中小企業(yè)創(chuàng)新藥項目研發(fā)階段風(fēng)險管理淺析

汪志娟，陳 濤

(1.合肥諾明藥物安全研究有限公司，安徽 合肥 230031；2.武漢科技大學(xué)，湖北 武漢 430080)

1 引言

創(chuàng)新藥項目的研發(fā)能力決定了藥企的核心競爭力和未來發(fā)展的動力，然而醫(yī)藥行業(yè)與公眾的生命健康息息相關(guān)，創(chuàng)新藥項目研發(fā)階段的每一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)存在不確定性、復(fù)雜性和法規(guī)依賴性。創(chuàng)新藥項目的研發(fā)特點是周期長、資金投入大、風(fēng)險高、研發(fā)成功率低。研發(fā)階段的所有環(huán)節(jié)都存在失敗的風(fēng)險[1]。尤其是對于中小企業(yè)來說，做好創(chuàng)新藥研發(fā)階段的風(fēng)險管理工作尤為重要[2]。

2 定義

創(chuàng)新藥：即新原創(chuàng)藥，是指擁有自主知識產(chǎn)權(quán)專利的藥物，2016年3 月，CFDA 發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》，對現(xiàn)行化學(xué)藥品注冊分類進行了改革，重新定義了創(chuàng)新藥，新藥必須是國內(nèi)外均未上市的藥物，又分為1 類新藥(創(chuàng)新藥)和2類新藥(改良型新藥)。

研發(fā)階段：包括疾病篩選鑒定，靶點優(yōu)化，從實驗室發(fā)現(xiàn)開始，然后開展動物實驗進行新分子或是新化合物的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和安全性評價研究，對于符合國家相關(guān)規(guī)定，可進入臨床試驗，進一步證明安全有效。

風(fēng)險：是生產(chǎn)目的和勞動結(jié)果之間的不確定性[3]。兩層含義：一是收益的不確定性：二是成本的不確定性。風(fēng)險具有客觀性、兩面性、不確定性、識別性、行為相關(guān)性、可控性、潛在性和利益相關(guān)性等特點。

項目風(fēng)險管理：在項目管理過程中，通過風(fēng)險的識別和管理降低風(fēng)險[4]。在此基礎(chǔ)上合理地使用各種風(fēng)險的應(yīng)對策略。對項目的風(fēng)險實行有效的控制，且達成既定的項目目標(biāo)。

3 創(chuàng)新藥研發(fā)階段風(fēng)險識別

識別風(fēng)險是風(fēng)險管理的基礎(chǔ)，只有在正確識別項目風(fēng)險的基礎(chǔ)上，并記錄風(fēng)險特征的過程，且進行匯總信息，有利于項目團隊適時應(yīng)對風(fēng)險。創(chuàng)新藥研發(fā)是一項技術(shù)創(chuàng)新活動項目，在創(chuàng)新藥的研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和市場化的漫長過程中存在多種風(fēng)險來源[5]。對于風(fēng)險識別經(jīng)常使用分解的原則，將復(fù)雜的風(fēng)險因素分解為簡單且易識別的風(fēng)險因素。因此，按照風(fēng)險來源的九個方面進行闡述。

法律風(fēng)險：2019 年 8 月 26日，國家頒布了新版《藥品管理法》，“第二章藥品研制和注冊” 第16～29條專門對總則“第五條國家鼓勵研究和創(chuàng)制新藥”做了詳細的論述，可見新版《藥品管理法》鼓勵創(chuàng)新，法律條款內(nèi)外的限制和邊緣區(qū)都是風(fēng)險，藥品管理法中所涉及的分法，如 GLP、GCP、CMP等均在新藥研發(fā)中實施。

政策風(fēng)險：藥品具有特殊性，會受到多種政策法規(guī)的限制，近三年來，醫(yī)藥領(lǐng)域的重大政策出臺，總體方向是保質(zhì)量、促創(chuàng)新、降藥價。項目立項、實施等都會產(chǎn)生較大的影響[6]。

質(zhì)量風(fēng)險：新版《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定“申請藥品注冊，應(yīng)當(dāng)提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性”。作為特殊商品的藥品關(guān)系到公眾的健康和生活，國家在藥品質(zhì)量方面有嚴(yán)格的要求和監(jiān)控，藥品質(zhì)量的“安全、有效、穩(wěn)定和均一”是最基本的要求[7]。

資金風(fēng)險：對于中小企業(yè)來說，大部分都是白手起家，如果藥物研究投入過高，會導(dǎo)致后期毒理學(xué)和臨床研究資金不足，一般來說，新藥研究的成本隨著開發(fā)過程的增加而增加，比如后期臨床研究中Ⅲ期臨床試驗的成本占到整個新藥項目成本的1/3，但是創(chuàng)新藥的研發(fā)是從源頭設(shè)計合成的，所以存在許多不確定性，時間、資金的投入往往超過預(yù)算，嚴(yán)重影響整個項目的效率和質(zhì)量。

技術(shù)風(fēng)險：涉及技術(shù)不成熟、不先進、缺乏核心技術(shù)或核心技術(shù)依賴他人、技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和市場化不確定性以及研究設(shè)計不完善導(dǎo)致的風(fēng)險。技術(shù)創(chuàng)新能力薄弱和整體研發(fā)實力不足是該風(fēng)險的主要原因，首先，由于現(xiàn)行技術(shù)本身的可行性、經(jīng)濟性和匹配性，可否實現(xiàn)創(chuàng)新藥的有效性、安全性和質(zhì)量的可控性；其次，創(chuàng)新藥從研發(fā)到生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化，如若工藝能力、材料供應(yīng)、設(shè)備配套等技術(shù)支撐條件缺失，則仍不能完成創(chuàng)新；最后，隨著國際國內(nèi)日新月異的科技發(fā)展，新藥研發(fā)技術(shù)更新迭代，使得技術(shù)時刻面臨著潛在的藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險和更優(yōu)更新藥品的競爭和替代。

市場風(fēng)險：由于創(chuàng)新藥的市場接受能力難以預(yù)測，市場接受時間難以確定，市場拓展程度難以把控，產(chǎn)品競爭力度難以估測，產(chǎn)品生命周期難以衡量，面臨上市銷售的風(fēng)險也可謂諸多，主要表現(xiàn)在市場需求風(fēng)險、創(chuàng)新藥定價風(fēng)險、產(chǎn)品的競爭風(fēng)險、疾病譜變化的風(fēng)險四個方面。

決策風(fēng)險：主要包含市場需求、項目論證與可行性研究、規(guī)劃等。由于預(yù)測手段或主觀因素的限制，項目負責(zé)人或研發(fā)人員的決策可能無法使研究達到預(yù)期目標(biāo)，導(dǎo)致不良后果，如信息溝通障礙、調(diào)研不充分等。在創(chuàng)新藥研發(fā)項目立項過程中，前期正確的立項決策顯得尤為重要，該風(fēng)險主要體現(xiàn)在決策者對項目信息掌握不準(zhǔn)確、決策者對項目的資源投入估計不當(dāng)、決策者缺乏前瞻性、決策者決斷力不足、不擅于在決策過程中使用科學(xué)而高效的決策工具五個方面，讓主觀臆想性的判斷占上風(fēng)。

管理風(fēng)險：主要體現(xiàn)管理體系的細節(jié)上，可以分為人才風(fēng)險和組織結(jié)構(gòu)風(fēng)險。人才風(fēng)險是指研發(fā)技術(shù)人員的流失或項目負責(zé)人可能因個人素質(zhì)而判斷失誤，從而使項目目標(biāo)不能實現(xiàn)。組織結(jié)構(gòu)風(fēng)險是指組織結(jié)構(gòu)制度影響著組織目標(biāo)的實現(xiàn)，并影響技術(shù)創(chuàng)新的成功率。管理效能的高低與研發(fā)風(fēng)險成反比關(guān)系，合理的組織結(jié)構(gòu)、均衡的人才配比、適度的員工保健為降低研發(fā)風(fēng)險提供保障[8]。

進度風(fēng)險：創(chuàng)新藥的“新”意味著既是“新物質(zhì)”又是“新機會”，誰先取得突破性進展，誰就能拿到主動權(quán)，誰就能獲得市場先機，為企業(yè)和機構(gòu)帶來巨額成效。正如前文所述，創(chuàng)新藥研發(fā)“長周期、高風(fēng)險、高投入”，項目進度的影響因素包括儀器缺失、技術(shù)失誤、銜接不暢、設(shè)備不全等內(nèi)部因素以及原輔料不匹配、供應(yīng)商不穩(wěn)定、專家支持不及時等外部因素。

4 創(chuàng)新藥項目研發(fā)階段風(fēng)險應(yīng)對

實施風(fēng)險應(yīng)對是執(zhí)行商定的風(fēng)險應(yīng)對計劃的過程。確保按計劃執(zhí)行商定的風(fēng)險應(yīng)對措施，來管理整體項目未被保護的風(fēng)險，并將項目威脅最小化以及項目機會最大化[9]。中小企業(yè)通過對創(chuàng)新藥項目研發(fā)階段的風(fēng)險識別，分別提出應(yīng)對策略，針對九個風(fēng)險來源的應(yīng)對策略有如下幾個方面。

法律風(fēng)險：創(chuàng)新藥的知識產(chǎn)權(quán)、審批以及進入臨床試驗之后的法律糾紛給創(chuàng)新藥研發(fā)帶來的風(fēng)險[10]；設(shè)立情報信息組，有法律顧問、知識產(chǎn)權(quán)工程師等組成，密切關(guān)注知識產(chǎn)權(quán)保護情況，評估侵權(quán)的可能性和風(fēng)險。同時，在創(chuàng)新藥研發(fā)中申請相關(guān)專利保護：加強專利保護意識和不斷申請專利保護、培養(yǎng)專門人才、設(shè)立保密制度。

政策風(fēng)險：保持政策的敏感度。積極關(guān)注相關(guān)政策動向，對國家政策法規(guī)進行深入研究；對政策有一定預(yù)判和前瞻性，如醫(yī)療控費的大方針下，在仿制藥一致性評價后，4+7帶量采購是水到渠成的政策措施；積極關(guān)注相關(guān)政策動向，對國家政策法規(guī)進行深入研究；關(guān)注政府支持的新藥研發(fā)項目，結(jié)合企業(yè)研發(fā)重點立項；依托行業(yè)協(xié)會,先期了解行業(yè)技術(shù)規(guī)范，實現(xiàn)早期布局。加強企業(yè)內(nèi)部各部門員工相關(guān)的培訓(xùn)，包括立項、技術(shù)研究、注冊申報、生產(chǎn)等相關(guān)內(nèi)容，確保實現(xiàn)創(chuàng)新藥上市的目標(biāo)。

質(zhì)量風(fēng)險：創(chuàng)新藥研發(fā)項目的質(zhì)量風(fēng)險有內(nèi)源性風(fēng)險也有外源性風(fēng)險，對于質(zhì)量風(fēng)險的應(yīng)對，應(yīng)從產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計的源頭遵循 ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理理論，在研發(fā)過程中，對于外源性風(fēng)險，公司應(yīng)建立完善的研發(fā)質(zhì)量管理流程，對各外源性環(huán)節(jié)精心管控，降低質(zhì)量風(fēng)險。比如物料采購、分級進行物料風(fēng)險管控、加強供應(yīng)商審計等；對于內(nèi)源性風(fēng)險，應(yīng)充分進行風(fēng)險識別，設(shè)置相應(yīng)預(yù)案，以降低質(zhì)量風(fēng)險。

資金風(fēng)險：創(chuàng)新藥研發(fā)項目負責(zé)人與專業(yè)財務(wù)人員每年度進行項目成本分析，對項目立項預(yù)算進行指導(dǎo)，加強預(yù)算，合理分配資金；公司建立財務(wù)信息化系統(tǒng)；加強控制研發(fā)過程中每個階段的費用管理。制定合理的研發(fā)預(yù)算和研發(fā)費用審計制度。需要把控好創(chuàng)新藥項目研發(fā)階段的費用，避免預(yù)算偏差過大而影響后續(xù)工作開展；控制成本，研發(fā)需要考慮新藥生產(chǎn)的大成本；建立醫(yī)藥企業(yè)財務(wù)風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)，擴展融資渠道，吸納資金，保證資金的充分供應(yīng)。

技術(shù)風(fēng)險：中小企業(yè)內(nèi)的項目組按照國家藥品監(jiān)督、管理部門發(fā)布的相關(guān)法規(guī)要求制定研究計劃，開展實驗；定期組織成功研發(fā)經(jīng)驗分享會，組織專業(yè)技能操作考核；組織團隊成員參加外部行業(yè)新技術(shù)、新知識的培訓(xùn)，提高團隊整體技術(shù)水平；開展多劑型研究，形成全產(chǎn)業(yè)鏈的競爭優(yōu)勢；加強對創(chuàng)新藥開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的管理；建立創(chuàng)新藥開發(fā)信息數(shù)據(jù)庫。

市場風(fēng)險：在建立市場布局、市場容量分析和競品分析之前，應(yīng)清楚調(diào)查和分析；合理的市場定位和定價，打破了價格競爭的困境，并實現(xiàn)了與類似產(chǎn)品的差異競爭；分析風(fēng)險因素并建立預(yù)防風(fēng)險系統(tǒng)。主要體現(xiàn)在以下四個方面：一是市場需求的風(fēng)險。研究藥物有效性，客觀和準(zhǔn)確地分析臨床需求，并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞m應(yīng)證范圍。過度范圍將直接影響上市后的經(jīng)濟利益。二是創(chuàng)新藥定價風(fēng)險。目前，國家鼓勵研發(fā)新藥，尤其是創(chuàng)新藥的研究和開發(fā)，并把創(chuàng)新藥定價能力移交給企業(yè)，這要求企業(yè)對市場進行科學(xué)分析，平衡各方在供應(yīng)鏈上的利益，并進行合理的定價。三是產(chǎn)品的競爭風(fēng)險。由于創(chuàng)新藥的開發(fā)周期太長，并且整個周期處于保密狀態(tài)，因此可能會存在同一種適應(yīng)證有多種新藥產(chǎn)生的情況，新藥之間會出現(xiàn)競爭、替代、淘汰的風(fēng)險。四是疾病譜變化的風(fēng)險。臨床上疾病有一定的變異性，創(chuàng)新藥是一個長周期的研究項目，藥物作用與疾病的匹配程度會隨時間而變化，例如病毒的變異和升級將直接影響抗生素類的臨床應(yīng)用價值，影響企業(yè)的市場效益。

決策風(fēng)險：根據(jù)企業(yè)自身優(yōu)勢，制定重點發(fā)展領(lǐng)域；在項目立項前對項目進行全面的可行性分析，使項目與企業(yè)自身能力相匹配；項目立項前，將項目可行性報告呈報公司項目審批部門，并進行科學(xué)決策；歸根結(jié)底，要有創(chuàng)新的決心和毅力,一切都需要創(chuàng)新。需要科學(xué)合理的決策制度，把握臨床需要、市場需求和科技進步。主要是建立和共享創(chuàng)新藥篩選平臺來應(yīng)對創(chuàng)新藥篩選中的決策風(fēng)險。

管理風(fēng)險：完善風(fēng)險管理體系，從風(fēng)險識別、評估、監(jiān)控、對策進行項目整個生命周期的管控；高效的風(fēng)險管理團隊，中小企業(yè)內(nèi)部靈活、及時、有效的溝通機制，每個項目團隊每周組織項目討論會，研發(fā)中心每月召開項目會，提供及時反饋和有效管理；完善長效培訓(xùn)機制，強化各級研發(fā)人員風(fēng)險意識。

進度風(fēng)險：在進度風(fēng)險管理方面，公司引入研發(fā)項目管理系統(tǒng)，所有正式批準(zhǔn)的研發(fā)項目均在線管理。在項目實施前制訂合理的項目計劃，所有研發(fā)工作在線呈現(xiàn)，偏差分析及時糾正。例如客觀因素造成進度偏差，報研發(fā)中心領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，并重新規(guī)劃項目。

5 結(jié)論

創(chuàng)新藥研發(fā)風(fēng)險高，需要考慮的因素很多，每個階段都不一樣。比如藥物本身的穩(wěn)定性、藥物作用的選擇性以及研發(fā)技術(shù)的難易程度等都可能導(dǎo)致創(chuàng)新藥項目研發(fā)的徹底失敗。因此，需要項目負責(zé)人或研發(fā)人員及時反饋情況，不斷進行新的風(fēng)險識別和應(yīng)對。防范風(fēng)險的基礎(chǔ)是中小企業(yè)內(nèi)部制定合理的應(yīng)對策略。進行創(chuàng)新藥項目研發(fā)階段風(fēng)險的動態(tài)監(jiān)測，用于判斷風(fēng)險應(yīng)對策略的實施和有效性，力求將損失降到最低，這可確保風(fēng)險管理實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)。充分利用企業(yè)的內(nèi)部資源優(yōu)勢，助力創(chuàng)新藥研發(fā)，并盡早上市。