22］，研究表明，使用該系統可以降低AKI事件的發(fā)生率。在一項前瞻性研究中，結果顯示腎保護裝置組AKI發(fā)生率低于對照組［3（5.4%）比14（25.0%），P=0.014］，但無法完全預防AKI的發(fā)生［23］。對于促進TAVR術前CTA所用對比劑排泄水化方案目前推薦使用對比劑前1 h及使用后3～12 h靜脈用500 ml液體或根據體重［1～3 ml/（kg . h）］調整輸液量，該方案已被證明可以降低AKI的風險，不便于術后靜脈輸液的門診患者可用口服水化，但暫無足夠研究證實其有效性［24］。TAVR術中從主動脈根部注射對比劑，未經“血液稀釋的對比劑”直接到達腎動脈，估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜45 ml/（min . 1.73 m2）的患者動脈使用對比劑前需要使用等滲液體行預防性水化治療，理想的水化時機、容量和速率未有定論。對于eGFR＜60 ml/（min . 1.73 m2）的患者接受心臟介入手術時對照組以1.5 ml/（kg . h）的速度進行水化，試驗組根據左心室舒張期壓力指導補液量，左心室舒張末期壓力＜13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、13～18 mmHg、＞18 mmHg者分別以5 ml/（kg . h）、3 ml/（kg . h）、1.5 ml/（kg . h）泵入生理鹽水，兩組術中均持續(xù)泵入且術后持續(xù)4 h。結果顯示左心室舒張末期壓力指導組的AKI發(fā)生率為6.7%（12/178），低于對照組16.3%（28/172），差異有統計學意義（P＜0.05）［25］。Semler等［26］研究顯示，持續(xù)腎功能不全的患者使用平衡晶體溶液水化后的全因死亡率低于生理鹽水水化組（10.3%比11.1%）。確?；颊哐撼溆?，腎接受適當的灌注是預防策略的一部分，但通過單一的干預措施不能預防AKI所有的潛在危險因素［22］。

6. 2 減少對比劑的使用

TAVR患者用于術前CTA成像的對比劑量為120～140 ml。Spagnolo等［27］研究發(fā)現身體質量指數＜22 kg/m2、22～29 kg/m2的患者分別注射40 ml、55 ml的對比劑用于64層CTA可獲得清晰的影像。由于對比劑可能產生的有害影響，應該避免過量的對比劑［2］。對AS進行良好的術前超聲檢查、造影評估或者使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）有助于減少對比劑的用量。2020年美國放射學會聯合美國腎病基金會共識指出，高滲對比劑相對等滲及低滲對比劑的腎損傷風險高，低滲和等滲對比劑在對比劑腎病的發(fā)生風險上無差異；并指出動脈注射對比劑比靜脈注射對比劑腎損傷的發(fā)生率進一步增高［24］。根據以上研究及對比劑造成AKI的病理生理機制，對于腎功能不全的患者盡量減少對比劑的劑量及對比劑與腎小管細胞接觸時間、并且選擇對比劑時必須兼顧滲透性及黏滯度［17］，可能有助于避免對比劑誘導的腎衰竭。

6. 3 其他

小樣本中已經嘗試了在TAVR術中使用防止栓塞的腦血管保護裝置，這些裝置在預防腎血管栓塞方面的適用性值得進一步研究［28］。減少術中快速起搏的時間可以減少腎低灌注時間而預防腎功能惡化［29］。在配對多項共病的因素后，相對經股動脈路徑而言，經心尖路徑AKI的發(fā)生率高，建議采用經股動脈路徑［13］。

以上這些研究不僅僅關注“沖洗腎”，還表明了監(jiān)測血容量狀態(tài)和優(yōu)化血流動力學，避免不必要的潛在腎毒性藥物的必要性，密切監(jiān)測SCr、尿量并選擇合適的水化液體類型及路徑，結合早期腎病護理等措施可改善患者的預后。

7 TAVR 術后出現腎功能惡化的治療

當患者出現少尿［尿量＜0.5 ml/（kg . h）］時，首先監(jiān)測SCr并使用強心、擴張血管的藥物改善患者腎灌注及全身血流動力學；尿量仍少時可使用利尿劑；避免使用腎毒性藥物；靜脈注射碳酸氫鈉和口服乙酰半胱氨酸被廣泛應用于預防血管造影后的AKI和相關不良事件，但目前無明確的療效證據［30］。若上述治療均未成功，可考慮使用血液透析治療。Schiffl等［31］研究顯示，早期的血液透析，可改善術后AKI患者的結局。

8 TAVR 圍術期腎功能不全患者的預后

在一項回顧性研究中，91%的患者基線時CKD分期≥2期，TAVR術后，大多數術前慢性腎功能不全的患者CKD分期改善或不變［5］。AKI為30 d及1年死亡率的獨立危險因素，TAVR術后AKI患者的1年死亡率在10%～70%，而無AKI的患者為3%～40%［32］。與eGFR保持穩(wěn)定的患者相比，在TAVR后出現eGFR惡化的CKD患者死亡率更高［33］。Bhise等［34］研究結果表明，終末期腎病患者在TAVR術后的死亡率（13.21%）和并發(fā)癥的發(fā)生風險較高。在一項研究中，嚴重AS合并術后AKI的患者5年生存率為42%，而無腎功能不全的患者5年生存率為67%［35］。

9 結論與展望

AKI是TAVR圍術期的常見并發(fā)癥及合并癥，腎功能惡化將導致患者的生存率及生活質量下降，暫無可完全避免該事件發(fā)生的手段。目前，重要的是要確定哪些患者在TAVR治療后發(fā)生AKI的風險高，及時的水化仍是預防、治療的主要方法。同時充分利用TAVR改善血流動力學的優(yōu)勢，對高風險患者密切監(jiān)測水化狀態(tài)和充分提高對比劑排泄速度。TAVR后防止栓塞的腦血管保護裝置在預防腎血管栓塞方面值得進一步研究。

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