致心律失常不良反應(yīng)藥物信號(hào)的檢測(cè)與評(píng)價(jià)

杜雪亭，高玲娜，孫紅爽，朱小麗

心律失常是臨床上常見的一組心血管疾病，主要是由于竇房結(jié)激動(dòng)異常或激動(dòng)產(chǎn)生于竇房結(jié)以外，激動(dòng)的傳導(dǎo)緩慢、阻滯或經(jīng)異常通道傳導(dǎo)，即心臟活動(dòng)的起源或傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致心臟搏動(dòng)的頻率與節(jié)律異常，在較大程度上影響病人的機(jī)體健康與生命安全，可突然發(fā)作而致猝死，亦可持續(xù)累及心臟而致其衰竭［1］。心律失常主要分為遺傳性和獲得性兩大類，遺傳性多為基因通道突變所致，如長(zhǎng)QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征等。而獲得性由各種器質(zhì)性心臟病、電解質(zhì)或內(nèi)分泌失調(diào)，麻醉，低溫，胸腔或心臟手術(shù)，藥物作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等引起［2］。其中藥物作用包括藥品不良反應(yīng)、藥物用法用量不適宜，以及藥物間配伍產(chǎn)生的不良反應(yīng)。本研究中運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法檢測(cè)2004年第1季度至2020年第4季度引起心律失常ADR的藥物信號(hào)，對(duì)其進(jìn)行初步評(píng)價(jià)，為臨床安全合理應(yīng)用提供參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）不良事件報(bào)告 系 統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS），本研究選取2004年第1季度至2020年第4季度FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)接收的包含的心律失常不良事件報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)處理世界衛(wèi)生組織對(duì)不良反應(yīng)信號(hào)定義為藥品與不良事件之間可能存在因果關(guān)系的報(bào)告信息。本研究以“心律失?！睘槟繕?biāo)不良反應(yīng)，限定不良反應(yīng)名稱為“Arrhythmia”進(jìn)行檢索，得到包含所有引起心律失常ADR的藥品不良事件（ADE）報(bào)告信息。排除非藥物引起、信息不確定、重復(fù)、藥物劑量超量等報(bào)告后，得到首要懷疑和伴隨藥物引起心律失常的ADR報(bào)告數(shù)。其中利用Medex_UIMA_1.3.7系統(tǒng)對(duì)DRUG表中藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理［3］。將收集納入ADR報(bào)告中對(duì)應(yīng)病人的基本信息（包括性別、年齡、上報(bào)年份、上報(bào)國(guó)家、用藥情況）和安全警告信號(hào)等。

1.3 信號(hào)檢測(cè)采用比例失衡法中頻數(shù)法，包括報(bào)告比值比（ROR）法和比例報(bào)告比值（PRR）法進(jìn)行信號(hào)挖掘［4］。目前，數(shù)據(jù)挖掘主要關(guān)注于單個(gè)藥物一不良反應(yīng)組合，對(duì)不同藥物—ADR組合采用較少，但ROR法首先在探索發(fā)生血管神經(jīng)性水腫與哪些藥物存在一定的關(guān)聯(lián)時(shí)發(fā)現(xiàn)，利用ROR法可以發(fā)現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫與腎上腺受體Ⅱ阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥等存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。ROR法和PRR法理論基礎(chǔ)都是四格表，通過(guò)計(jì)算藥物和不良反應(yīng)的比值來(lái)確定不同藥物—ADR組合對(duì)于同一數(shù)據(jù)庫(kù)背景的不相稱程度［5］。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）報(bào)告數(shù)≥3例；（2）ROR值的95%CI下限＞1；（3）PRR法的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，其信號(hào)產(chǎn)生條件為PRR值＞2，且PRR的95%CI下限＞1，則生成一個(gè)信號(hào)［7］。信號(hào)檢測(cè)計(jì)算方法參考既往研究［4］。

2 結(jié)果

2.1 致心律失常ADR報(bào)告基本情況2004年第1季度至2020年第4季度收集到的65 536份心律失常ADE報(bào)告，排除非藥物引起、信息不確定、重復(fù)、藥物劑量超量等報(bào)告后，得到首要懷疑和伴隨藥物引起心律失常的ADR報(bào)告共20 401份，經(jīng)ROR法和PRR法共挖掘得到478個(gè)心律失常ADR藥物信號(hào)。排除2 536份報(bào)告未注明病人性別外，其余報(bào)告病人為女性的有9 918份（占48.62%）、男性8 401份（占41.18%）。ADR報(bào)告病人的主要年齡范圍為50～75歲。心律失常ADR報(bào)告上報(bào)數(shù)量最多的年份分別是2005年、2011年、2012年、2018年和2019年，主要上報(bào)國(guó)家為美國(guó)、德國(guó)等。20 401份含心律失常ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR報(bào)告有11 158份（占54.7%），以“住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)”為主，導(dǎo)致死亡占16.88%，無(wú)致畸、致癌，致出生缺陷相對(duì)較少，僅占2.4%。見表1。

表1 致心律失常ADR報(bào)告基本情況

2.2 致心律失常藥品的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果20 401份ADR報(bào)告中，經(jīng)ROR法和PRR法共檢測(cè)得到478個(gè)心律失常ADR藥物信號(hào)，致心律失常ADR信號(hào)頻數(shù)排序前十位的藥物分別為羅非考昔（頻數(shù)1 795）、羅非昔布（頻數(shù)1 792）、對(duì)乙酰氨基酚（頻數(shù)1 393）、左甲狀腺素（頻數(shù)912）、美托洛爾（頻數(shù)879）、纈沙坦（頻數(shù)805）、羅格列酮（頻數(shù)798）、丙氧酚（頻數(shù)776）、呋塞米（頻數(shù)687）、氫氯噻嗪（頻數(shù)635）。頭孢噻吩信號(hào)強(qiáng)度值最高，PRR值為197.28，95%CI下限為126.92，對(duì)乙酰氨基酚次之，PRR值為189.54，ROR值的95%CI下限為307.05。見表2。

表2 致心律失常ADR信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的首要懷疑藥物檢測(cè)結(jié)果

2.3 致心律失常ADR藥物分布根據(jù)系統(tǒng)器官分類（systematic organ classification，SOC）、藥物功能與用途，478個(gè)藥物信號(hào)主要累及19系統(tǒng)用藥。排名前5位的分別為心血管系統(tǒng)用藥、精神疾病用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥、抗感染藥物，如表3。其中心血管系統(tǒng)用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的是納多洛爾∕芐氟噻嗪，頻數(shù)最大的是美托洛爾（頻數(shù)為879），其次為纈沙坦（頻數(shù)為805）。精神病用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的為舍吲哚，頻數(shù)最大的為奧氮平（頻數(shù)為254），其次為阿米替林（頻數(shù)為171）。神經(jīng)系統(tǒng)用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的為鹽酸波那普令，卡巴拉汀頻數(shù)最大（頻數(shù)為91），其次為托莫西?。l數(shù)為63）。內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的為門冬胰島素30，頻數(shù)最大的為羅格列酮（頻數(shù)為1 455），其次為左甲狀腺素（頻數(shù)為912）?？垢腥舅幬镄盘?hào)強(qiáng)度最大的為頭孢噻啶，頻數(shù)最大的為環(huán)丙沙星（頻數(shù)為232），其次為莫西沙星（頻數(shù)為106）。呼吸系統(tǒng)用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的為芬司匹利，頻數(shù)最大的為異丙托溴銨（頻數(shù)為114），其次為沙美特羅替卡松（頻數(shù)為45）。血液系統(tǒng)用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的為阿司匹林，頻數(shù)最大的是華法林（頻數(shù)為514），其次為阿哌沙班（頻數(shù)為456）?？鼓[瘤用藥信號(hào)強(qiáng)度最大的為卡莫司汀，頻數(shù)最大的為依魯替尼（頻數(shù)為124），其次為尼洛替尼（頻數(shù)為86）。見表4。

表3 致心律失常ADR前10位的藥物信號(hào)個(gè)數(shù)分布

表4 各系統(tǒng)信號(hào)強(qiáng)度排名前10的藥物信號(hào)

3 討論

本研究納入20 401份ADR報(bào)告中，除2 082份未標(biāo)明性別外，其余報(bào)告病人的性別比例女性稍高于男性，提示女性可能更易發(fā)生藥物性心律失常。既往有研究表明對(duì)心血管及非血管藥物（如特非拉丁、紅霉素等）誘發(fā)的室性快速心律失常顯示，女性患病風(fēng)險(xiǎn)高于男性，女性發(fā)病率約為70%［8］?？赡芘c性激素影響離子通道的蛋白質(zhì)表達(dá)和功能有關(guān)，因此，在考慮藥物引起的心律失常風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，尤其是女性，要考慮雌激素的影響［9］。研究納入報(bào)告顯示除8 586份數(shù)據(jù)缺失外，藥物所致心律失常病人主要集中在50～75歲，占28.66%，與老年病人肝腎功能減退，藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄均受影響有關(guān)；此外，也與老年人竇房結(jié)、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌都有退行性改變，對(duì)ADR耐受力降低有關(guān)［10］。通過(guò)ROR法及PRR法檢測(cè)到的導(dǎo)致心律失常的藥物信號(hào)主要累及心血管系統(tǒng)用藥、精神病用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥、抗感染用藥、呼吸系統(tǒng)用藥、血液系統(tǒng)用藥、抗腫瘤用藥等，與既往報(bào)道較一致［11］。證實(shí)了本研究ADR數(shù)據(jù)挖掘的可信度。同時(shí)，20 401份報(bào)告中，頻數(shù)排名第一的是羅非考昔（1 795次），由于可能增加心臟病或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)已召回，其次是羅非昔布（1 792次），對(duì)乙酰氨基酚（1 393次），均為非甾體抗炎藥，提示臨床在使用該藥時(shí)應(yīng)當(dāng)關(guān)注心律失常ADR的發(fā)生［12］。

本研究顯示心血管系統(tǒng)藥物中美托洛爾誘發(fā)心律失常ADR的頻數(shù)最多，為879次，主要通過(guò)減慢傳導(dǎo)、延長(zhǎng)有效不應(yīng)期引發(fā)心動(dòng)過(guò)緩，包括竇性暫停、心臟傳導(dǎo)阻滯和心臟驟停等，使用期間監(jiān)測(cè)心率和節(jié)律，與胺碘酮、Ⅰ類抗心律失常藥、非甾體抗炎藥、苯海拉明、奎尼丁等謹(jǐn)慎或避免合用。其他抗心律失常藥、正性肌力藥、利尿劑等均可引發(fā)心律失常，說(shuō)明書中多有記載，并已成為臨床醫(yī)師及藥師所熟知的［13］?？咕癫∷幎嘤兄滦穆墒СＷ饔茫?3］，說(shuō)明書中也多有記載，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿普唑侖、奧氮平、丙咪嗪等。神經(jīng)系統(tǒng)用藥如氟桂利嗪、己酮可可堿等說(shuō)明書中也均提到可引起心悸或心動(dòng)過(guò)緩等，但發(fā)生率較低，可能通過(guò)影響神經(jīng)系統(tǒng)引起心律失常［13］。內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥中頻數(shù)最多的為羅格列酮（1 455次），說(shuō)明書中已明確標(biāo)明羅格列酮會(huì)引起重大心血管事件，F(xiàn)DA已發(fā)布黑框警示羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物有致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，曲格列酮由于心血管事件已撤市。左甲狀腺素、特立帕肽注射液說(shuō)明書中明確說(shuō)明可引起心律失常。但拉布立酶、苯溴馬隆說(shuō)明書中未載明有心律失常不良反應(yīng)，也未檢索到引起心律失常ADR的相關(guān)報(bào)道。降糖藥可能通過(guò)引起降低血糖引起心悸等。

抗感染藥物頻數(shù)最大的為環(huán)丙沙星（頻數(shù)為232），頭孢噻啶信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)，提示臨床應(yīng)重視β內(nèi)酰胺類的第1代頭孢菌素和青霉素，以及喹諾酮類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物的心臟毒性［14］，此外，抗真菌藥物引起的心律失常也應(yīng)引起重視，如卡泊芬凈、泊沙康唑等，說(shuō)明書中已有記載。沙丁胺醇、氨茶堿等呼吸系統(tǒng)用藥易引起心房顫動(dòng)等心律失常，既往已有相關(guān)報(bào)道［15］。血液系統(tǒng)用藥中引起心律失常的主要為抗凝血藥，西洛他唑說(shuō)明書中明確記載會(huì)引起室性心動(dòng)過(guò)速、心絞痛等。近年來(lái)，抗腫瘤藥物引起心臟毒性的報(bào)道逐漸增多，導(dǎo)致心血管毒性的抗腫瘤藥物包括蒽環(huán)類、作用于微管類、抗代謝類、烷化劑等多種類型，最常見且研究最多的是蒽環(huán)類藥物［16］，主要通過(guò)自主神經(jīng)功能失調(diào)、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鐵代謝紊亂、炎癥反應(yīng)等多種途徑造成心臟損傷。本研究顯示，卡莫司汀信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)，說(shuō)明書中未記載，但有文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，卡莫司汀可導(dǎo)致顯著心動(dòng)過(guò)緩［17］。新型靶向抗腫瘤藥引起心律失常的頻次較多，信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的前十位有四個(gè)靶向藥，勞拉替尼信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)，新型酪氨酸抑制劑依魯替尼的心房顫動(dòng)發(fā)生率在3.5%～10.8%，使用尼洛替尼病人中，0.3%發(fā)生猝死，但說(shuō)明書中未記載。此外貝伐單抗、曲妥珠單抗、伊馬替尼、索拉非尼等引起心律失常ADR頻數(shù)也較多，說(shuō)明書中有記載，且與有關(guān)報(bào)道一致［18］。因此，需在臨床中使用過(guò)程中提高警惕，監(jiān)測(cè)和處理癌癥治療相關(guān)的心血管毒性，以降低心臟毒性的發(fā)生率。此外，根據(jù)本研究結(jié)果阿片類鎮(zhèn)痛藥如丙氧芬、麻醉藥如咪達(dá)唑侖、激素類藥物等也引起心律失常。

本研究尚具有一定的局限性，如未考慮藥物相互作用及疾病本身對(duì)安全信號(hào)的影響。此外，統(tǒng)計(jì)的FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)ADR報(bào)告存在低報(bào)漏報(bào)、內(nèi)容不完整等情況［19］，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；同時(shí)，PRR法和ROR法檢測(cè)到的ADR信號(hào)只能表明藥品與ADR信號(hào)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，僅具提示作用，明確的因果關(guān)系還需要進(jìn)一步研究和評(píng)估。綜上所述，心血管系統(tǒng)用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、抗感染藥物、呼吸系統(tǒng)用藥、血液系統(tǒng)用藥以及抗腫瘤藥物、非甾體抗炎藥均易引起心律失常ADR。本次研究的結(jié)果可促進(jìn)致心律失常ADR藥物警戒信號(hào)的深入研究，有利于臨床安全用藥，提高用藥安全性。