白細(xì)胞介素-17A調(diào)節(jié)自噬活性影響疾病發(fā)生和發(fā)展的研究進(jìn)展*

夏彤， 蘇冠華， 王朝暉

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1老年科， 2心血管內(nèi)科(湖北武漢 430022)

白細(xì)胞介素-17A(interleukin-17A，IL-17A)是一種由CD4+輔助T(Th17)細(xì)胞、CD8+輔助T(Tc17)細(xì)胞、其他固有免疫細(xì)胞如γδT細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)物樣(LTi-like)細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子[1]。 IL-17A在許多不同疾病的病理生理過程中都有表達(dá)，但其所發(fā)揮的作用因濃度、部位、疾病階段不同而有所差異，被稱為免疫系統(tǒng)中的一把“雙刃劍”。在炎癥反應(yīng)早期，IL-17A能夠誘導(dǎo)促炎因子(如白細(xì)胞介素-6、粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α)、趨化因子(如趨化因子1、趨化因子8、趨化因子配體20)、金屬蛋白酶和某些拮抗蛋白(如防御蛋白、黏蛋白)的分泌，從而迅速調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，清除病原體，起到宿主防御的作用[2]；然而，異常的IL-17A表達(dá)在一些自身免疫性疾病(如銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重組織損傷。除此之外，IL-17A還在不同類型和不同階段的腫瘤發(fā)生過程中起到或抑制或促進(jìn)的雙向調(diào)節(jié)作用[3]。自噬(autophagy)是一種廣泛存在于真核生物細(xì)胞中的一種程序化的細(xì)胞代謝過程。自噬通過溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)異常聚集的蛋白質(zhì)和受損、變性壞死或衰老的細(xì)胞器，既可以參與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)和預(yù)防疾病發(fā)生，又可以回收降解產(chǎn)物以供機(jī)體再次利用。在發(fā)生細(xì)胞內(nèi)外應(yīng)激、饑餓、生長因子匱乏、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和病原體感染等情況時(shí)，自噬水平都會(huì)相應(yīng)升高。自噬依據(jù)溶酶體結(jié)合待降解物的不同方式主要分為3種類型，即巨自噬、微自噬以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬，其中以巨自噬為最經(jīng)典、研究最廣泛的一種，其特征為形成杯狀雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體，自噬體外膜與溶酶體膜結(jié)合成為自噬溶酶體，內(nèi)膜及其內(nèi)容物則被降解消化，本文所述自噬即為此種類型。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A發(fā)揮作用的方式與自噬過程存在許多共同的信號(hào)通路，可能存在相互作用。目前已證實(shí)，IL-17A能夠通過調(diào)節(jié)自噬水平來影響心肌纖維化/心室重構(gòu)、肺纖維化、肝纖維化、炎癥性疾病、自身免疫性疾病和肝癌等多種疾病的進(jìn)程，現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 IL-17A、自噬與纖維化

纖維化是一種以器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少、組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)異常增多和過度沉積，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織增多，進(jìn)而影響組織器官功能為特征的病理過程。雖然纖維化是早期組織修復(fù)和維持受損器官完整性所必需的，但在慢性纖維化過程中，ECM生成細(xì)胞數(shù)量持續(xù)增加，大量ECM和非結(jié)構(gòu)性蛋白聚集產(chǎn)生的過度瘢痕會(huì)嚴(yán)重限制組織器官的功能，甚至造成器官結(jié)構(gòu)破壞的不良后果[4-5]。

1.1 心肌纖維化與心室重構(gòu) 在各種慢性心血管疾病中，心肌肥厚、心肌纖維化與心室重構(gòu)是造成心律失常、心臟功能障礙，最終心力衰竭和死亡的重要原因。心肌纖維化分為實(shí)質(zhì)性纖維化與間質(zhì)纖維化兩種類型。實(shí)質(zhì)性纖維化由心肌細(xì)胞壞死引起，主要發(fā)生于心肌炎、心肌梗死和肥厚型心肌病等；間質(zhì)性纖維化則常發(fā)生于退行性病變和高血壓性心臟病[6]。由于膠原纖維沉積過多和排列紊亂，心肌收縮舒張功能障礙，心臟無法發(fā)揮正常功能。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A能加重心肌梗死后心肌重構(gòu)過程中的心肌細(xì)胞纖維化和心肌細(xì)胞凋亡[7]。而自噬在心血管疾病中扮演的角色具有兩面性：一方面，維持一定水平的自噬能夠增強(qiáng)健康心肌細(xì)胞的生存能力，自噬的表達(dá)增加有助于肥大心肌恢復(fù)健康狀態(tài)，并且自噬對梗死后的心肌具有一定的保護(hù)作用[8]，適當(dāng)上調(diào)的自噬可以減緩心肌纖維化[9]；另一方面，也有研究發(fā)現(xiàn)在壓力超負(fù)荷型心肌肥厚中，過表達(dá)的自噬能夠加重心肌纖維化和心肌肥厚，促進(jìn)心臟重構(gòu)、功能障礙和心力衰竭的發(fā)生[10-12]。 這可能是因?yàn)樽允傻乃接捎诩膊〉牟∫虿煌?、發(fā)展階段不同而有所差異，其發(fā)揮的作用也不盡相同。因此，在心肌細(xì)胞中維持自噬的平衡非常重要。

Hu等[13]發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注損傷過程中，IL-17A可能通過調(diào)控B細(xì)胞淋巴瘤蛋白-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)的表達(dá)抑制心肌細(xì)胞的自噬活性，使心肌細(xì)胞活力降低、凋亡增加。另一項(xiàng)研究在自身免疫性心肌炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL-17A能夠通過誘導(dǎo)B細(xì)胞自噬參與漿細(xì)胞的分化，促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生，從而使心肌炎加重[14]。由此可見，IL-17A可能通過影響心肌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的自噬活性參與介導(dǎo)心臟重構(gòu)。

1.2 肺纖維化 肺纖維化是一種高度異質(zhì)性的難治性肺部疾病，不僅致死率高而且治療手段有限，瘢痕形成導(dǎo)致肺組織呈現(xiàn)進(jìn)行性加重且不可逆的損傷，最終導(dǎo)致器官功能衰竭。

Wilson等[15]在特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)IL-17A的含量增加，IL-17A和轉(zhuǎn)化生長因子-β能夠協(xié)同誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生。而盡管一些自噬相關(guān)途徑被激活，IPF患者的自噬表達(dá)卻并未增加[16]。有研究通過在小鼠氣管中注射博來霉素或二氧化硅的方式，誘導(dǎo)構(gòu)建小鼠肺纖維化模型，結(jié)果相較對照組，模型鼠IL-17A水平上調(diào)而自噬表達(dá)減少；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-17A可以抑制自噬的活化、減少膠原蛋白的降解，促進(jìn)肺組織纖維化[17]。后續(xù)的研究也證明IL-17A是通過減少Bcl-2的降解，抑制肺上皮細(xì)胞的自噬而加重纖維化[18]。上述研究表明阻斷或抑制IL-17A的活性可能是治療肺纖維化的潛在靶點(diǎn)。

1.3 肝纖維化 肝纖維化是肝臟慢性損傷的一種修復(fù)愈合反應(yīng)，存在于許多慢性肝臟疾病過程中，如病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲病等。持續(xù)的損傷與炎癥刺激可能導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展為肝硬化，增加肝功能衰竭與肝癌的易感性。

肝星狀細(xì)胞可以分化為能夠分泌膠原蛋白的成纖維細(xì)胞，是肝纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞。IL-17A可激活STAT3信號(hào)通路，直接誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生[19]。同時(shí)，在肝星狀細(xì)胞激活過程中，自噬水平也顯著增加[20-21]。 Zhang等[22]通過構(gòu)建膽管結(jié)扎及硫代乙酰胺注射誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)IL-17A可通過STAT3信號(hào)通路抑制肝細(xì)胞自噬，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生，阻斷該通路則可能為治療肝纖維化提供益處。

2 IL-17A、自噬與自身免疫性疾病

2.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹以及滑膜細(xì)胞增生導(dǎo)致的關(guān)節(jié)破壞甚至功能喪失，其嚴(yán)重程度與滑膜增生的程度密切相關(guān)。成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast like synoviocytes，F(xiàn)LSs)能夠分泌細(xì)胞因子、炎癥因子和降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，介導(dǎo)關(guān)節(jié)病變的遷移擴(kuò)展，是參與RA發(fā)展的一類非常重要的細(xì)胞[23]。Chang等[24]的研究發(fā)現(xiàn)IL-17A能通過激活STAT3通路上調(diào)自噬，促進(jìn)FLSs的腫瘤樣增殖，加速RA的病程。與之相似，Kim等[25]的研究表明IL-17A介導(dǎo)自噬水平上調(diào)，導(dǎo)致FLSs的線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡減少，F(xiàn)LSs的生存能力提高，從而加重關(guān)節(jié)滑膜病變。以上研究表明，對IL-17A和自噬水平的調(diào)節(jié)可能成為治療RA的潛在靶點(diǎn)。

2.2 銀屑病 銀屑病是一種以角質(zhì)形成細(xì)胞(keratinocytes，KC)過度增生和異常分化為基礎(chǔ)的自身免疫性疾病，不僅能夠?qū)е聡?yán)重的皮膚炎癥反應(yīng)，引起瘙癢、脫屑等癥狀，還能引起血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致高血壓、左室肥大，增加心血管疾病的病死率[26]。異常的KC觸發(fā)免疫反應(yīng)并促進(jìn)炎癥的發(fā)生，是銀屑病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。實(shí)驗(yàn)表明，KC的自噬水平與銀屑病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，KC能夠以自分泌高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1， HMGB1)的方式調(diào)控銀屑病皮損中自噬對IL-17A表達(dá)的影響[27]。然而，另一項(xiàng)研究顯示，在KC中，IL-17A可以激活PI3K/AKT/mTOR通路，以抑制自噬小體形成和促進(jìn)自噬溶酶體形成的方式降低細(xì)胞自噬水平，促進(jìn)膽固醇降解，加重銀屑病患者皮膚炎癥反應(yīng)[28]。以上兩個(gè)結(jié)論似乎并不一致，事實(shí)上，銀屑病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制是非常復(fù)雜的，盡管IL-17A可以通過中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)和選擇性的自噬途徑造成 T細(xì)胞非依賴性的表皮增生，但是這種效應(yīng)可能被T細(xì)胞和IL-23等其他影響因素的作用掩蓋[29]。以上證據(jù)提示IL-17A和自噬在銀屑病發(fā)病中的作用并不是單向的，且不同的IL-17A和自噬水平產(chǎn)生的效應(yīng)并非一成不變，而是與其他影響因素綜合起來發(fā)揮作用。

2.3 炎癥性腸病 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，慢性反復(fù)性發(fā)作的腹痛、腹瀉和消化道出血使患者罹患消化道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。在使用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，IL-17A、自噬相關(guān)蛋白LC-3Ⅱ和Beclin1表達(dá)增加而Bcl-2表達(dá)減少，結(jié)腸上皮的自噬小體數(shù)目增加，自噬活性增強(qiáng)[30]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自噬可以通過增加跨膜緊密連接蛋白claudin-2的降解來增強(qiáng)腸上皮緊密連接蛋白的屏障功能，而IL-17A等炎性因子可以誘導(dǎo)自噬的慢性抑制，上調(diào)IBD患者claudin-2的表達(dá)，導(dǎo)致屏障功能減弱，加重腸道炎癥[31]。由此我們可以推測，在IBD炎癥早期，自噬可能通過增強(qiáng)腸道上皮的屏障功能來防止腸道感染的發(fā)生，而隨著IL-17A水平的升高，自噬的保護(hù)作用受到抑制，導(dǎo)致腸道的炎癥反應(yīng)加重。

2.4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種全身性的、累及多器官的自身免疫性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境影響、激素、性別、感染和免疫異常有關(guān)。一些實(shí)驗(yàn)觀察到SLE患者Th17細(xì)胞增多，血清IL-17A水平升高[32]，T細(xì)胞和 B細(xì)胞自噬水平升高并且自噬水平與SLE的活動(dòng)性相關(guān)[33]，表明IL-17A和自噬的失調(diào)與SLE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Frangou等[34]發(fā)現(xiàn)，在SLE活動(dòng)期，缺氧和某些應(yīng)激反應(yīng)蛋白增加等因素能夠使患者中性粒細(xì)胞的自噬水平升高，驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞增多并大量聚集，形成NETs，導(dǎo)致細(xì)胞過度死亡，繼而誘導(dǎo)組織因子和IL-17A分泌增加，致使多器官內(nèi)的炎性栓子形成和組織纖維化加重。而氯喹可以發(fā)揮抑制自噬的作用逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，恢復(fù)Th17和Treg細(xì)胞的免疫平衡，減少IL-17A分泌，減輕SLE的癥狀[35]。

3 IL-17A、自噬與肝癌

原發(fā)性肝癌是癌癥中較為常見且預(yù)后較差的一種，由于臨床癥狀不明顯、缺乏特異性標(biāo)志物而難以在早期被發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)， IL-17A表達(dá)增加和自噬水平降低可能參與了肝癌的疾病過程[36]。有學(xué)者觀察到，相較未進(jìn)行治療的肝癌患者，接受抗腫瘤藥奧沙利鉑治療的患者IL-17A與IL-17A受體顯著增多。進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，IL-17A通過JAK2/STAT3通路誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡敏感度下降、對奧沙利鉑的耐藥性增強(qiáng)[37]。Guo等[38]也發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌中的M2巨噬細(xì)胞能夠大量分泌IL-17A，激活分子伴侶介導(dǎo)的自噬并抑制細(xì)胞周期蛋白D1，從而抑制奧沙利鉑引起的細(xì)胞凋亡，加速肝細(xì)胞癌的進(jìn)展和擴(kuò)散。在饑餓狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞中， IL-17A通過激活TAB2/p38 MAPK和TAB3/p38 MAPK通路抑制自噬，防止自噬性細(xì)胞死亡，并且能夠促進(jìn)癌細(xì)胞遷移，參與原發(fā)性肝癌的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[36]。另一項(xiàng)類似的研究還發(fā)現(xiàn)IL-17A通過抑制Bcl-2的降解抑制自噬，從而延長肝癌細(xì)胞的生存時(shí)間，同時(shí)，IL-17A-Bcl-2-Beclin1-自噬軸是參與肝癌發(fā)生的重要通路[39]。以上研究將有助于尋找肝癌早期診斷和有效治療的新方法。

4 IL-17A、自噬與其他疾病

IL-17A通過調(diào)節(jié)自噬活性還參與了骨關(guān)節(jié)病、出血性/缺血性腦損傷、白癜風(fēng)、支氣管哮喘、結(jié)核分枝桿菌感染等其他多種疾病和病理過程。

例如，在破骨細(xì)胞發(fā)生過程中，低水平的IL-17A可以增強(qiáng)破骨細(xì)胞前體的自噬活性，刺激破骨細(xì)胞的生成和分化，介導(dǎo)骨吸收，自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可以抑制IL-17A介導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成；而隨著濃度的升高，IL-17A則逐漸轉(zhuǎn)而發(fā)揮抑制自噬的作用，產(chǎn)生截然相反的效應(yīng)[40-42]。IL-17A可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥，改善出血性腦損傷患者的神經(jīng)功能[43]；但在缺血性腦損傷中，IL-17A則通過Src-PP2B-mTOR途徑介導(dǎo)自噬，加重神經(jīng)元的損傷[44]。IL-17A還能介導(dǎo)黑素細(xì)胞的自噬性凋亡，參與白癜風(fēng)的發(fā)病過程[45]。自噬缺乏會(huì)導(dǎo)致IL-17A依賴的肺部炎癥，自噬受損可引起Th17極化和IL-17A分泌增多，誘發(fā)難治性哮喘和導(dǎo)致使用激素治療的哮喘患者糖皮質(zhì)激素抵抗[46]。在對結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生較強(qiáng)免疫反應(yīng)的患者中，IL-17A能夠上調(diào)自噬水平，促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的殺滅[47]。此外，IL-17A還可以誘導(dǎo)RAW 264.7巨噬細(xì)胞的自噬，促進(jìn)地分枝桿菌的清除，并且可能在其他類型的病原體感染中發(fā)揮作用[48]。

5 展望

總之，IL-17A與自噬參與了多個(gè)組織器官和多種類型疾病的病理生理過程，在不同類型的疾病以及同一疾病發(fā)展的不同階段能夠發(fā)揮不同的作用。IL-17A對自噬的調(diào)節(jié)過程涉及繁雜的影響因子和信號(hào)通路，所產(chǎn)生的效應(yīng)也是復(fù)雜多樣的，對其具體分子機(jī)制更深入的研究有助于更全面地認(rèn)識(shí)相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展，并且為疾病的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

利益相關(guān)聲明：論文所有作者共同認(rèn)可論文無相關(guān)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：夏彤進(jìn)行了論文起草，蘇冠華和王朝暉進(jìn)行了論文修改與指導(dǎo)，夏彤和蘇冠華進(jìn)行了文獻(xiàn)查閱。