高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王池，段麗芳，許小凡，張紅,3*

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，陜西咸陽 712046；3陜西中醫(yī)藥大學(xué)陜西省國際合作基地/免疫炎癥相關(guān)疾病中醫(yī)藥防治國際聯(lián)合研究中心，陜西咸陽 712046

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是胰腺自我消化并波及周圍組織的炎癥性疾病，可引起胰腺壞死、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)甚至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[1]。既往認(rèn)為膽石癥及酒精是導(dǎo)致AP的主要原因，但是近年來的大量研究表明，高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)已逐漸成為引發(fā)AP或?qū)е翧P病情加重的重要因素[2-4]。張娜等[5]對中國近10年AP病因的變化特點(diǎn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，HTG已超過酒精成為AP發(fā)生的第二大病因。學(xué)者也將這種合并HTG的AP稱之為高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(HTG-AP)，并對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究。本文就HTG-AP的相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HTG與AP的關(guān)系

雖然在臨床上，HTG患者并非都會(huì)發(fā)生AP，但大量臨床研究發(fā)現(xiàn)HTG與AP密切相關(guān)[6]。Pascual等[7]收集巴倫西亞大學(xué)附屬醫(yī)院治療的1457例AP患者的病例資料，觀察患者血清三酰甘油(triglyceride，TG)水平與AP嚴(yán)重程度的相關(guān)性，根據(jù)入院后48 h內(nèi)TG水平，將患者分為正?；蜉p度HTG組(<2.26 mmol/L)、中度HTG組(2.26～8.46 mmol/L)、重度HTG組(≥8.46 mmol/L)等，并觀察患者的胰腺壞死率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輕、中、重度HTG組的胰腺壞死率分別為9.2%、14.3%、26.3%，單器官衰竭率分別為11.2%、15.6%、20.0%，多器官衰竭率分別為2.5%、5.2%、6.7%，ICU轉(zhuǎn)入率分別為3.6%、6.5%、15.6%，證實(shí)血清TG水平與AP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Bálint等[8]及Zafri等[9]的研究也證實(shí)，伴發(fā)HTG的AP患者，其并發(fā)癥發(fā)生率及AP復(fù)發(fā)率均明顯增高，HTG可作為協(xié)助評估AP病情及預(yù)后的重要指標(biāo)。陳雷等[10]收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2015年1－12月收治的膽源性胰腺炎及HTG-AP患者，發(fā)現(xiàn)與膽源性胰腺炎相比，HTG-AP患者的重癥傾向雖不明顯，但隨著TG水平升高，其急性腎損傷發(fā)生率逐漸升高，重癥化趨勢也更加明顯。可見HTG與AP關(guān)系密切，HTG可能是加重AP病情的重要因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也觀察到了類似的結(jié)果。Zheng等[11]使用高脂飼料飼喂SD大鼠2 周后，通過雨蛙肽(caerulein)復(fù)制AP模型，發(fā)現(xiàn)高脂飼料組大鼠不僅血清TG、總膽固醇含量升高，淀粉酶、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6等炎性因子水平以及胰腺組織病理學(xué)評分均明顯高于普通飼料組，提示HTG是導(dǎo)致AP加重的重要因素。

目前尚不清楚H T G 能否作為獨(dú)立因素引起A P 的進(jìn)展。最近一項(xiàng)研究對9 5 例H TG 患者(TG>20 mmol/L，平均38.1 mmol/L)隨訪12年，發(fā)現(xiàn)其中15.8%的患者發(fā)生了AP，AP發(fā)作時(shí)TG水平均超過20.5 mmol/L[12]。提示TG水平過度升高可能作為單獨(dú)的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致AP的發(fā)生。Lloret Linares等[13]以血清TG>11.3 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，納入129例HTG患者并隨診6年發(fā)現(xiàn)，20.2%的患者發(fā)生了AP，且AP發(fā)作時(shí)TG水平明顯升高(可達(dá)50.5 mmol/L)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HTG是引發(fā)AP的重要因素，HTG水平可決定AP的發(fā)生概率。當(dāng)前臨床上已將血清TG≥11.3 mmol/L作為誘發(fā)AP的危險(xiǎn)因素[12]。

Pan等[14]采用泊洛沙姆407(poloxamer 407，P-407)誘導(dǎo)小鼠HTG，發(fā)現(xiàn)P-407可劑量依賴性地引起TG水平升高，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步給予caerulein誘發(fā)AP發(fā)現(xiàn)，低劑量caerulein(5 μg/kg，常規(guī)復(fù)制AP模型需50 μg/kg)即可誘發(fā)HTG小鼠胰腺損傷，因此提出HTG可明顯增加AP發(fā)生的敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步制備了重度HTG大鼠模型——甘油磷酸肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1基因缺陷大鼠，此種TG水平極高的大鼠接受普通飼料喂養(yǎng)也可出現(xiàn)自發(fā)性AP，而用高脂飼料喂養(yǎng)后，血清TG水平可達(dá)11.3 mmol/L，只需10～14 d即可100%出現(xiàn)自發(fā)性AP[15]。由此提出，當(dāng)TG水平重度升高時(shí)，可以出現(xiàn)自發(fā)性AP，血清TG水平過高是誘發(fā)AP的獨(dú)立病因[14]。

2 HTG-AP的發(fā)生機(jī)制

胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)富含脂肪酶，可水解TG，產(chǎn)生游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)及甘油。生理?xiàng)l件下，TG水解產(chǎn)生的脂肪酸主要與血漿白蛋白結(jié)合，是體內(nèi)的能源物質(zhì)之一，而當(dāng)發(fā)生HTG時(shí)，過多的脂肪酸在血清中以游離形式存在，即FFA[2,16-18]。Saharia等[19]采用高濃度TG灌注液灌注犬胰腺組織，發(fā)現(xiàn)4 h后血清FFA水平明顯增高，同時(shí)可見胰腺組織損害明顯加重；進(jìn)一步采用FFA直接進(jìn)行胰腺灌注時(shí)發(fā)現(xiàn)，胰腺損傷出現(xiàn)時(shí)間更早，損傷程度更重。上述結(jié)果提示FFA可能是HTG導(dǎo)致AP的重要因素。

Navina等[20]發(fā)現(xiàn)，肥胖的AP患者胰腺中脂肪含量明顯增加，胰腺壞死清創(chuàng)液中的FFA濃度可達(dá)(7.8±2.9) mmol/L，而清創(chuàng)組織勻漿上清液中FFA濃度高達(dá)65 mmol/L，提示肥胖的AP患者胰腺內(nèi)脂肪產(chǎn)生的FFA可能是加重胰腺損害的重要原因。為進(jìn)一步確定FFA與AP之間的關(guān)系，Patel等[21]對比了ob/ob小鼠[胖小鼠，體重(42.7±2.6) g]與C57BL/6小鼠[瘦小鼠，體重(26.4±0.5) g]復(fù)制AP模型后的病變差異，發(fā)現(xiàn)ob/ob小鼠因大量內(nèi)臟脂肪分解，血清FFA水平明顯升高，伴大量內(nèi)臟脂肪壞死，表現(xiàn)為干酪樣的白色鈣皂，并于造模第2～3天全部死亡，而C57BL/6小鼠無死亡。進(jìn)一步采用脂肪酶抑制劑奧利司他治療后發(fā)現(xiàn)，ob/ob小鼠內(nèi)臟脂肪及胰腺壞死減輕，血清FFA水平降低，死亡率也明顯降低[20]。提示胰腺分泌的脂肪酶可通過分解過多的內(nèi)臟脂肪加速胰腺壞死。

為進(jìn)一步證實(shí)FFA與腺泡細(xì)胞損傷的關(guān)系，有學(xué)者采用Transwell體系對脂肪細(xì)胞及腺泡細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)兩種細(xì)胞形態(tài)均正常，而在共培養(yǎng)體系中可見大量腺泡細(xì)胞壞死，同時(shí)，培養(yǎng)基中FFA濃度明顯增高[20]，提示脂肪細(xì)胞分解產(chǎn)生過多的FFA可能是腺泡細(xì)胞壞死的重要原因。以上研究均證實(shí)，F(xiàn)FA的大量堆積對于加速腺泡細(xì)胞壞死起重要作用。

大量研究結(jié)果顯示，HTG-AP的發(fā)生機(jī)制主要包括過多的FFA引起氧化應(yīng)激、Ca2+超載、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及微循環(huán)障礙等，具體如下。

2.1 氧化應(yīng)激 研究發(fā)現(xiàn)，HTG-AP伴發(fā)胰腺組織超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase)等抗氧化物生成減少，而NADPH氧化酶(NADPH oxidase，NOx)、過氧化氫酶等促氧化酶的生成增加，抗氧化劑/氧化劑失衡，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重胰腺損傷[22-26]。在對HTG-AP胰腺組織進(jìn)行病理分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)胰腺組織中有大量巨噬細(xì)胞浸潤，并產(chǎn)生促炎因子，進(jìn)而加速了細(xì)胞呼吸及氧自由基的產(chǎn)生[27]。進(jìn)一步深入探究胰腺組織局部浸潤的巨噬細(xì)胞表型變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞發(fā)生了極化偏移，以M1型巨噬細(xì)胞為主，而M1型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)細(xì)胞因子及氧自由基的過度產(chǎn)生[28]。

Hong等[24]使用高脂飼料飼喂SD大鼠8周，逆行自胰膽管注射5%的?；悄懰徕c復(fù)制HTG-AP模型，發(fā)現(xiàn)在血清F FA增多的同時(shí)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物過氧化脂質(zhì)(lipid peroxide，LPO)及丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平明顯升高，胰腺組織SOD及GSH的水平明顯下降，提示在HTG-AP進(jìn)展中存在氧化應(yīng)激。進(jìn)一步研究氧化應(yīng)激致HTG-AP損傷的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)胰腺組織Toll樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR4)、壞死標(biāo)志物受體相互作用蛋白3(receptor interacting protein 3，RIP3)、核因子(NF)-κB p65及TNF-α的表達(dá)上調(diào)，而給予TLR4抑制劑TAK-242后，胰腺組織炎癥損傷減輕，炎性因子RIP3、NF-κB p65及TNF-α表達(dá)減少，MDA、LPO水平下降，SOD、GSH水平升高[24]，提示HTG-AP進(jìn)展過程中的炎癥損傷可能會(huì)促進(jìn)胰腺的過氧化反應(yīng)，進(jìn)而加重HTG-AP的病情。

研究者進(jìn)一步聚焦炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激之間的相互作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可通過活化RIP3加重非酒精性脂肪肝的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而RIP3敲除小鼠肝臟脂肪變性、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激均明顯減輕[29]。而在離體細(xì)胞層面，采用棕櫚酸(palmitic acid，PA)培養(yǎng)肝細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，沉默TLR4后肝細(xì)胞RIP3的表達(dá)降低[29]。He等[30]的研究也發(fā)現(xiàn)，RIP3敲除可明顯減輕caerulein誘導(dǎo)AP的嚴(yán)重程度。但HTG-AP是否也存在RIP3調(diào)控的氧化應(yīng)激還需進(jìn)一步研究。

研究還發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可上調(diào)心血管、腎臟、脂肪組織及大腸NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOx4)的表達(dá)，引起氧化應(yīng)激損傷[31-32]。而NOx是機(jī)體促氧自由基生成的主要酶類之一，其活性變化對局部組織甚至全身的氧自由基水平具有重要影響[33]。有學(xué)者對SD大鼠HTG-AP模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，除胰腺炎癥及腎損傷外，腎小管上皮細(xì)胞NOx2及NOx4均呈高表達(dá)，而采用羅布麻寧(apocynin)抑制NOx4活性后，胰腺及腎臟的損傷程度減輕，氧自由基及炎性因子的表達(dá)減少[34]。由此可見，氧化應(yīng)激在HTG-AP的發(fā)生中也發(fā)揮了重要作用。

2.2 鈣超載 近年來，越來越多的研究證實(shí)脂代謝異常也可影響細(xì)胞鈣水平[20,35]。Yang等[35]采用1 g/L乳糜微粒(chylomicrons，CMs)刺激胰腺腺泡細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度迅速升高達(dá)到高峰并維持在較高水平，此時(shí)給予膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)-8刺激，可見細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度進(jìn)一步升高，隨后出現(xiàn)第2個(gè)高峰，而脂肪酶抑制劑奧利司他可明顯抑制腺泡細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高，提示胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載與脂代謝紊亂相關(guān)。深入探討HTG導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HTG可誘發(fā)細(xì)胞膜及細(xì)胞器脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致相應(yīng)鈣通道功能障礙，使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣超載可進(jìn)一步加速胰蛋白酶原活化，加劇胰腺損傷[35]。

Navina等[20]采用不同類型的脂肪酸刺激胰腺腺泡細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸(unsaturated fatty acids，UFA)不僅可導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞壞死，升高細(xì)胞中的Ca2+濃度，還可促使腺泡細(xì)胞內(nèi)的LDH漏出至培養(yǎng)基中。進(jìn)一步給予細(xì)胞內(nèi)鈣庫的選擇性螯合劑2-雙(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸[1,2-bis(2-aminophenoxy)-ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid，BAPTA]發(fā)現(xiàn)，在胰腺腺泡細(xì)胞損傷減輕的同時(shí)，所釋放的LDH也減少，可見腺泡細(xì)胞鈣超載在高脂誘發(fā)的胰腺損傷中發(fā)揮重要作用。關(guān)于腺泡細(xì)胞受到UFA刺激發(fā)生鈣超載時(shí)Ca2+的主要來源，有課題組研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫IP3Rs抑制劑咖啡因及IP3抑制劑U-73122并不會(huì)阻斷高濃度UFA所致的胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載[6]，提示高濃度UFA誘發(fā)的鈣超載并不是通過IP3介導(dǎo)的。這一結(jié)論也被Criddle等[36]的研究證實(shí)：高濃度的UFA主要通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ、復(fù)合物Ⅳ的形成抑制ATP的生成，影響鈣泵功能，導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞鈣超載。另有研究指出，UFA可引起蛋白激酶C(protein kinase，PKC)的亞型如PKC-α、PKC-δ及PKC-ε的表達(dá)上調(diào)，引發(fā)鈣超載[6]。由上可見，UFA可能通過不同的途徑引起腺泡細(xì)胞鈣超載，促進(jìn)AP的發(fā)生。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)加工及鈣儲(chǔ)存的主要部位，對應(yīng)激極為敏感。ERS的主要特征是未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，包括3條重要的信號(hào)通路：IRE1(inositol-requiring ER-to-nucleus signal kinase 1)通路、PERK(protein kinase-like ER kinase)通路、ATF6(activating transcription factor 6)通路[37]。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食本身能夠誘導(dǎo)肝臟、脂肪及骨骼肌組織發(fā)生ERS，激活與脂質(zhì)代謝和炎癥密切相關(guān)的IRE1a-sXbp1信號(hào)通路(ERS的經(jīng)典通路)[38]，提示脂代謝紊亂可能促進(jìn)ERS的發(fā)生。另有研究指出，HTG-AP大鼠胰腺細(xì)胞內(nèi)鈣水平顯著升高的同時(shí)，ERS相關(guān)蛋白表達(dá)也明顯增加[39]，提示ERS可能參與了HTG-AP的發(fā)生。

為了探索高脂引起ERS的機(jī)制，Danino等[40]以脂肪酸作用于胰腺外分泌細(xì)胞AR42J，發(fā)現(xiàn)不同類型的脂肪酸對ERS的效應(yīng)存在差別：飽和脂肪酸可以改變Xbp1的剪接，提高UPR相關(guān)蛋白(CHOP、Xbp1、Bip)的轉(zhuǎn)錄水平及TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的水平，上調(diào)Xbp1的表達(dá)，繼而顯著加重ERS；多不飽和脂肪酸只引起較輕的ERS，而單不飽和脂肪酸則可減輕ERS。有研究采用高濃度的PA刺激AR42J細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在出現(xiàn)嚴(yán)重ERS的同時(shí)，Xbp1剪接明顯增加，提示Xbp1與ERS密切相關(guān)[40]。Zheng等[11]在HTG-AP的研究中發(fā)現(xiàn)，IRE1αsXbp1通路異常活化可導(dǎo)致ERS以及進(jìn)一步的胰腺損傷。Wu等[41]在體外研究中以0.1 mmol/L PA刺激胰腺腺泡細(xì)胞后，再給予20 pmol/L CCK刺激，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PA預(yù)處理后，ERS相關(guān)蛋白表達(dá)明顯增多，炎性信號(hào)通路被啟動(dòng)，NF-κB、TNF-α、IL-6及IL-1β的表達(dá)均明顯增高；而給予ERS抑制劑4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid，4-PBA)后，ERS相關(guān)蛋白表達(dá)減少，胰腺腺泡細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及損傷均明顯減輕。以上研究結(jié)果提示ERS參與了PA誘導(dǎo)的胰腺腺泡細(xì)胞損傷，可能與HTG-AP密切相關(guān)，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

以往研究還發(fā)現(xiàn)，在H T G-A P 進(jìn)展過程中，E R S 與自噬紊亂密切相關(guān)。Me i 等[42]使用高脂飼料喂養(yǎng)雄性SD大鼠2周后，經(jīng)腹腔注射caerulein(50 μg/kg，4次)建立HTG-AP大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺組織ERS水平升高，自噬小體也明顯增多，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3及P62表達(dá)增多，提示HTG-AP進(jìn)展過程中存在自噬紊亂及自噬流障礙；給予雷帕霉素(mTOR抑制劑，自噬激活劑)后，胰腺組織mTOR減少，P62、LC3的表達(dá)也下降，ERS及炎癥反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)也顯著改善，表明自噬流修復(fù)可以抑制ERS，改善HTG-AP的胰腺損傷。為進(jìn)一步研究ERS與自噬之間的關(guān)系，有研究采用500 μmol/L PA孵育胰腺腺泡細(xì)胞12 h后，給予200 nmol/L caerulein刺激30 min模擬體外HTG-AP模型，發(fā)現(xiàn)自噬流受損的同時(shí)ERS相關(guān)指標(biāo)也發(fā)生了明顯變化；給予20 μmol/L內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-PBA后，ERS得到改善，同時(shí)P62及LC3等自噬相關(guān)指標(biāo)表達(dá)也下降，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能參與了自噬流障礙；另一組給予200 μmol/L雷帕霉素，在自噬恢復(fù)的同時(shí)，ERS亦得到明顯改善[42]。上述結(jié)果提示，在HTGAP模型中，自噬流受損與ERS密切相關(guān)，均參與了HTG-AP的發(fā)生，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2.4 微循環(huán)障礙 隨著對HTG-AP發(fā)病機(jī)制的深入研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，過量的FFA不僅可直接造成胰腺損傷，還可引起胰腺微循環(huán)障礙[22]。HTG可通過增加AP患者血液黏滯度，尤其是血漿內(nèi)較大直徑的乳糜微粒，使毛細(xì)血管阻塞，加重胰腺缺血，并且會(huì)增加局部栓塞及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[43-44]。有研究對比了普通AP與HTG-AP倉鼠的胰腺微環(huán)境變化，發(fā)現(xiàn)HTG-AP倉鼠的胰腺微循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常紊亂，毛細(xì)血管壁上黏附了大量白細(xì)胞，甚至發(fā)生組織浸潤[45-46]。當(dāng)血清FFA水平增高時(shí)，F(xiàn)FA分子聚集成具有洗滌劑性質(zhì)的膠束，直接損傷胰腺的血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺的局部缺血，引發(fā)酸中毒，激活溶酶體組織蛋白酶-B，進(jìn)而使胰蛋白酶原活化形成胰蛋白酶，導(dǎo)致胰腺自身消化并發(fā)生損傷[47-48]。

此外，F(xiàn)FA還可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步引發(fā)血管通透性增加，使血液發(fā)生滲漏或激發(fā)血管內(nèi)凝血，從而加重血管損傷[49]。發(fā)生HTG時(shí)，血液中過度升高的TG除了減慢胰腺微循環(huán)的血流速度，加重胰腺血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷外，還可促使血小板釋放大量的縮血管物質(zhì)血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的擴(kuò)血管物質(zhì)如前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)，使TXA2/PGI2失衡，從而引起毛細(xì)血管床過度收縮，加重胰腺微循環(huán)障礙，甚至引發(fā)大量微血栓的形成，導(dǎo)致胰腺的缺血及梗死[50]。HTG可減慢胰腺血流速度，而高脂血癥患者如果合并酒精、胰管梗阻等病因時(shí)，胰腺微循環(huán)損傷會(huì)進(jìn)一步加重，引發(fā)或促進(jìn)HTG-AP的進(jìn)展[43,51]。

3 總結(jié)與展望

HTG-AP是由高水平TG引起的胰腺炎癥，HTG作為引發(fā)AP的病因基本已經(jīng)得到公認(rèn)。目前多認(rèn)為HTG-AP是由于TG水解后產(chǎn)生的FFA所導(dǎo)致的病理學(xué)改變，F(xiàn)FA可以通過氧化應(yīng)激、Ca2+超載、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、微循環(huán)障礙等途徑引起或加重胰腺的炎癥反應(yīng)。然而，由于這些途徑也是AP發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，目前有關(guān)HTG-AP發(fā)病的特異性機(jī)制尚未闡明，使得臨床治療HTG-AP的主要手段仍集中在降脂及緩解癥狀等一般治療，缺乏有針對性的治療手段，未來需深入探究HTG-AP發(fā)病的核心機(jī)制，為HTG-AP的治療提供新的靶點(diǎn)和思路。