達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素對(duì)早期糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能及腎功能的影響

林克莉，朱連玲

（莒縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東日照 276500）

糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，患者早期多無(wú)自覺(jué)癥狀，隨著病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、腎小球過(guò)濾下降等情況， 嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)慢性腎衰，威脅生命安全[1]。 DN 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床多采用血管緊張素受體拮抗劑、 血糖血壓控制藥物進(jìn)行治療，以改善患者腎臟微循環(huán)，延緩腎臟病進(jìn)展，但整體療效有限[2]。甘精胰島素是人胰島素類(lèi)似物，能夠在人體內(nèi)持續(xù)24 h 模擬胰島素平穩(wěn)分泌作用， 進(jìn)而有效控制血糖。 達(dá)格列凈是臨床新型降糖藥物，其降糖機(jī)制不同于傳統(tǒng)刺激胰島素分泌機(jī)制，在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，還具有一定的腎臟保護(hù)作用[3]。目前臨床對(duì)于達(dá)格列凈與甘精胰島素聯(lián)合作用效果仍未完全明晰，尚需進(jìn)一步研究。基于此，本研究選擇2021年3月—2022年2月本院收治的86 例早期DN 患者， 分析達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素對(duì)DN 患者氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能及腎功能的影響。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的86 例早期DN 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》[4]中早期DN 診斷標(biāo)準(zhǔn)，尿蛋白排泄率30～300 mg/24 h；無(wú)感染性疾??；對(duì)本研究所用藥物均耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神障礙，無(wú)法正常溝通者；合并其他糖尿病并發(fā)癥者；入組前已進(jìn)行過(guò)相關(guān)治療者；合并心、肺等重要臟器功能損害者；存在其他可引起尿蛋白疾病者；臨床資料不完整者。 本研究獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各 43 例。 對(duì)照組 23 例男，20 例女；年齡56～78 歲，平均年齡（67.34±2.51）歲；病程 1～8年，平均病程（4.11±0.36）年；體質(zhì)量指數(shù) 20.1～29.8 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.95±1.37）kg/m2。 觀察組 22 例男，21 例女；年齡 55～80 歲，平均年齡（67.42±2.59）歲；病程 1～8年， 平均病程 （4.15±0.42）年； 體質(zhì)量指數(shù)20.2～30.1 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.99±1.40）kg/m2。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組

皮下注射甘精胰島素注射液（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160009，規(guī)格：3 mL:300 U）治療，起始劑量 0.2 U/（kg·d），期間根據(jù)患者血糖變化適當(dāng)調(diào)整劑量，控制血糖在4.4～6.1 mmol/L。 持續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片（北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213836，規(guī)格：10 mg/片）治療，1 片/次，1 次/d。 持續(xù)治療 3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后患者24 h尿蛋白定量 （24 h Upro） 降低＞40%， 血肌酐降低＞30%，尿白蛋白排泄率降低＞70%，水腫等臨床癥狀均消失；有效：治療后患者24 h Upro 降低15%～40%，血肌酐降低10%～30%， 尿白蛋白排泄率降低50%～70%，水腫等癥狀有所改善；無(wú)效：治療后患者24 h Upro、血肌酐、尿白蛋白均無(wú)明顯下降甚至上升，水腫等癥狀無(wú)改善甚至加重。 總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

（2）氧化應(yīng)激反應(yīng)：于治療前、治療后患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取5 mL 靜脈血，以離心方式分離出血清，通過(guò)酶聯(lián)免疫法檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。

（3）血管內(nèi)皮功能：于治療前、治療后患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血5 mL，離心分離血清，通過(guò)酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。

（4）腎功能：于治療前、治療后患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取5 mL 靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀（徐州市恒大電子有限公司， 型號(hào)：BS-280， 蘇械注準(zhǔn)20162181367）檢測(cè)患者尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平；同時(shí)，通過(guò)免疫透射法檢測(cè)尿白蛋白水平，通過(guò)肌氨酸氧化酶法檢測(cè)尿肌酐水平，計(jì)算尿白蛋白與尿肌酐比值（ACR）。

（5）安全性：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間低血糖、視物模糊、生殖器真菌感染、尿路感染等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料如臨床療效、安全性等用[n（%）]表示，計(jì)量資料如氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能、腎功能等以（）表示，分別采用 χ2、t 檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表 1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

兩組治療前SOD、MDA 水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后SOD 高于對(duì)照組，MDA 低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（）

表2 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（）

組別SOD（U/mL）治療前 治療后MDA（nmol/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=43）觀察組（n=43）t 值P 值66.78±5.31 68.40±5.72 1.361 0.177 80.89±6.92 96.57±8.64 9.289 0.000 8.78±1.05 9.05±1.12 1.153 0.252 6.43±0.87 4.50±0.46 12.860 0.000

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療前，兩組vWF、ET-1 水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組 vWF、ET-1 水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血管內(nèi)皮功能比較（）

表3 兩組血管內(nèi)皮功能比較（）

組別對(duì)照組（n=43）觀察組（n=43）t 值P 值vWF（mg/L）治療前 治療后ET-1（ng/L）治療前 治療后37.56±2.95 37.08±2.13 0.865 0.390 16.70±1.85 11.25±1.24 16.047 0.000 67.52±3.36 67.25±3.42 0.342 0.733 59.17±2.10 48.11±1.53 27.913 0.000

2.4 兩組腎功能比較

兩組治療前 BUN、Scr、ACR 水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后 BUN、Scr、ACR水平均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組腎功能比較（）

表4 兩組腎功能比較（）

組別對(duì)照組（n=43）觀察組（n=43）t 值P 值BUN（mmol/L）治療前 治療后Scr（μmol/L）治療前 治療后13.29±1.12 13.47±1.21 0.716 0.476 10.79±0.85 6.53±0.56 27.444 0.000 95.59±5.64 95.63±5.72 0.033 0.974 91.23±4.27 87.22±3.28 4.884 0.000 ACR（mg·mmol/L）治療前 治療后238.15±12.63 237.51±13.05 0.231 0.818 175.42±10.34 161.13±8.94 6.855 0.000

2.5 兩組安全性比較

對(duì)照組出現(xiàn)低血糖2 例、視物模糊1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%（3/43）； 觀察組出現(xiàn)低血糖3 例、生殖器真菌感染1 例、尿路感染1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%（5/43）。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.138，P=0.711）。

3 討 論

DN 是由糖尿病引起的腎臟損傷，其發(fā)生與糖代謝異常及其引起的腎臟血流異常、氧化應(yīng)激等因素均相關(guān)，患者早期無(wú)明顯癥狀，以微量白蛋白尿?yàn)橹?，若不及時(shí)治療，腎損害呈進(jìn)行性發(fā)展，最終會(huì)發(fā)展為慢性腎臟病和腎衰竭[5]。因此，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎損傷并及時(shí)采取有效措施治療尤為重要。

甘精胰島素是長(zhǎng)效胰島素，注入皮下后會(huì)因酸性溶液被中和而形成微細(xì)沉淀物，持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而達(dá)到有長(zhǎng)效作用、無(wú)峰值的血藥胰島素濃度，并促進(jìn)末梢組織對(duì)葡萄糖的攝取，有效降低血糖水平。 但甘精胰島素長(zhǎng)期應(yīng)用易引起患者低血糖、體重增加等不良反應(yīng)， 同時(shí)增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用受限，為提高治療效果及安全性，臨床仍需結(jié)合其他藥物進(jìn)行治療[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，治療后SOD 高于對(duì)照組，MDA、vWF、ET-1、BUN、Scr、ACR 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。 上述結(jié)果提示達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素治療早期DN 效果顯著，可減輕患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能及腎功能，且安全可靠。分析其原因?yàn)?，達(dá)格列凈是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，具有不依賴(lài)胰島素的優(yōu)點(diǎn)，能夠阻斷腎臟近曲小管處葡萄糖的重吸收，調(diào)節(jié)腎糖閾，增加尿糖排泄，有效降低血糖水平[7]。氧化應(yīng)激反應(yīng)在DN 起病、病情進(jìn)展中起重要作用，SOD、MDA 均為氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)， 其中SOD 能夠清除機(jī)體內(nèi)自由基， 維持氧化、 抗氧化平衡，有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；MDA 的醛基在糖和蛋白質(zhì)間起錨定作用， 其水平過(guò)高會(huì)損害細(xì)胞膜成分，誘導(dǎo)糖化蛋白質(zhì)形成，加速DN 進(jìn)展。 達(dá)格列凈能夠通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，減少氧自由基生成，進(jìn)而減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[8]。 DN 患者通常會(huì)伴隨血管內(nèi)皮功能損傷，vWF、ET-1 均為反映機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損害程度標(biāo)志物，其中vWF 由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌，可促進(jìn)血小板聚集；ET-1 由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)其含量會(huì)顯著增加。達(dá)格列凈能夠直接降低血糖水平，減輕持續(xù)高血糖對(duì)血管及心肌的損傷，抑制動(dòng)脈僵硬度增加；同時(shí)，其可抑制鈉及葡萄糖的共轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮滲透性利尿功能，間接抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能[9]。BUN、Scr、ACR 均是反映 DN 患者腎功能的重要指標(biāo)，其中BUN 是人體蛋白質(zhì)主要代謝產(chǎn)物，腎功能損傷時(shí)其水平會(huì)顯著升高；Scr 為肌肉的代謝產(chǎn)物，由腎臟排出體外，其含量過(guò)高提示腎功能受損；ACR 可反映腎小管功能，對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，能夠避免尿微量白蛋白受到影響導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的片面性。達(dá)格列凈能夠減少DN 患者巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕氧化應(yīng)激，進(jìn)而減少腎臟足細(xì)胞的凋亡，有效改善腎功能[10]。 在甘精胰島素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈可協(xié)同增效，進(jìn)一步降低血糖水平，進(jìn)而減輕一系列應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮損害等，實(shí)現(xiàn)病情的良好控制。

綜上所述， 達(dá)格列凈聯(lián)合甘精胰島素治療早期DN 效果顯著，能夠減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能損害，促進(jìn)腎功能改善，且具有一定安全性。