偏頭痛與腦卒中關(guān)系研究進(jìn)展

李若菲，吳明華

偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在全球范圍內(nèi)大約10億人患此疾?。?］。2016年全球疾病傷害負(fù)擔(dān)和危險(xiǎn)因素研究認(rèn)為偏頭痛是世界范圍內(nèi)主要的致殘?jiān)蛑唬?］。大約90%偏頭痛病人的首次發(fā)作在50歲之前，其病情的特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作的一側(cè)或雙側(cè)中度至重度搏動(dòng)性頭痛，伴畏光或胃腸道癥狀。除此之外，也可能伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如眩暈、認(rèn)知功能障礙等［3］。大約1∕3的偏頭痛病人伴有先兆癥狀，主要包括視覺異常、感覺障礙、語言或運(yùn)動(dòng)癥狀等，視覺異常是最常見的先兆癥狀，此類偏頭痛被稱為先兆性偏頭痛（MA），否則稱為無先兆偏頭痛（MO）。

腦卒中作為神經(jīng)系統(tǒng)最嚴(yán)重的疾病之一，是全球第二大致死和第三大致殘?jiān)?，大量研究?shù)據(jù)表明，腦卒中的患病人數(shù)、死亡率及其造成的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈逐年上升趨勢［4］。盡管偏頭痛與腦卒中在患病人群特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、臨床癥狀、治療方案及臨床結(jié)局等方面有諸多不同之處，然而，越來越多的研究證據(jù)表明兩者間有密切關(guān)系。

偏頭痛與腦卒中均為神經(jīng)血管性疾病，大量流行病學(xué)調(diào)查表明兩者存在相關(guān)性［5］。偏頭痛尤其是先兆性偏頭痛與腦卒中關(guān)系密切，兩者之間共同的發(fā)病機(jī)制包括遺傳因素、血液高凝狀態(tài)、卵圓孔未閉造成的反常栓塞及大動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)異常等［6］。因此，在研究過程中，除了考慮到偏頭痛本身造成的個(gè)人及社會負(fù)擔(dān)，其潛在的腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)成為研究對象。目前雖有闡述兩者關(guān)系的報(bào)道，但還是存在諸多未完全明確之處。本研究旨在從兩者相關(guān)流行病學(xué)證據(jù)、偏頭痛作為腦卒中的危險(xiǎn)因素、卵圓孔未閉引起的偏頭痛相關(guān)性青年缺血性腦卒中、偏頭痛性腦梗死、偏頭痛相關(guān)卒中模擬病以及臨床治療及意義等方面入手，以期明確兩者相關(guān)性，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 從流行病學(xué)判斷二者關(guān)系

有研究估計(jì)，美國人群中偏頭痛的發(fā)病率約為12%，而全球的患病率更高，約為14.4%，其中2.5%的發(fā)作性偏頭痛會進(jìn)展為慢性偏頭痛［7］?！读~刀》發(fā)表的一項(xiàng)報(bào)道表明，腦卒中作為全球第二大死亡原因，是導(dǎo)致全球DALYs（傷殘調(diào)整壽命年）的第二大常見病因（1.164億），相比于1990年（9 530萬）有所增加［8］。而偏頭痛與腦卒中密切相關(guān)，兩者均為神經(jīng)血管性疾病。早在1975年，一項(xiàng)有關(guān)青年女性腦卒中的回顧性病例對照研究提出，偏頭痛導(dǎo)致腦卒中的相對危險(xiǎn)度（RR）為2.0［9］。流行病學(xué)調(diào)查表明，先兆性偏頭痛病人發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)相較正常人大約增加1倍，對于年齡小于45歲且偏頭痛發(fā)作頻繁的女性，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。但對于無先兆性偏頭痛病人，風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加［10］。另有研究表明，在先兆性偏頭痛女性中，若同時(shí)存在吸煙及口服避孕藥史，其腦梗死的發(fā)病率將高出7倍［11］。因此，兩者的關(guān)聯(lián)在沒有其他常見危險(xiǎn)因素的年輕女性中更為突出［12］。

2 偏頭痛作為腦卒中的危險(xiǎn)因素

近年來偏頭痛，特別是先兆性偏頭痛被認(rèn)為是腦卒中的危險(xiǎn)因素，尤其是在無高血壓、糖尿病和心房顫動(dòng)等傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素的人群中［13］。大量研究認(rèn)為偏頭痛，尤其是先兆性偏頭痛會顯著增加缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。2017年的一項(xiàng)病例對照研究表明，先兆性偏頭痛僅對于女性而言是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，而在男性中不是［15］。但是目前沒有確鑿的證據(jù)顯示偏頭痛發(fā)作的嚴(yán)重程度與缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。也有研究顯示偏頭痛能夠增加50%出血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病機(jī)制可能為血管壁的破壞，以及偏頭痛相關(guān)的血管功能障礙與出血性腦卒中其他危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用［16-17］。

3 卵圓孔未閉引起偏頭痛相關(guān)性青年缺血性腦卒中

發(fā)病年齡小于50歲的腦卒中被稱為青年缺血性腦卒中，這類病人占腦卒中總?cè)藬?shù)的10%～15%［18］。青年缺血性腦卒中病人常伴有先兆性偏頭痛病史。Abanoz等［15］針對青年腦卒中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與吸煙、高血壓、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等并無任何關(guān)系，但證實(shí)了偏頭痛是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有相關(guān)研究表明，對于偏頭痛相關(guān)的青年缺血性腦卒中，動(dòng)脈粥樣硬化也不構(gòu)成危險(xiǎn)因素。而對于先兆性偏頭痛，高凝狀態(tài)、卵圓孔未閉、心房顫動(dòng)等則在青年腦卒中發(fā)病中起到重要作用，其中最常見的病因是卵圓孔未閉［19-22］。

卵圓孔未閉（PFO）是一種臨床常見的由于房間隔發(fā)育異常的先天性心臟病。根據(jù)尸檢及超聲心動(dòng)圖，大約20%～25%的人有卵圓孔未閉，而在青年缺血性卒中病人中發(fā)病率達(dá)45%［23］。研究發(fā)現(xiàn)，卵圓孔未閉會增加右向左分流的發(fā)病率［24］，當(dāng)右心房的壓力高于左心房使得卵圓孔活瓣開放，右心房的血液可經(jīng)過未閉的卵圓孔進(jìn)入左心房，外周靜脈系統(tǒng)的栓子可通過此途徑轉(zhuǎn)移至動(dòng)脈系統(tǒng)，造成反常栓塞，引起缺血性腦卒中。早在1998年就有研究者提出，與正常健康對照組（16%）相比，右向左分流在先兆性偏頭痛病人中發(fā)生率（41%）更高，且與年輕卒中病人右向左分流發(fā)病率（35%）相當(dāng)。因此，研究認(rèn)為有先兆性偏頭痛的青年性缺血性腦卒病人，需篩查是否存在右向左分流［25］。而與無先兆的偏頭痛相比，PFO與先兆性偏頭痛具有更高相關(guān)性，但具體機(jī)制尚無定論［26］，其可能的機(jī)制包括以下兩點(diǎn)：①來自靜脈系統(tǒng)的亞臨床血栓及代謝產(chǎn)物經(jīng)未閉的卵圓孔進(jìn)入體循環(huán)，通過血腦屏障后對腦血管產(chǎn)生刺激；②由于PFO引起的血液分流產(chǎn)生短暫性缺氧導(dǎo)致腦部出現(xiàn)微梗死灶，兩者均可能造成偏頭痛［27］。研究表明，與有腦卒中和偏頭痛病史的病人相比，PFO的發(fā)病率遠(yuǎn)高于無病史的病人，發(fā)病率分別為31.6%和6.8%，且前者的平均年齡低于后者（分別為63.4歲和70.9歲）［28］。所以，在青年偏頭痛病人出現(xiàn)腦卒中時(shí)，應(yīng)考慮是否存在卵圓孔未閉。

在治療方面，盡管研究表明，PFO封堵術(shù)可以作為腦卒中的二級預(yù)防［29］，但尚無明確的證據(jù)表明PFO封堵術(shù)可以作為偏頭痛的常規(guī)治療方法，目前暫無差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，與藥物治療相比，PFO封堵術(shù)能減輕偏頭痛癥狀［30-31］。然而，有研究通過對3個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)共484例病人進(jìn)行薈萃分析，顯示與常規(guī)藥物治療組相比，PFO封堵術(shù)對先兆性偏頭痛病人，每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)的減少更加顯著［標(biāo)準(zhǔn)均值差（SMD）=0.86，95%CI：（0.07，1.65），P=0.01］［32］。因此，PFO封堵術(shù)對于偏頭痛及缺血性腦卒中是否是有效的治療及預(yù)防手段，還需更大量樣本、更長時(shí)間隨訪研究進(jìn)行證實(shí)。

4 偏頭痛性腦梗死

偏頭痛可以直接引起急性腦梗死的發(fā)生，在國際頭痛學(xué)會頭痛疾病分類第3版（ICHD-3）中，偏頭痛性腦梗死多發(fā)生在年輕女性中，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有先兆偏頭痛病人當(dāng)前發(fā)作除一種或更多先兆癥狀持續(xù)超過60 min外，與以前典型發(fā)作相同；②神經(jīng)影像學(xué)（電子計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像）顯示相關(guān)區(qū)域缺血性梗死灶；③除外其他腦梗死原因［33］。其臨床癥狀主要是異常暗點(diǎn)或偏盲。偏頭痛性腦梗死的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能包括：①伴視覺先兆的偏頭痛性腦梗死主要發(fā)生在后循環(huán)，有研究認(rèn)為可能與偏頭痛發(fā)作時(shí)，大腦后動(dòng)脈血管出現(xiàn)短暫狹窄或痙攣，引發(fā)局部缺血，導(dǎo)致腦梗死發(fā)生［34-35］；②皮層擴(kuò)散抑制（CSD）：皮層擴(kuò)散抑制被認(rèn)為是與偏頭痛相關(guān)的電生理事件，當(dāng)CDS造成去極化，誘導(dǎo)局部基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）釋放，而MMP能誘發(fā)腦梗死，同時(shí)釋放大量炎性因子，炎性因子反過來上調(diào)MMP的表達(dá)，兩者聯(lián)合造成血腦屏障破壞，最終使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷［36］；③有研究在先兆性偏頭痛病人體內(nèi)中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損將加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致腦梗死發(fā)生［37］。有意思的是，2017年一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間為7.5年的調(diào)查顯示，出院時(shí)67%的偏頭痛性腦梗死病人改良Rankin評分量表（mRS）評分良好（0～2分），73%的病人6個(gè)月隨訪時(shí)的mRS評分為良好，80%的病人最后一次隨訪的結(jié)果為良好，且47%的病人神經(jīng)功能最終完全恢復(fù)，而所有病人均未復(fù)發(fā)。同時(shí)，平均每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)由偏頭痛性腦梗死發(fā)病前的35次降至2次，因此，該研究表明偏頭痛性腦梗死病人的腦卒中復(fù)發(fā)率較低，并且不會隨時(shí)間的推移而增加，不僅如此，偏頭痛的發(fā)作頻率在腦梗死發(fā)作后顯著降低［38］。但其具體機(jī)制尚未可知。

5 偏頭痛相關(guān)卒中模擬病

卒中模擬?。⊿M）是指一類在發(fā)病初期，病人的臨床癥狀及體征類似腦卒中，但經(jīng)詳細(xì)評估后，最終被證實(shí)并非腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的疾病。大約有25%疑診為腦卒中的病人最終被診斷為SM［39］，包括偏頭痛、顱腦占位性病變及癲癇等。先兆性偏頭痛常常表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺損癥狀，與急性缺血性腦卒中極為相似，特別是出現(xiàn)先兆癥狀而無頭痛，如偏癱型偏頭痛，其先兆癥狀為單側(cè)肢體活動(dòng)不利，可以發(fā)生在偏頭痛發(fā)作之前、同時(shí)或之后，主要癥狀持續(xù)不超過1 h，能自行緩解且不留后遺癥。偏癱型偏頭痛在急性發(fā)作期和急性腦卒中突發(fā)肢體無力的癥狀相似，臨床往往被誤診而帶來不必要的治療［40］。此外，即使病人存在偏頭痛的病史，由于常規(guī)的影像檢查不具有特異性，發(fā)作時(shí)不能排除腦卒中的可能。而且偏頭痛占卒中模擬病的具體比例并不明確。Park等［41］整理了十年的醫(yī)療記錄，發(fā)現(xiàn)在卒中模擬病的病人中有先兆偏頭痛僅占2.7%，而2018年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述卻表明有先兆偏頭痛病人占卒中模擬病病人的12%［42］，由此可見兩者的鑒別診斷在臨床上存在一定難度。

急性缺血性卒中與卒中模擬病的鑒別診斷要點(diǎn)主要包括流行病學(xué)、局灶性神經(jīng)功能發(fā)作持續(xù)時(shí)間及影像學(xué)等。例如，流行病學(xué)方面卒中模擬病在年輕人群中更多見，尤其是小于50歲的人群，缺血性腦卒中病人多具有代謝性疾病的危險(xiǎn)因素。磁共振成像對于腦卒中和先兆性偏頭痛，尤其是偏癱型偏頭痛的鑒別診斷有重要的臨床價(jià)值，尤其是磁共振灌注加權(quán)成像（PWI）技術(shù)。在一項(xiàng)大樣本研究中，對接受過磁共振成像檢查疑似腦卒中的1 850例病人進(jìn)行回顧性分析，其中20例病人最終被診斷為先兆性偏頭痛（1.08%），其中70%（14∕20）的病人在PWI成像上表現(xiàn)出腦灌注不足，并且分布區(qū)域大于1個(gè)血管分布區(qū)，這是與缺血性腦卒中成像最大的不同。同時(shí)，偏頭痛病人癥狀發(fā)作時(shí)，PWI成像上灌注異常范圍并不僅限于與癥狀相關(guān)的相關(guān)責(zé)任區(qū)域［43-44］。除此之外，磁共振灌注成像動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（ASL）在診斷中也有一定價(jià)值，ASL作為無須注射造影劑的無創(chuàng)檢查，能夠在早期顯示血管的灌注情況。2019年Antonucci、Yazdani［45］報(bào)道了1例疑似急性腦梗死入院的老年女性，病人發(fā)病前曾出現(xiàn)短暫頭痛，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像圖像及CT血管造影均未顯示缺血性改變，而在ASL上出現(xiàn)右側(cè)大腦中動(dòng)脈區(qū)域增加的腦血流量，影像定位與發(fā)病癥狀相符，最終該病人被診斷為偏癱型偏頭痛。因此動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)可能會在未來成為兩者鑒別診斷的重要工具。

6 從臨床治療判斷二者關(guān)系

偏頭痛與腦卒中有一定的相關(guān)性，由于兩者均可能嚴(yán)重降低病人生活質(zhì)量，加重社會負(fù)擔(dān)，其診斷、預(yù)防及治療在有重大臨床意義。首先是兩者的鑒別診斷，其中先兆性偏頭痛發(fā)作往往呈進(jìn)展性，而腦卒中則是急性起?。?0］。同時(shí)，PWI、ASL等影像學(xué)技術(shù)也可以在其中得到應(yīng)用。其次對于偏頭痛病人腦卒中的一級預(yù)防雖無指南或共識，但對于45歲以下有先兆偏頭痛的女性，應(yīng)強(qiáng)烈建議其戒煙，并行替口服避孕藥替代治療（特別是含雌激素類）［46-47］。治療方面，有研究認(rèn)為麥角胺類及曲普坦類藥物可能導(dǎo)致血管收縮，盡管尚無證據(jù)表明此類藥物會增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但理論上仍存在可能性，因此腦卒中、冠脈疾病等高危病人仍應(yīng)避免使用［10］。而非甾體類抗炎藥能夠降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［48］。阿司匹林對預(yù)防偏頭痛及降低發(fā)作頻率有一定作用，但最優(yōu)劑量尚不明確［49］。若50歲以上的偏頭痛病人出現(xiàn)視覺先兆，則須進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)及影像學(xué)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，應(yīng)先予小劑量的阿司匹林預(yù)防急性血管疾病的發(fā)生［50］。

頻繁發(fā)作的偏頭痛與腦卒中發(fā)病相關(guān)，但目前尚無針對偏頭痛病人腦梗死的一級預(yù)防指南。因此，未來研究應(yīng)探究相關(guān)病理生理機(jī)制，著眼于預(yù)防偏頭痛發(fā)作，同時(shí)降低偏頭痛相關(guān)性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，制定指南或共識，為臨床診療提供理論依據(jù)。