靜脈血栓栓塞癥國內(nèi)外指南解讀

黃其俊， 張巖， 朱國獻(xiàn)

深圳市第二人民醫(yī)院、深圳大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科(廣東深圳 518037)

靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism，VTE)是包括下肢深靜脈血栓(deep veinthrombosis，DVT)、肺血栓栓塞癥(pulmonary thrombo embolism,PTE)的一組血管疾病[1]。DVT的發(fā)病率為1.04‰～1.83‰，血栓脫落造成PTE的發(fā)生率為0.78‰，20%～50%的 DVT 在確診后2年內(nèi)可發(fā)展為血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)。對VTE的臨床表現(xiàn)和診斷方式，相關(guān)指南的闡述較為一致，而在治療方面，由于新型藥物和治療方式的進(jìn)步，指南的推薦也在不斷調(diào)整更新。因?yàn)閲?yán)重的PTE可致死，慢性PTE及PTS將嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，所以及早對疾病進(jìn)行治療極為重要。近年來，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(The American College of Chest Physicians，ACCP)、美國血液學(xué)會(American Society of Hematology，ASH)、美國醫(yī)師協(xié)會(American College of Physicians，ACP)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、法國血管醫(yī)學(xué)學(xué)會(French Society for Vascular Medicine，SFMV)等紛紛制定了關(guān)于VTE的預(yù)防或診治指南，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域同仁也先后制定了包括《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南》《中國骨腫瘤大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥防治專家共識》《上海長海醫(yī)院院內(nèi)VTE預(yù)防指南》等VTE防治的大量指南、共識、指導(dǎo)意見。在VTE的治療過程中，由于新興藥物、治療手段的使用，部分指南也針對治療方案及時作出了調(diào)整更新，本文重點(diǎn)參照ACCP指南，同時結(jié)合國內(nèi)外其他指南，就VTE治療方面的策略作出分析解讀。

1 VTE基礎(chǔ)治療

對所有急性期DVT患者，只要體位允許，均建議抬高患肢休息，以利血液回流。臥床休息期間，注意進(jìn)食易消化食物、保持大便通暢，避免用力咳嗽，以減少胸腹壓變化引起的血流動力學(xué)不穩(wěn)。上述急性期處理，均以減少PTE風(fēng)險為目的。已經(jīng)發(fā)生PTE的患者，還需密切監(jiān)測患者血壓、血氧等生命體征，一旦PTE患者出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)，需立即評估病情[2]，必要時可予血管活性藥物支持治療，以及積極的溶栓、手術(shù)處理。在DVT急性期，不推薦彈力襪預(yù)防PTS，但彈力襪可用于PTS慢性并發(fā)癥的預(yù)防。

2 抗凝治療

抗凝是VTE最基本和最重要的治療。VTE患者是否需抗凝，是首先需要考慮的問題，當(dāng)患者無明顯抗凝禁忌，且抗凝獲益明顯大于風(fēng)險，即可啟動抗凝。關(guān)于抗凝時長，多數(shù)指南認(rèn)為抗凝療程至少為3個月[3-4]，3個月以后的抗凝治療稱為延展期抗凝治療[4-5]，至于延展期抗凝治療的必要性及具體時長，各指南尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。但基本原則為：首先根據(jù)血栓危險因素評估，如一過性危險因素已解除，可短期抗凝，如血栓危險因素持續(xù)存在，則需根據(jù)情況延長抗凝，部分患者如腫瘤、癱瘓等情況，因血栓風(fēng)險終身存在，可考慮終身抗凝[6-7]，部分特發(fā)性血栓、無明顯誘因復(fù)發(fā)血栓、易栓癥等患者，也可考慮終身抗凝?？鼓幬锏倪x擇也要具體情況具體分析，目前抗凝藥根據(jù)作用途徑包括非口服、口服劑型，前者包括常用的普通肝素、低分子肝素，以及應(yīng)用較少的磺達(dá)肝葵鈉、阿加曲班、比伐盧定等，后者包括常用的維生素K拮抗劑(VKA,代表華法林)，以及直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOACs)如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群等[8]。現(xiàn)參照ACCP指南的更新，對VTE患者抗凝藥物使用問題進(jìn)行解讀。

2.1 患者是否啟動抗凝的選擇問題 對于遠(yuǎn)端孤立的DVT患者(血栓位于腘靜脈遠(yuǎn)端以遠(yuǎn))，要進(jìn)行個體化區(qū)分，當(dāng)患者存在明顯的血栓進(jìn)展危險因素，或血栓癥狀嚴(yán)重時，建議積極抗凝治療[3，5]。當(dāng)患者沒有嚴(yán)重的血栓進(jìn)展危險因素時，可以密切觀察2周。2周內(nèi)進(jìn)行動態(tài)的影像學(xué)檢查，尤其對于出血高?；颊撸瑒討B(tài)隨訪可使部分患者明顯獲益。如果隨訪期血栓無進(jìn)展，推薦暫不抗凝，繼續(xù)保守觀察；如果隨訪期血栓雖然進(jìn)展，但仍位于遠(yuǎn)端靜脈，則建議抗凝治療；如果隨訪期血栓已向近心端靜脈擴(kuò)展，更應(yīng)予以抗凝，但抗凝的推薦強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。

對于不累及近端肺動脈的孤立亞段PTE、且無近端DVT的患者，如患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險較小，可予臨床觀察；如患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，可予抗凝治療而非臨床觀察。

2.2 抗凝藥物的選擇問題 對于DVT或PTE患者，當(dāng)不伴有癌癥時，長期抗凝推薦使用利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群，優(yōu)于華法林等VKA，如果患者未接受DOACs藥物治療，則建議服用VKA，優(yōu)于使用低分子肝素；當(dāng)伴有惡性腫瘤時，長期抗凝治療推薦使用低分子肝素[9-10]，優(yōu)于VKA及利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等藥物。其中對于胃腸道惡性腫瘤，利伐沙班和依度沙班顯示出更高的胃腸道出血風(fēng)險[11-12]，而阿哌沙班則沒有，所以阿哌沙班和低分子肝素都可以是胃腸道惡性腫瘤的抗凝首選。

對于抗磷脂綜合征的患者，VKA推薦為一線治療方案，優(yōu)于DOACs藥物，建議INR目標(biāo)值為2.5。

對于阿司匹林在抗凝過程中的作用，既往已經(jīng)證實(shí)阿司匹林在預(yù)防VTE復(fù)發(fā)方面遠(yuǎn)不如抗凝藥物有效，但是對部分無明顯誘因的近端DVT或PTE患者，在其停止抗凝且無阿司匹林禁忌時，仍推薦口服阿司匹林以防止VTE的復(fù)發(fā)。

另外，對于使用VKA或DOACs藥物期間VTE復(fù)發(fā)的患者，建議暫時換用低分子肝素治療；而對于長期行低分子肝素治療期間發(fā)生VTE復(fù)發(fā)的患者，建議將低分子肝素劑量增加1/4～1/3。

目前臨床使用最多的抗凝藥物即為DOACs，DOACs除了針對血栓的治療，在高?；颊叩难A(yù)防中，也受到許多指南推薦，如在骨科圍手術(shù)期的VTE預(yù)防中，NICE、美國骨科醫(yī)師學(xué)會(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)等發(fā)表的指南，已推薦使用DOACs[13]。

另外部分專業(yè)的VTE防治指南中尚未推薦使用DOACs，比如對于兒童VTE的防治，尚缺乏大量樣本數(shù)據(jù)支持[14]，但已有的部分研究已經(jīng)證實(shí)了DOACs對兒童VTE的療效和安全性[15-16]。

在諸多DOACs中，利伐沙班目前在臨床中應(yīng)用最為廣泛。已有大量證據(jù)支持其安全性和有效性。在前3周的負(fù)荷劑量為2次/d，15 mg/次，3周后的維持劑量即改為1次/d，20 mg/次。但由于沒有拮抗劑，一旦發(fā)生出血，可以通過輸注凝血因子、新鮮冰凍血漿等進(jìn)行處理[17]。

2.3 抗凝時限的問題 對于無禁忌的急性VTE患者，我們推薦進(jìn)行3個月的抗凝治療。在3個月的治療結(jié)束后，要根據(jù)患者的危險因素評估是否進(jìn)行延展期抗凝，對于大部分由短暫危險因素情況下出現(xiàn)的VTE，我們不建議進(jìn)行延展期抗凝[18]。

對于無明顯誘因情況下出現(xiàn)的VTE，如出血風(fēng)險為低危、中危，則建議行延展期抗凝，如出血風(fēng)險為高危，則建議抗凝時限為3個月即可。延展期治療建議服用的藥物是DOACs，對于不能接受DOACs的患者，建議服用VKA進(jìn)行延展期治療。

對于無明顯誘因的VTE復(fù)發(fā)患者，如出血風(fēng)險為低危、中危，則建議行延展期抗凝，如出血風(fēng)險為高危，則同樣建議抗凝時限為3個月。由于延展期抗凝沒有預(yù)定的時限，在接受延展期抗凝治療時，患者應(yīng)至少每年重新評估一次抗凝情況。

對于需長期治療的DVT和PTE患者，沒有必要在3個月后更換抗凝藥。在延展期抗凝治療過程中，推薦的是使用小劑量的阿哌沙班或利伐沙班，比如阿哌沙班為2次/d，2.5 mg/次，利伐沙班為1次/d，10 mg/次。同時還要結(jié)合患者的具體身體情況變化選擇用藥，比如腎功能、依從性等諸多情況。

3 外周溶栓治療

在VTE急性期，溶栓治療可以溶解部分或全部血栓。尿激酶為臨床最常用的溶栓藥物，推薦先予負(fù)荷劑量(4 400 U/kg)靜脈注射，隨后再予維持劑量[2 200 U/(kg·h)]持續(xù)滴入。

對于大部分急性DVT患者，ACCP指南推薦的是首選單純抗凝治療，但是當(dāng)DVT患者癥狀嚴(yán)重、甚至嚴(yán)重威脅肢體時，溶栓或手術(shù)治療則是更優(yōu)的選擇[19]。

對于急性PTE患者，當(dāng)血壓穩(wěn)定時，可不予溶栓治療，但當(dāng)患者已經(jīng)予以抗凝，雖然未出現(xiàn)血壓降低，但病情在逐漸惡化，此時建議行外周溶栓治療；當(dāng)伴有低血壓時，如出血風(fēng)險不高，建議予外周溶栓治療。

NICE同樣是建議在血流動力學(xué)不穩(wěn)的患者中，才進(jìn)行溶栓，而在血流動力學(xué)穩(wěn)定患者中則不建議使用。

4 腔內(nèi)手術(shù)治療

嚴(yán)重VTE可危及患者生命、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。PTE風(fēng)險高的患者建議行下腔靜脈濾器置入術(shù)，條件允許的患者，可行導(dǎo)管接觸性溶栓(catheter directed thrombolysis，CDT)或AnjioJet吸栓，伴隨髂靜脈狹窄的患者，溶栓或吸栓結(jié)束后，建議放置髂靜脈支架。

4.1 下腔靜脈濾器置入 對于存在抗凝禁忌、抗凝失敗的患者，DVT伴大面積PTE患者，下腔靜脈及髂股靜脈有漂浮血栓患者，均為放置下腔靜脈濾器的絕對適應(yīng)證[20]，還有諸多可能導(dǎo)致PTE、對生命健康存在威脅的情況，則為濾器置入的相對指征，下腔靜脈濾器置入的指南推薦，沒有太大幅度的變更，總之濾器置入不作為常規(guī)推薦操作，僅在必要時推薦使用，且一般放置可回收濾器，2周內(nèi)盡量取出。

ACCP指南對于下腔靜脈濾器的置入較為保守，對于急性DVT患者，在抗凝基礎(chǔ)上，不建議行下腔靜脈濾器置入，當(dāng)急性DVT患者伴有抗凝禁忌時，則建議使用下腔靜脈濾器。

4.2 CDT及AnjioJet吸栓 急性期髂股靜脈血栓、中高危PTE患者，如無溶栓禁忌，可采取CDT方式，利用溶栓管直接接觸血栓的方式，局部持續(xù)泵入溶栓藥，達(dá)到溶栓效果，相較于外周溶栓，CDT作用位置更加精確，可以減少溶栓藥使用劑量，減少出血風(fēng)險。

近年隨著以AnjioJet為代表的機(jī)械性血栓清除裝置的大量應(yīng)用，VTE腔內(nèi)治療方式取得了質(zhì)的進(jìn)步，部分急性期髂股靜脈血栓、PTE患者，利用AnjioJet吸栓裝置，可以通過一次手術(shù)完全清除血栓，避免了CDT方式留置溶栓導(dǎo)管的不便，部分患者即使需要AnjioJet吸栓后配合CDT溶栓，也減少了CDT溶栓管的留置時間。由于吸栓方式帶來的便捷，相關(guān)VTE指南中，也對AnjioJet吸栓予以推薦[21]。結(jié)合我科目前的臨床實(shí)踐，AnjioJet吸栓手術(shù)的應(yīng)用，確實(shí)縮短了患者住院時間，減少了患者痛苦、提高了患者滿意度。

而在ACCP指南中，對于急性PTE 患者行溶栓治療時，建議采用外周溶栓而非CDT手術(shù)方式，當(dāng)急性PTE患者伴有低血壓，并且出現(xiàn)下述情況時，才建議積極手術(shù)治療：(1)患者出血風(fēng)險搞；(2)患者外周溶栓失??；(3)患者可能在外周溶栓生效前即已休克死亡。

4.3 髂靜脈狹窄的治療 髂靜脈狹窄，對于DVT的發(fā)病，具有重要影響，部分指南推薦，當(dāng)通過溶栓或吸栓處理，暴露狹窄的髂靜脈后，如果狹窄>50%，即首先建議行球囊擴(kuò)張、支架置入術(shù)，以解除髂靜脈狹窄造成的下肢靜脈回流障礙。放置髂靜脈支架時，建議以狹窄位置為中心，近端盡量不進(jìn)入下腔靜脈內(nèi)，如狹窄位置確實(shí)位于匯入下腔靜脈處，則支架進(jìn)入下腔靜脈長度不超過1 cm[21]。

5 小結(jié)

VTE的治療，是一項(xiàng)涉及多學(xué)科、多領(lǐng)域的綜合工作，各個專科或獨(dú)立、或合作地制定了多個VTE防治指南，以供臨床參考，而隨著各種新型藥物、工具的使用，VTE的治療策略，變得更加豐富和精細(xì)化，這又促進(jìn)了相關(guān)指南的更新與調(diào)整，相信隨著日趨豐富的治療方式的出現(xiàn)，VTE患者一定能得到更加合理的治療。

利益相關(guān)聲明：未發(fā)現(xiàn)有潛在的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：黃其俊起草論文，張巖對論文的知識性內(nèi)容作批評性審閱，朱國獻(xiàn)對論文的修改進(jìn)行指導(dǎo)。