腸道微生物-短鏈脂肪酸軸與肥胖抑郁共病機(jī)制的研究進(jìn)展*

蔡 歡，姜 巖，劉靜芹，譚思潔，曹立全△

（1天津體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康學(xué)院，天津301617；2天津師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，天津300387；3保定市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北保定071000）

肥胖和抑郁在全球范圍內(nèi)的患病率顯著增長并已成為國內(nèi)外重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物-短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）軸參與了肥胖和抑郁的發(fā)生發(fā)展，是聯(lián)系代謝與神經(jīng)系統(tǒng)的樞紐［2］。本文總結(jié)了肥胖與抑郁共病的流行病學(xué)證據(jù)，指出二者之間存在復(fù)雜的雙向聯(lián)系，并從微生物-SCFAs軸的角度探索二者之間的共病機(jī)制，指出SCFAs的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與作用靶點(diǎn)，并通過改善屏障免疫作用、改善神經(jīng)內(nèi)分泌及激活迷走神經(jīng)（vagus nerve，VN）的作用，解釋肥胖與抑郁之間的共病關(guān)系，為臨床醫(yī)生與科研工作者提供參考資料。

1 肥胖與抑郁的流行病學(xué)研究

肥胖通常由體重指數(shù)（body mass index，BMI）定義，當(dāng)BMI≥30 kg/m2時(shí)可認(rèn)定為身體處于肥胖狀態(tài)［3］。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，到2025年，全球?qū)⒂?/5的成年人處于肥胖狀態(tài)［4］。而我國2015～2019年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國成人超重和肥胖患病率超過50%，預(yù)計(jì)在2030年將達(dá)到61%［5］。肥胖是心血管病、糖尿病及一些慢性疾病的重要危險(xiǎn)因素，常合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）障礙，如認(rèn)知障礙和抑郁、焦慮等情緒障礙，當(dāng)BMI≥30 kg/m2時(shí)抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加55%，當(dāng)BMI≥40 kg/m2時(shí)，肥胖與抑郁之間的效應(yīng)值更高［6］。Blasco等［1］通過在2012～2017年間對肥胖和抑郁進(jìn)行橫斷面研究和跟蹤研究的文章進(jìn)行分析，指出抑郁是導(dǎo)致肥胖的危險(xiǎn)因子。當(dāng)抑郁發(fā)作時(shí)，最主要的癥狀是食欲上調(diào)，伴隨體重增加及肥胖引發(fā)的炎癥因子（如高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α等）水平上調(diào)［7］。此外，Woo等［8］指出，很多接受抑郁癥治療的肥胖患者對治療反應(yīng)不佳，表明肥胖可能會(huì)降低抗抑郁治療的療效。以上研究指出肥胖與抑郁之間的雙向聯(lián)系，即肥胖本身作為一種心理應(yīng)激因素會(huì)導(dǎo)致抑郁情緒的產(chǎn)生，而抑郁癥所產(chǎn)生的情緒障礙和不良生活習(xí)慣也會(huì)加重肥胖的發(fā)生發(fā)展［9］。雖然我們目前不能完全闡明二者之間的聯(lián)系，但其機(jī)制不僅涉及心理和行為方面，還需要關(guān)注內(nèi)在的生物學(xué)機(jī)制。

以往對于肥胖與抑郁之間的聯(lián)系多關(guān)注于正能量平衡下脂肪堆積造成的慢性炎癥、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的過度激活及瘦素和胰島素抵抗為主要特點(diǎn)的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂對CNS的影響［10］，如胰島素抵抗引起腦內(nèi)應(yīng)激，使自由基大量堆積，降低突觸可塑性，影響神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間水平改變，引起抑郁發(fā)生［11］。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁多基因結(jié)構(gòu)與肥胖相關(guān)性部分重疊，說明了遺傳因素也參與肥胖與抑郁的共病［12］。Vittengl等［13］對美國7 108名受試者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)飲食是肥胖與抑郁的中介因素之一，飲食可通過塑造腸道菌群從而影響肥胖和抑郁狀態(tài)。近年來，腸道微生物與肥胖的關(guān)系已經(jīng)得到廣泛研究，且隨著“腦-腸軸”的深入研究，腸道微生物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用也日益凸顯。

腸道微生物與大腦之間存在“微生物-腸-腦”軸，腸道微生物作為“第二大腦”不僅在維持宿主健康中起著重要作用，也影響CNS的發(fā)育與功能［2］。研究表明，健康者與肥胖者在腸道微生物的組成上有顯著差別，肥胖時(shí)擬桿菌水平下降，厚壁菌水平上升，其原因可能在于厚壁菌可以從食物中獲得更多的能量［14］。擬桿菌與厚壁菌成比例增減在肥胖人群中可見，并且這個(gè)比例隨著體重的減輕在此消彼長［15］。此外，肥胖患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量呈下降趨勢，直腸真桿菌數(shù)量升高，革蘭氏陰性與革蘭氏陽性菌比例增加［16］。腸道微生物與大腦和思維同步發(fā)育，腸道微生物影響各種正常的心理過程和心理現(xiàn)象，也參與認(rèn)知功能障礙和抑郁癥等精神類疾?。?7］。抑郁癥人群中放線桿菌和腸桿菌豐度較高，雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌下降，革蘭氏陰性菌增加，抑郁和焦慮癥狀增加，焦慮現(xiàn)象的消失通常會(huì)伴隨腸道微生物群落的變化［18］。當(dāng)糾正肥胖人群腸道微生物的失調(diào)后也發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)病理和認(rèn)知功能的改善［19］。肥胖與抑郁均表現(xiàn)出腸道微生物的改變，說明腸道微生物可作為聯(lián)系代謝和神經(jīng)系統(tǒng)的樞紐。

2 SCFAs與微生物的共病機(jī)制

2.1 SCFAs的共病媒介作用肥胖與腸道在解剖學(xué)和代謝組學(xué)上關(guān)系密切，腸道微生物通過代謝食物中的營養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生包括脂多糖、吲哚、SCFAs和次級膽汁酸等物質(zhì)，這些具有生物活性的化合物共同組成腸道菌群的代謝組［20］。SCFAs是含有1～6個(gè)碳原子的腸道微生物代謝產(chǎn)物，參與“微生物-腸-腦”軸的調(diào)節(jié)［21］。乙酸、丙酸和丁酸是最豐富的SCFAs，占總體95%以上，三者通常以1∶1∶3的比例存在于胃腸道中［22］。擬桿菌門主要產(chǎn)生醋酸和丙酸，經(jīng)結(jié)腸吸收后作為肝臟代謝能源，抑制膽固醇的合成；厚壁菌門主要產(chǎn)生丁酸，是結(jié)腸和盲腸能量的首選來源，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；乙酸是結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵的主要產(chǎn)物，是機(jī)體從小腸不能吸收的碳水化合物中獲取能量的主要途徑，并參與肌肉、心臟和腦內(nèi)的代謝［23］。

研究表明，SCFAs作為信號分子，是微生物與其宿主相互作用的重要媒介，不僅參與機(jī)體能量代謝、肥胖的形成，也參與抑郁的發(fā)生發(fā)展［24］。一項(xiàng)涉及232名50歲以上肥胖心衰受試者的調(diào)查顯示，肥胖心衰受試者的血漿丙酸鹽和丁酸鹽水平降低，抑郁和焦慮水平上升，生活質(zhì)量下降，說明SCFAs可能是聯(lián)系肥胖與不良情緒之間的媒介［25］。飲食可改變腸道菌群的種類和豐度，通過影響SCFAs的水平干預(yù)肥胖和抑郁。長期食用低纖維的高脂飲食（high-fat diet，HFD）會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群產(chǎn)生SCFAs減少，并導(dǎo)致全身炎癥，包括腦內(nèi)炎癥，其釋放的促炎因子損害腦細(xì)胞膜，其中海馬和大腦皮質(zhì)中神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平降低，導(dǎo)致抑郁與認(rèn)知障礙［26］。低聚果糖（fructo-oligosaccharides，F(xiàn)OS）和低聚半乳糖（galactooligosaccharides，GOS）是水溶性纖維，在腸道微生物的作用下可生成SCFAs，給HFD喂養(yǎng)的小鼠服用FOS可增加血液中丙酸鹽的水平，并降低腸道厚壁菌/擬桿菌的比值［27］。對小鼠同時(shí)施用FOS和GOS，3周后可顯著改變小鼠腸道微生物群，減少焦慮和抑郁樣行為［28］。因此SCFAs可能作為聯(lián)系宿主生理以及情緒的介質(zhì)，通過研究其作用機(jī)制，將肥胖、腸道微生物和抑郁相聯(lián)系。

2.2 SCFAs的轉(zhuǎn)運(yùn)與作用靶點(diǎn)SCFAs可調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝平衡和調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能，但其調(diào)控的特性需要通過G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors，GPCRs）進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR）是GPCRs中最重要的一個(gè)家族，其配體為游離脂肪酸［29］。盲腸和結(jié)腸微生物群產(chǎn)生的SCFAs大部分以游離陰離子的形式存在于腸腔內(nèi)，其中95%的SCFAs通過擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過腸道上皮細(xì)胞，經(jīng)門靜脈通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至其他組織與配體結(jié)合發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用［21］。SCFAs的轉(zhuǎn)運(yùn)通常在結(jié)腸中進(jìn)行，SCFAs通過結(jié)腸細(xì)胞頂膜從腸腔運(yùn)輸?shù)剿拗鞯难褐?，作為底物或信號分子，影響組織中脂質(zhì)、葡萄糖和膽固醇的代謝［30］。SCFAs可通過脂溶性被動(dòng)擴(kuò)散或通主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過腸道上皮，如SCFAs-HCO3-交換，一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）以H+依賴性電梯度轉(zhuǎn)運(yùn)SCFAs，以及鈉偶聯(lián)一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1）將SCFAs與Na+以1∶2的化學(xué)計(jì)量比偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)［31］。SCFAs可經(jīng)過MCTs轉(zhuǎn)運(yùn)出腸道進(jìn)入血液循環(huán)，并在MCTs介導(dǎo)下穿過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）而影響神經(jīng)元的功能［32］。

腸道黏膜上有脂肪酸感受器，包括特異性短鏈脂肪酸受體FFAR2（GPR43）和FFAR3（GPR41），以及羥基羧酸受體2（hydroxycarboxylic acid receptor 2，HCA2；又稱GPR109A），感知來自腸道的短鏈脂肪酸，并在多種細(xì)胞上有表達(dá)［33］。在肝臟中，SCFAs通過增加AMP/ATP比值直接激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路，或通過GPR41-瘦素途徑間接激活A(yù)MPK信號通路，刺激脂肪酸氧化［34］。在脂肪組織中，SCFAs可與GPR43結(jié)合抑制腺苷環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）活性，降低環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和蛋白激酶A活性，導(dǎo)致脂肪組織中激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）去磷酸化和失活，從而抑制脂解作用［35］。特異性敲除小鼠胃腸道GPR41和GPR43基因會(huì)導(dǎo)致食糜消化時(shí)間延長，SCFAs吸收減少［36］。SCFAs作用于不同的組織細(xì)胞結(jié)合特異性的配體，發(fā)揮不同作用，而GPR41和GPR43是重要的短鏈脂肪酸受體，值得進(jìn)一步關(guān)注。

GPR43和GPR41有33%的氨基酸相同，均可被SCFAs激活，由于組織分布不同，對SCFAs的親和力及G蛋白偶聯(lián)特性不同，具有不同的生理效力［37］。GPR43主要分布于腸上皮細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、免疫細(xì)胞及白色脂肪細(xì)胞中，參與炎癥與糖脂代謝的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌；GPR41主要分布于外周神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、免疫細(xì)胞及白色脂肪細(xì)胞中，參與脂質(zhì)分布的調(diào)節(jié)［38］。GPR43的配體親和力為乙酸=丙酸＞丁酸，半數(shù)效應(yīng)濃度為35～431 μmmol/L，GPR41的配體親和力為丁酸=丙酸＞乙酸，半數(shù)效應(yīng)濃度為12～274 μmmol/L［39］。此外，二者與G蛋白的偶聯(lián)情況不同：GPR43可以與Gαi/o和Gαq/11偶聯(lián)，而GPR41僅與Gαi/o偶聯(lián)發(fā)揮作用；Gαi/o激活可抑制AC活化從而導(dǎo)致cAMP生成減少，Gαq/11激活可激活磷脂酶C促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+［40］。

2.3 SCFAs與屏障免疫作用腸道屏障是機(jī)體的第一道防線，由腸道黏膜上皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞間的黏附連接、間隙連接、橋粒和緊密連接構(gòu)成，其中緊密連接起主要作用。當(dāng)出現(xiàn)“腸道滲漏”綜合征，即腸道內(nèi)皮細(xì)胞完整性降低，細(xì)菌跨屏障易位增加，會(huì)造成CNS炎癥的改變［41］。

肥胖是一種慢性炎癥，可破壞腸道屏障功能，使腸道細(xì)菌異位增加，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過腸道進(jìn)入血液循環(huán)，激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子釋放，干擾機(jī)體糖脂代謝，又能導(dǎo)致脂肪堆積［42］。白色脂肪組織的大量堆積也會(huì)導(dǎo)致促炎因子的釋放，并且通過前饋機(jī)制，激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，破壞腸道屏障［43］。此外，腸道屏障完整時(shí)，炎癥因子低表達(dá)，當(dāng)腸道屏障破壞后，黏膜免疫微環(huán)境破壞，促炎因子釋放，其中白細(xì)胞介素1β是腦炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的重要調(diào)節(jié)因子，可通過BBB直接進(jìn)入CNS，引起腦內(nèi)炎癥，產(chǎn)生抑郁癥狀［44］。

SCFAs作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的能量來源，可通過上調(diào)緊密連接蛋白的基因表達(dá)以及抑制組蛋白去乙?；竵肀Ｗo(hù)腸道屏障完整性［45］。當(dāng)腸道微生物紊亂導(dǎo)致SCFAs下降時(shí)，革蘭氏陰性菌異位增加為特征的腸黏膜功能障礙在抑郁的炎癥病理生理學(xué)中起著重要作用［46］。對34名健康志愿者LPS靜脈注射3 h后顯示，焦慮和消極情緒增加，伴有血液中皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素和促炎細(xì)胞因子水平升高，且這種升高呈劑量依賴性［47］。給予丙酸鹽干預(yù)后，內(nèi)毒素受體CD14的mRNA表達(dá)下降，腦內(nèi)炎癥反應(yīng)降低［48］。此外，SCFAs可下調(diào)LPS誘導(dǎo)的核因子κB活化，降低炎癥因子釋放，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)［49］。

腸道屏障完整時(shí)，BBB是循環(huán)系統(tǒng)和CNS之間的屏障，具有濾過有害物質(zhì)，維持神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的作用。BBB通透性的增加會(huì)造成腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)CNS疾?。?0］。SCFAs可穿過BBB，抑制組蛋白脫乙酰酶的表達(dá)，從而提高大腦海馬組蛋白乙?；潭?，減輕慢應(yīng)激小鼠的抑郁表現(xiàn)，同時(shí)增加前額葉皮層5-羥色胺的濃度和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)［51］。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為BBB的第一道防線，可促進(jìn)腦血管生成，減輕腦實(shí)質(zhì)中的炎癥刺激，協(xié)助完成濾過作用［52］。SCFAs一方面可通過激活GPR43和GPR41，促使免疫細(xì)胞激活，減輕炎癥因子對CNS的損害［53］；另一方面可激活小膠質(zhì)細(xì)胞上的的GPR41和GPR43受體，上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)，維持BBB的完整性以抵御炎癥因子入侵［54］。GPR43基因敲除小鼠腸上皮受損并出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)［55］，小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)被破壞，神經(jīng)系統(tǒng)功能受損［56］。因此，SCFAs可通過保護(hù)腸上皮屏障和BBB的完整性，降低炎癥因子對大腦的侵害，減輕肥胖導(dǎo)致的抑郁行為。

2.4 SCFAs與腸道內(nèi)分泌通路SCFAs受體首先在腸道被發(fā)現(xiàn)，SCFAs與腸上皮內(nèi)分泌細(xì)胞表面的SCFAs受體結(jié) 合而釋放GLP-1，從而影 響CNS［57］。GLP-1是攝食后由腸黏膜內(nèi)具有內(nèi)分泌功能的L細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種腸抑胃素，L細(xì)胞主要分布在遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，碳水化合物和脂類是促使其釋放的最主要的刺激物，能直接刺激GLP-1的分泌。通過對16S RNA基因表達(dá)檢測發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，GLP-1-/-小鼠腸道厚壁菌屬顯著增加，擬桿菌屬、γ-蛋白桿菌和放線桿菌顯著降低，說明GLP-1可改變腸道菌群的組成［58］。提高小鼠體內(nèi)GLP-1的分泌可以顯著緩解高脂飲食導(dǎo)致的胰島素抵抗，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)厚壁菌門和擬桿菌門的豐度降低［59］。

SCFAs如何通過腸道GLP-1影響抑郁情緒的作用機(jī)制已有報(bào)道。SCFAs受體GPR43可與GLP-1共表達(dá)，介導(dǎo)SCFAs誘導(dǎo)的GLP-1分泌［60］。在結(jié)腸內(nèi)注入SCFAs可增加血漿GLP-1濃度及脂肪組織的葡萄糖攝取［61］。缺乏GPR43的小鼠出現(xiàn)SCFAs觸發(fā)的GLP-1分泌減少及糖耐量受損［62］。Yadav等［63］在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型及遺傳性肥胖小鼠模型中，皆證明益生菌可減少厚壁菌門，增加擬桿菌門及雙歧桿菌，同時(shí)糞便丁酸含量上升，血清GLP-1增高，從而提出益生菌通過SCFAs-GLP-1軸而發(fā)揮作用。

GLP-1的減脂作用已得到廣泛研究與認(rèn)可［64-65］。肥胖及代謝綜合征患者體內(nèi)GLP-1水平降低，且出現(xiàn)與抑郁癥患者相似的大腦功能異常和認(rèn)知缺陷［66］。GLP-1一方面可以調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝，降低炎癥因子水平，起到神經(jīng)保護(hù)作用［67］；另一方面，GLP-1可作為神經(jīng)遞質(zhì)與杏仁核、中縫背核和海馬神經(jīng)元GLP-1R結(jié)合，負(fù)責(zé)情緒的調(diào)節(jié)［68］。Sharma等［69］指出，注射GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽可顯著改善雌性大鼠的抑郁行為，在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間顯著縮短，游動(dòng)時(shí)間增長。Anderberg等［70］對大鼠腦內(nèi)注射GLP-1類似物exendin-4后，大鼠在強(qiáng)迫游泳測試中焦慮樣行為減少，且攝食減少體重減輕，說明GLP-1可能對抑郁肥胖共病患者有積極作用。上述研究表明，SCFAs可通過激活GLP-1信號通路調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失衡，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.5 SCFAs與VN作用微生物群、腸道和大腦可通過VN進(jìn)行雙向通信。Ramirez等［71］對高/低焦慮特質(zhì)的受試者進(jìn)行對比研究顯示，高焦慮特質(zhì)受試者的VN功能降低，交感神經(jīng)功能相對亢進(jìn)，表現(xiàn)為焦慮和恐懼反應(yīng)。肥胖使VN神經(jīng)元表達(dá)混亂，表現(xiàn)為VN傳入減少，對飽腹性激素敏感性降低，促食欲受體和神經(jīng)肽過度表達(dá)，對肥胖患者進(jìn)行VN阻滯治療后可顯著降低體重，減少饑餓感，并且降低血糖［72］。對肥胖大鼠進(jìn)行膈下VN刺激后出現(xiàn)體重、攝食量減少，也說明了刺激VN可模擬食物引起的胃腸道擴(kuò)張刺激，使下丘腦的攝食整合中心得到飽腹感信號，從而減少進(jìn)食［73］。根據(jù)以上研究結(jié)果指出，肥胖和抑郁人群均出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，VN功能降低的特點(diǎn)，從而引發(fā)體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，HPA軸的過度激活，這些均是肥胖與抑郁的危險(xiǎn)因素。

研究指出，腸道菌群失調(diào)所造成的肥胖與焦慮樣行為與VN活動(dòng)有關(guān)［74］，VN末梢的化學(xué)受體可通過感應(yīng)SCFAs和/或腸道激素參與微生物群和大腦之間的交流［75］。VN傳入神經(jīng)末梢分為3種亞型，即：絨毛傳入末梢，分布在腸絨毛頂端；隱窩傳入末梢，分布在腸腺體或隱窩周圍；竇腺傳入末梢，沿著胃竇腺分布在管腔上皮內(nèi)壁下方。這些末端同時(shí)具有化學(xué)敏感性和機(jī)械敏感性［76］。雖然VN的神經(jīng)末梢不穿過黏膜層與腸腔微生物直接接觸，但其神經(jīng)末梢的化學(xué)感受器可通過感應(yīng)腸道微生物的代謝物，間接感知微生物信號［77］。

SCFAs通過與受體結(jié)合刺激VN而影響抑郁行為［78］。GPR41可在VN中表達(dá)，GPR41基因敲除小鼠出現(xiàn)多飲、多食、肥胖，以及GLP-1表達(dá)降低［79］。Detka等［80］也指出，SCFAs通過作用于VN中的GPR41受體將GLP-1的激素信息傳遞到大腦，緩解抑郁癥狀。SCFAs也可通過GLP-1作用于VN，在腦內(nèi)激活抑制性受體，當(dāng)腸道激素激活腦內(nèi)通路后，c-Fos蛋白表達(dá)升高，可作為神經(jīng)元激活的標(biāo)志物［81］。這說明SCFAs可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，將腸道信息傳遞給大腦，從而影響肥胖和抑郁的發(fā)生發(fā)展。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，腸道微生物-SCFAs軸是肥胖和抑郁的共病基礎(chǔ)。肥胖導(dǎo)致的腸道微生物改變可影響SCFAs的水平。SCFAs一方面可通過保護(hù)腸道完整性，保護(hù)BBB，減輕炎癥因子對CNS的侵害；另一方面SCFAs可通過激活腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1，直接作用于腦內(nèi)GLP-1受體而減輕抑郁；第三，SCFAs可直接或間接刺激VN而減輕抑郁。雖然肥胖和抑郁共病機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展，但如何將已有的研究應(yīng)用于臨床，如何通過調(diào)節(jié)腸道微生物干預(yù)肥胖和抑郁，值得進(jìn)一步研究。