載藥微球經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝臟惡性腫瘤研究進(jìn)展

王玉峰，何東風(fēng)

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科，哈爾濱 150006

肝癌是世界上第六大常見惡性腫瘤，每年全球約有78萬人死于肝癌，是癌癥相關(guān)死亡的重要原因[1]。原發(fā)性肝癌的治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植、消融治療、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)、放射治療、靶向治療及免疫治療等。肝移植及手術(shù)切除是可能根治原發(fā)性肝癌的治療方法[2]，但僅僅適用于約20%的早期患者。大多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已是中晚期，失去了手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，因此，局部治療在肝癌的治療中顯得尤為重要。在控制局部腫瘤、抑制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)患者生命及控制患者病情方面，TACE已經(jīng)被證實(shí)是有效且可靠的。巴塞羅那分期(BCLC)推薦TACE的適應(yīng)證為：?jiǎn)蝹€(gè)病灶且直徑>5 cm，或有2～3個(gè)病灶且至少一個(gè)病灶直徑>3 cm，或>3個(gè)病灶的BCLC-B期肝癌(表1)[1]。中國(guó)發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3]中，TACE覆蓋了Ⅰa－Ⅲb期肝癌的治療(圖1)。TACE包括傳統(tǒng)TACE(C-TACE)與載藥微球TACE(D-TACE)兩種治療手段，本文對(duì)其在肝臟惡性腫瘤治療中的作用進(jìn)行綜述。

表1 肝癌巴塞羅那(BCLC)分期與臨床治療策略[1]Tab.1 BCLC stage and clinical treatment strategy of hepatocellular carcinoma[1]

圖1 中國(guó)肝癌臨床分期及治療路線圖(引自《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[3])Fig.1 Clinical staging and treatment road map of liver cancer in China (Quoted from《The Standard for Diagnosis and Treatment of Primary Liver Cancer (2019 Edition)》[3])

1 TACE

1.1 TACE的解剖及藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 肝臟為雙重供血器官，正常肝臟血供的70%～75%來源于門靜脈，25%～30%來源于肝動(dòng)脈；而肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)血供的95%～99%來自于肝動(dòng)脈，這是經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞的解剖學(xué)基礎(chǔ)。HCC的血供豐富，具有虹吸作用；腫瘤血管缺乏平滑??；腫瘤組織無庫(kù)普弗細(xì)胞，缺乏吞噬能力，有利于栓塞劑較長(zhǎng)時(shí)間并特異性聚集在腫瘤血管及組織內(nèi)，使其缺血、缺氧、壞死，而栓塞劑對(duì)正常肝組織的影響較小，此為經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞的腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)。阿霉素、絲裂霉素等化療藥物并無肝臟首過效應(yīng)，且具有時(shí)間依從性、濃度依從性的特點(diǎn)，將碘化油與化療藥物混合并乳化，有利于藥物緩慢釋放，有助于提高腫瘤組織的局部血藥濃度，增強(qiáng)化療藥物的生物利用度，提高治療效果，此為TACE的藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)。

1.2 載藥微球(drug-eluting bead，DEB)及其粒徑選擇 作為化療藥物的載體，DEB能加載化療藥物在腫瘤靶區(qū)，以可控的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)緩慢釋放，時(shí)間可持續(xù)7～14 d，并且DEB本身也可作為栓塞劑來栓塞腫瘤營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈，使之缺血、壞死。DEB具有將化療藥物濃聚于腫瘤局部、外周血液循環(huán)濃度較低及全身毒性反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)[4]。我國(guó)市場(chǎng)上的DEB主要是蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)的CalliSpheres載藥微球。

CalliSpheres載藥微球是以聚乙烯醇(PVA)為主鏈的大分子交聯(lián)聚合體，以聚乙烯醇主鏈為骨架，以共價(jià)鍵形式與交聯(lián)劑、活性藍(lán)連接而成，通過利用含負(fù)電荷的有機(jī)小分子基團(tuán)為微球引入負(fù)電荷，利用正離子交換機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)帶正電荷抗腫瘤藥物(如蒽環(huán)類、奧沙利鉑、伊立替康等)的吸附。藥物吸附過程是純物理的可逆過程，除通過異電荷吸引形成離子鍵與分子間的氫鍵外，沒有其他化學(xué)反應(yīng)。微球及藥物分子均穩(wěn)定，均保持各自的物理化學(xué)特性，進(jìn)入到病灶后在腫瘤靶區(qū)緩慢釋放。

在一定范圍內(nèi)，DEB粒徑越小，藥物劑量越高，越能獲得更高的腫瘤緩解率及更少的不良反應(yīng)。因?yàn)檩^小微球的總表面積更大，能負(fù)載更多的藥物，且粒徑小的微球可以對(duì)小血管進(jìn)行更徹底的遠(yuǎn)端末梢栓塞，確保對(duì)腫瘤供血?jiǎng)用}的永久、高度選擇性閉塞[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，直徑<150 μm的DEB(DCBeadM1?)在肝癌治療方面顯示出良好的效果，無明顯肝毒性，但可引起肝內(nèi)膽管擴(kuò)張及肝膿腫[6]。Prajapati等[7]發(fā)現(xiàn)，與300～500 μm或500～700 μm的DEB相比，應(yīng)用100～300 μm的DEB進(jìn)行D-TACE治療的不可切除肝癌患者具有更高的生存率及更低的并發(fā)癥發(fā)生率。另一項(xiàng)比較100～300 μm與70～150 μm DEB臨床效果的研究發(fā)現(xiàn)，使用70～150 μm DEB進(jìn)行D-TACE治療的患者1個(gè)月客觀緩解率(objective response rate，ORR)更高，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異[5]。在一組已接受多輪腫瘤治療的中期肝癌患者中，300～500 μm與100～300 μm CalliSpheres的ORR相當(dāng)，但100～300 μm組的并發(fā)癥發(fā)生率較低[8]。一項(xiàng)多中心前瞻性研究指出，使用較小的微球(100 μm)及超選擇性栓塞確實(shí)可以獲得更高的ORR[9]。因此總體來說，粒徑較小的DEB的可能臨床獲益優(yōu)于粒徑較大的DEB。

2 TACE在肝臟惡性腫瘤中的應(yīng)用

2.1 在HCC患者中的應(yīng)用 HCC的危險(xiǎn)因素很多，常見的有肝硬化、乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、酗酒及代謝綜合征，其他的還有煙草吸入、黃曲霉毒素B1(一種存在于霉變食物中的真菌致癌物，與腫瘤抑制基因TP53的突變有關(guān))等。最近研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒2(AAV2)感染是HCC的一種新致病原因，尤其是在未發(fā)生肝硬化的人群中?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》建議對(duì)高危人群每6個(gè)月進(jìn)行一次超聲檢查監(jiān)測(cè)[3]。HCC的預(yù)后與多種因素有關(guān)，包括腫瘤負(fù)擔(dān)(病灶數(shù)目、大小、血管侵犯及肝外擴(kuò)散)，肝功能(Child-Pugh分級(jí))，腫瘤相關(guān)癥狀(ECOG表現(xiàn)狀態(tài))，以及治療方式的選擇(包括肝切除、肝移植、消融治療、TACE、全身治療或最佳支持治療)等。

2.1.1 早期HCC 對(duì)于早期HCC患者，肝移植、肝切除或局部消融治療是可能根治的措施，不建議在早期階段將TACE作為首選治療方案。早期HCC血運(yùn)不夠豐富，且主要來自門靜脈，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，其血供越來越多地來自肝動(dòng)脈，尤其是當(dāng)病變的組織學(xué)分化良好時(shí)[10]。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，對(duì)高齡、肝功能較差、合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者不宜行手術(shù)治療；肝捐獻(xiàn)者過少限制了肝移植的開展；局部消融不適合于特殊部位如包膜下、穹隆處或位于主膽管、心臟大血管、腸環(huán)附近的腫瘤。在這些情況下，TACE也被應(yīng)用于早期HCC患者，并且有研究報(bào)道了這些特殊人群行TACE后具有較高的應(yīng)答率及良好的療效[11-12]。有研究比較了TACE與射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)治療早期肝癌的臨床效果，結(jié)果顯示RFA組獲得了更高的完全緩解率(complete response，CR)(94.1%vs. 71.6%)及5年無進(jìn)展生存率(progression free survival，RFS)(35.8%vs. 17.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組的3年及5年總生存期(OS)均無明顯差異[13-14]。Adhoute等[12]比較了C-TACE與D-TACE治療BCLC 0期或A期HCC的療效，結(jié)果顯示，兩組患者的ORR無明顯差異，但D-TACE組腹痛較輕，對(duì)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平的影響較小。還有研究發(fā)現(xiàn)，TACE+RFA與手術(shù)切除具有相近的1年、3年OS及RFS，而手術(shù)切除具有更高的5年OS及RFS[15]。因此，D-TACE可作為臨床上早期不宜手術(shù)切除及消融治療的HCC的一種替代療法。

2.1.2 中期HCC 無腹水、無血管侵犯或肝外擴(kuò)散、無腫瘤相關(guān)癥狀的不能切除的肝癌被歸為中期肝癌(BCLC-B期)。TACE是治療中期肝癌的首選方法，最廣泛使用的技術(shù)是C-TACE，即在HCC的供血?jiǎng)用}內(nèi)注入含有細(xì)胞毒性藥物及碘化油的乳劑，然后注入栓塞劑，如明膠海綿。然而，采用C-TACE治療后，化療藥物會(huì)大量進(jìn)入體循環(huán)，系統(tǒng)不良反應(yīng)較強(qiáng)烈。為了克服這種負(fù)面效應(yīng)，人們研發(fā)了DEB，后者能栓塞供血?jiǎng)用}，還能緩慢釋放化療藥物進(jìn)入腫瘤，造成持續(xù)的缺血并延長(zhǎng)給藥時(shí)間。

多項(xiàng)研究對(duì)C-TACE與D-TACE治療HCC的效果包括患者的總生存率、腫瘤反應(yīng)及不良反應(yīng)等進(jìn)行了比較。幾項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，D-TACE與C-TACE治療HCC的效果及安全性相當(dāng)，但D-TACE術(shù)后的不良反應(yīng)較輕；對(duì)于狀態(tài)相對(duì)較差的患者，比如Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)、ECOG評(píng)分為1分、伴有膽道疾病及復(fù)發(fā)的患者，D-TACE比C-TACE能顯著提高患者的ORR，且耐受性良好，能明顯減輕肝毒性及與化療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[16-18]。也有規(guī)模較大的回顧性隊(duì)列研究顯示，C-TACE與D-TACE在改善HCC患者的OS方面無明顯差別，但D-TACE治療的次數(shù)少于C-TACE；對(duì)于先前未接受過治療的HCC患者，D-TACE組的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于C-TACE組，疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progress，TTP)也長(zhǎng)于C-TACE組；對(duì)于先前接受過3～4次C-TACE治療的HCC患者，再次使用D-TACE治療比C-TACE治療能獲得更高的ORR[19-22]。先前接受過C-TACE治療是存活率較差的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。C-TACE治療抵抗的概念最早出現(xiàn)在日本肝病學(xué)會(huì)(JSH)提出的臨床實(shí)踐指南中，是指一些既往有反復(fù)C-TACE治療史的患者對(duì)C-TACE治療產(chǎn)生抵抗，會(huì)對(duì)正常肝組織造成損害，并縮短生存時(shí)間[23]。Kobayashi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于C-TACE治療抵抗的HCC患者，D-TACE治療后的抗腫瘤反應(yīng)是有效的，相比于繼續(xù)C-TACE治療，D-TACE治療能獲得更樂觀的ORR、PFS及OS，而與肝臟儲(chǔ)備功能及肝內(nèi)腫瘤是否進(jìn)展無關(guān)。有研究采用D-TACE治療Child-Pugh A級(jí)的HCC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈-門靜脈分流形成的概率明顯提高，提示Child-Pugh A級(jí)HCC患者應(yīng)選擇C-TACE，而D-TACE更適用于Child-Pugh B級(jí)的HCC患者[22]。復(fù)旦大學(xué)開展的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與C-TACE相比，D-TACE組的疾病控制率(disease control rate，DCR)更高(78.6%vs. 49.3%，P=0.03)，所有患者均未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，兩組在栓塞后綜合征、肝毒性及骨髓毒性方面無明顯差異；亞組分析顯示，若腫瘤直徑<7 cm且腫瘤數(shù)量<3個(gè)，采用D-TACE治療更具優(yōu)勢(shì)，若腫瘤直徑>10 cm，則兩種治療方式的效果無明顯差異[25]。

TACE的不良反應(yīng)既可由手術(shù)本身引起，如手術(shù)引起的栓塞綜合征、骨髓毒性等，也可由化療藥物引起，如阿霉素引起的脫發(fā)等。D-TACE與C-TACE常見的不良反應(yīng)為術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)一過性的肝損傷，多在1～3個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)；以及栓塞后綜合征，如疼痛、發(fā)熱、惡心及嘔吐等，經(jīng)常規(guī)的對(duì)癥治療后均可恢復(fù)。關(guān)于兩種治療方式的安全性，研究表明，D-TACE組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于C-TACE組，且對(duì)于接受D-TACE治療的患者，其術(shù)后1個(gè)月的ALT、AST及總膽紅素(TBIL)升高水平明顯低于接受C-TACE治療的患者[17,26-27]。

TACE作為中期肝癌一線治療方法的效果是毋庸置疑的。有研究比較了TACE聯(lián)合RFA對(duì)比TACE用于中期肝癌首次治療及切除后復(fù)發(fā)治療的效果，結(jié)果顯示二者的臨床價(jià)值及安全性相當(dāng)，但TACE聯(lián)合RFA治療組的3年OS、5年OS及5年FPS均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，早期盡早序貫RFA治療比晚期后續(xù)的RFA聯(lián)合治療可以獲得更好的DCR及遠(yuǎn)期生存獲益，同時(shí)能減少TACE次數(shù)[28-30]。一項(xiàng)回顧性觀察微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)對(duì)比索拉非尼用于TACE治療無效且腫瘤最大徑≤7 cm及病灶個(gè)數(shù)≤5的中期肝癌的研究結(jié)果顯示，MWA組具有更長(zhǎng)的中位OS(48.8個(gè)月vs. 16.6個(gè)月)及中位PFS(9.3個(gè)月vs. 2.8個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[31]。Chen等[32]比較了TACE聯(lián)合RFA對(duì)比TACE聯(lián)合125I粒子置入治療中期肝癌的效果，結(jié)果顯示兩組的OS(41個(gè)月vs. 36個(gè)月)及PFS(18個(gè)月vs. 15個(gè)月)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩種方法都可以作為中期肝癌的治療選擇。一項(xiàng)比較TACE+手術(shù)切除對(duì)比單純手術(shù)切除治療中期肝癌的研究發(fā)現(xiàn)，TACE+手術(shù)切除比單純手術(shù)切除能獲得更好的1、3、5年OS及1、2、3年RFS[33]。

TACE在中期肝癌的治療中發(fā)揮了舉足輕重的作用，對(duì)中期肝癌的管理應(yīng)以TACE為中心并聯(lián)合其他治療手段，可以得到“1+1>2”的臨床效果。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，現(xiàn)有的研究由于種族差異、納入標(biāo)準(zhǔn)不同、HCC的異質(zhì)性、患者的具體情況不同，D-TACE和C-TACE的手術(shù)效果各有差異，但D-TACE并不一定優(yōu)于C-TACE。對(duì)于二者療效的優(yōu)劣，仍需要開展多中心的前瞻性研究來證實(shí)。

2.1.3 晚期HCC 由于TACE治療栓塞了腫瘤的供血?jiǎng)用}，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境發(fā)生改變，缺氧及pH值升高可通過低氧誘導(dǎo)因子1刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生，VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合后驅(qū)動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖，進(jìn)而促進(jìn)新生血管的形成[33]。這一過程使栓塞后的腫瘤向多血管腫瘤演變，導(dǎo)致腫瘤的快速生長(zhǎng)以及侵犯、轉(zhuǎn)移。而血管生成抑制因子能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生及遷移，抑制血管基底膜的合成及更新，從而防止多血管化，使血管發(fā)生退行性變，從而促使腫瘤缺血[34]。因此對(duì)于晚期肝癌，單獨(dú)TACE發(fā)揮的作用比較局限，需要聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物。BCLC分期中將索拉非尼或侖伐替尼列為晚期HCC的一線治療，阿帕替尼為二線治療。Cheng等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，索拉非尼組中位OS有所改善(10.7個(gè)月vs. 7.9個(gè)月)，但是索拉非尼相關(guān)的藥物反應(yīng)較強(qiáng)，如手足皮膚反應(yīng)，使很多患者無法耐受而不得不中斷治療。

侖伐替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR1-3)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR1-4)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRα)、干細(xì)胞因子受體(KIT)的功能，從而抑制腫瘤血管生成。目前來看，在OS方面，侖伐替尼并不遜色，但并不優(yōu)于索拉非尼。但與索拉非尼相比，侖伐替尼有更高的ORR，更長(zhǎng)的PFS及TTP。侖伐替尼最常見的不良反應(yīng)是高血壓、腹瀉、食欲下降及體重下降，總體上患者的耐受性尚可[36]。有研究比較了侖伐替尼與索拉非尼治療TACE失敗后不可切除肝癌的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼組的中位PFS(4.97個(gè)月vs. 2.47個(gè)月)及ORR(25.6%vs. 3.6%)均高于索拉非尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組的安全性無明顯差異，表明在TACE治療失敗后使用侖伐替尼也是可行的[37]。晚期HCC患者存在較大的異質(zhì)性，如門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)形成及肝外轉(zhuǎn)移情況各不相同。BCLC系統(tǒng)將PVTT形成視為手術(shù)或TACE的禁忌證，不考慮侵犯的程度直接劃分為BCLC-C期，而選擇采用索拉非尼或侖伐替尼治療。目前，PVTT的分型包括國(guó)際上的Vp分型(表2)及中國(guó)的程氏分型(表3)。研究表明，程氏分型比Vp分型更適用于我國(guó)合并PVTT肝癌患者的病情評(píng)估、治療選擇及預(yù)后判斷[38]。

表2 PVTT的國(guó)際分型Tab.2 International classification of PVTT

表3 PVTT的中國(guó)分型Tab.3 Chinese classification of PVTT

盡管指南推薦對(duì)于BCLC-C期的HCC患者采用靶向藥物治療，但在臨床實(shí)踐中，約有50%的BCLC-C期患者采用了TACE治療。原因是PVTT附近形成的側(cè)支循環(huán)使得肝功能有所保留，從而使TACE治療Vp1－Vp3型或Ⅰ0－Ⅱ型PVTT患者成為可能[39]。TACE治療多用于Child-Pugh A級(jí)患者，在Child-Pugh B級(jí)合并PVTT的患者中，TACE治療的獲益明顯減少。肝功能情況是選擇是否接受TACE治療最重要的標(biāo)準(zhǔn)，TACE在Vp4型或Ⅲ/Ⅳ型PVTT中的作用仍存在較大爭(zhēng)議。盡管隨機(jī)對(duì)照研究表明TACE對(duì)提升該類患者的存活率有好處，但其OS(4～7個(gè)月)與索拉非尼等靶向藥物相似，甚至更低[40]。對(duì)于Vp4型PVTT患者，采用門靜脈支架聯(lián)合125I放射性粒子置入及TACE聯(lián)合索拉非尼均是安全可靠的方法，均能延長(zhǎng)患者的TTP及OS[41]。

目前關(guān)于D-TACE在晚期肝癌中的應(yīng)用研究較少，有學(xué)者比較了D-TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)比C-TACE聯(lián)合阿帕替尼治療BCLC-C期肝癌的效果，兩組的中位OS及中位FPS無明顯差異，但D-TACE組中無肝硬化病史患者的病死率高于C-TACE組，表明C-TACE聯(lián)合阿帕替尼可能更適用于BCLC-C期且無肝硬化病史的肝癌患者[42-43]。

2.2 在膽管細(xì)胞癌中的應(yīng)用 膽管細(xì)胞癌(CCA)約占原發(fā)性肝癌的10%，男性多于女性，按解剖位置可分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICCA)、肝門周圍膽管細(xì)胞癌(PCCA)及遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌(DCCA)，每種亞型的生物學(xué)特征、預(yù)后及治療管理措施均不同，本文重點(diǎn)介紹ICCA。ICCA的危險(xiǎn)因素與以慢性炎癥及膽管上皮損傷為特征的病理改變有關(guān)，如原發(fā)性硬化性膽管炎、膽總管囊腫、Caroli病、肝內(nèi)膽管結(jié)石及肝纖維化等。ICCA中結(jié)締組織高度增生，細(xì)胞稀少，導(dǎo)致其細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)診斷方法的敏感性較低。在對(duì)比增強(qiáng)影像上，ICCA常表現(xiàn)為邊界不規(guī)則、動(dòng)脈期外周邊緣強(qiáng)化及延遲期腫瘤中央部分進(jìn)行性強(qiáng)化的腫塊，但較小的腫瘤可能無上述典型征象，很難與HCC區(qū)分，特別是在有慢性肝病基礎(chǔ)疾病的患者中。此外，先進(jìn)的細(xì)胞學(xué)技術(shù)，如熒光原位雜交(FISH)及突變分析已成為重要的診斷方式。手術(shù)是可能根治ICCA的選擇，但只有27%～30%的患者適合進(jìn)行手術(shù)治療，且主要針對(duì)肝外腫瘤。不能切除的ICCA預(yù)后較差，中位生存期為3～6個(gè)月。其他治療方式有肝移植、TACE、釔90微球放射栓塞、放療、化療及靶向治療等。臨床上TACE主要用于不可切除的ICCA患者，ICCA的血管形態(tài)與HCC不同，通常范圍較大，對(duì)化療藥物的敏感性也不同，因此TACE治療時(shí)需要高劑量的藥物(阿霉素)。ICCA通常鄰近兩個(gè)肝段，需要栓塞很大一部分肝實(shí)質(zhì)。因此在這些患者中，往往不需要進(jìn)行超選，通常將藥物注入近端的節(jié)段分支，栓塞劑即可擴(kuò)散到兩個(gè)肝段。對(duì)于病變范圍較大的彌漫性病變，需要雙側(cè)分次治療，治療間隔15～20 d，以避免大范圍栓塞導(dǎo)致的肝衰竭[44]。

全身化療多采用以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，旨在抑制腫瘤生長(zhǎng)，改善患者的生活質(zhì)量。ICCA含有較多纖維組織，血供較HCC匱乏，到達(dá)腫瘤灶的血藥濃度較低，故全身化療效果不佳，OS約為1年。Konstantinidis等[45]及Cercek等[46]的研究證實(shí)，經(jīng)肝動(dòng)脈化療藥物灌注(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)聯(lián)合系統(tǒng)化療比單純系統(tǒng)化療能獲得更高的疾病緩解率(59%vs.39%，P=0.11)及更長(zhǎng)的OS(30.8個(gè)月vs. 18.4個(gè)月，P<0.01)。在一項(xiàng)針對(duì)67例ICCA患者的多中心前瞻性研究中，26例患者采用D-TACE治療(負(fù)載伊立替康200 mg)，10例患者采用C-TACE治療(阿霉素混合碘化油，明膠海綿補(bǔ)充栓塞)，31例患者采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑系統(tǒng)化療，結(jié)果顯示D-TACE組的PFS及OS分別為3.9、11.7個(gè)月，與系統(tǒng)化療組相仿(6.2、11.0個(gè)月)，而優(yōu)于C-TACE組(1.8、5.7個(gè)月)[47]。在一項(xiàng)比較D-TACE聯(lián)合阿帕替尼、C-TACE聯(lián)合阿帕替尼與單獨(dú)阿帕替尼治療ICCA療效及安全性的研究中，D-TACE聯(lián)合阿帕替尼組的ORR及DCR分別為84.6%、100.0%，C-TACE聯(lián)合阿帕替尼組為75.0%、91.7%，單獨(dú)阿帕替尼組為40.0%、80.0%；3組的中位PFS分別為17、10.3、4.5個(gè)月，中位OS分別為19.3、14.0、6.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；3組均出現(xiàn)了可耐受的栓塞后綜合征[48]。Aliberti等[49]開展了一項(xiàng)比較不同栓塞材料的研究，旨在評(píng)估Dc-Beads微球與聚乙二醇載藥微球治療ICCA的臨床療效及安全性，結(jié)果顯示，127例患者治療3個(gè)月后，腫瘤部分緩解(PR)19例(15%)，穩(wěn)定(SD)101例(80%)，進(jìn)展(PD)7例(5%)，聚乙二醇載藥微球治療后以PR為主，而Dc-Beads微球治療后以SD為主，表明Dc-Beads及聚乙二醇載藥微球在TACE中均安全有效，且聚乙二醇載藥微球能夠改善治療結(jié)果。

2.3 在肝轉(zhuǎn)移瘤中的應(yīng)用 肝臟因其豐富的血供而成為各種癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的部位，相當(dāng)數(shù)量的腫瘤會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[50]，包括50%的結(jié)腸癌，40%的胃癌，25%～50%的胰腺癌，以及肺癌、乳腺癌等。與未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者相比，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移會(huì)顯著降低患者的5年生存率。在每年159 000例新確診的結(jié)直腸癌患者中，大約60%會(huì)發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)。對(duì)于只有肝轉(zhuǎn)移的患者，公認(rèn)的一線治療方案是手術(shù)切除，然而只有20%～30%的患者適合切除，且這些患者中有70%～80%會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)于不可切除的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是系統(tǒng)化療方案——FOLFOX(亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑)及FOLFIRI(亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶、伊立替康)，這些治療方案能顯著提高存活率，但起初對(duì)治療有反應(yīng)的患者最終仍會(huì)發(fā)生腫瘤進(jìn)展，相當(dāng)一部分患者對(duì)多線的系統(tǒng)化療方案產(chǎn)生抵抗。有研究指出，系統(tǒng)化療失敗后，伊立替康載藥微球栓塞(DEBIRI)仍可緩解CRLM患者的病情[51]。由于CRLM是乏血供腫瘤，碘化油乳劑沉積較差，因此C-TACE的治療效果會(huì)大打折扣。在中國(guó)開展的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究納入了55例繼發(fā)性肝癌患者，均使用CalliSpheres?可載藥栓塞微球進(jìn)行D-TACE治療，結(jié)果顯示CR達(dá)12.7%，ORR達(dá)67.3%，這為繼發(fā)性肝癌的治療提供了一種新的思路[52]。一些前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究探討了DEBIRI的作用，Martin等[53]比較了FOLFOX+貝伐單抗治療與DEBIRI聯(lián)合FOLFOX+貝伐單抗治療CRLM患者的安全性及腫瘤緩解率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療2、4及6個(gè)月時(shí)，DEBIRI聯(lián)合FOLFOX+貝伐單抗組的ORR明顯高于FOLFOX+貝伐單抗組(2個(gè)月：78%vs.54%，P=0.02；4個(gè)月：95%vs. 70%，P=0.03；6個(gè)月：76%vs. 60%，P=0.05)，中位PFS也明顯延長(zhǎng)(15.3個(gè)月vs. 7.6個(gè)月，P<0.01)。Fiorentini等[54]比較了DEBIRI與FOLFIRI方案治療CRLM患者的OS、ORR、復(fù)發(fā)率及生活質(zhì)量，結(jié)果顯示，隨訪50個(gè)月后，DEBIRI組的中位OS(22個(gè)月vs. 15個(gè)月)及中位PFS(7個(gè)月vs. 4個(gè)月)均長(zhǎng)于FOLFIRI組，研究結(jié)束時(shí)，所有患者都出現(xiàn)了肝外進(jìn)展，DEBIRI組的中位PFS(13個(gè)月vs. 9個(gè)月)及生活質(zhì)量改善持續(xù)的中位時(shí)間(8個(gè)月vs. 3個(gè)月)均長(zhǎng)于FOLFIRI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明DEBIRI治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案化療。一項(xiàng)多國(guó)家、多機(jī)構(gòu)參與的研究納入了296例采用DEBIRI治療系統(tǒng)化療失敗的CRLM患者，212例先前未接受過系統(tǒng)化療，84例先前接受過1次以上的系統(tǒng)化療，并據(jù)此分組。結(jié)果顯示，接受過系統(tǒng)化療的患者3、6、12個(gè)月的腫瘤反應(yīng)率分別為44%、43%、44%，而未接受過系統(tǒng)化療的患者分別為45%、40%、35%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；接受1、2及3次以上全身化療后行DEBIRI治療的患者6個(gè)月總生存率分別為93%、90%及90%，12個(gè)月時(shí)總生存率分別為71%、77%及87%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不良事件發(fā)生率分別為20.4%、9.7%及37.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[55]。該結(jié)果表明在先前接受全身化療的情況下，序貫DEBIRI治療仍然可以保持比較可觀的療效及較低的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。Nishiofuku等[56]評(píng)估了24例使用可降解淀粉微球(DSM)負(fù)載順鉑進(jìn)行D-TACE治療FOLFOX方案失敗后不可切除的繼發(fā)性肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果：在Ⅰ期臨床研究中，未出現(xiàn)與劑量有關(guān)的毒性，順鉑的推薦劑量定為80 mg/m2；在Ⅱ期臨床研究中，腫瘤反應(yīng)率為61.1%，中位PFS為8.8個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月。該結(jié)果表明，對(duì)于FOLFOX治療失敗后的繼發(fā)性肝癌患者，用DSM負(fù)載80 mg/m2順鉑進(jìn)行D-TACE治療具有良好的耐受性、較高的應(yīng)答率及較長(zhǎng)的生存期。

DEBIRI治療CRLM最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥是肝衰竭及膽囊炎，其他可能發(fā)生的并發(fā)癥包括血壓升高、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝動(dòng)脈分支血栓形成、膽管周圍神經(jīng)叢受損，并伴有膽管節(jié)段性擴(kuò)張。最常見的不良反應(yīng)有右上腹部疼痛、發(fā)燒、惡心及嘔吐等。

對(duì)DEBIRI的操作水平，是選擇大葉給藥還是超選以進(jìn)行節(jié)段性或亞節(jié)段性給藥，目前尚存在爭(zhēng)議。支持大葉給藥的理由是：伊立替康需要通過正常肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行水解，且此方法可以治療影像上發(fā)現(xiàn)不了的隱匿病灶。支持節(jié)段性或亞節(jié)段性給藥的理由是：超選可以使健康的肝實(shí)質(zhì)較少暴露于伊立替康的毒性作用，并可使伊立替康濃聚在腫瘤灶內(nèi)，提高局部的活性代謝物濃度，特別是在只有單個(gè)轉(zhuǎn)移灶的情況下。Szemitko等[57]評(píng)估了不同部位TACE治療的差別，結(jié)果顯示，葉部、節(jié)段性及亞節(jié)段性栓塞組的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。與超選栓塞相比，葉部栓塞導(dǎo)致栓塞后綜合征的發(fā)生率更高。在臨床上，應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行栓塞治療，對(duì)于單個(gè)或較大的病變，可采用超選栓塞；對(duì)于多個(gè)病變，宜采用大葉栓塞。

3 總結(jié)與展望

在過去的幾十年中，由于載藥微球可控的藥代動(dòng)力學(xué)以及較輕的系統(tǒng)不良反應(yīng)，使得D-TACE作為一種姑息治療手段已使越來越多的肝癌患者獲益，并逐漸應(yīng)用于肺癌、宮頸癌及子宮肌瘤等肝外良惡性腫瘤的治療。雖然D-TACE治療在各種分型及分期的肝癌中均實(shí)現(xiàn)了初始緩解，但腫瘤復(fù)發(fā)仍然很常見。作為姑息療法而非根治療法，單獨(dú)的D-TACE治療并不能達(dá)到理想的遠(yuǎn)期效果。外科切除、冷熱消融、TACE、HAIC、內(nèi)外放療、靶向治療、免疫治療等為肝癌的治療提供了更多選擇，聯(lián)合治療顯得尤為重要，已成為未來發(fā)展的趨勢(shì)，通?？梢允斋@“1+1>2”的效果。針對(duì)肝癌這一異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，治療方案如何選擇才能做到揚(yáng)長(zhǎng)避短、提高有效率是臨床工作者必須重視的問題。同樣亟待進(jìn)一步研究的是D-TACE治療后的生物學(xué)行為改變、腫瘤局部微環(huán)境變化以及分子、靶向、免疫機(jī)制變化，對(duì)這些問題進(jìn)行深入研究可為肝癌治療方案的科學(xué)決策和優(yōu)化提供指導(dǎo)依據(jù)，對(duì)提高治療效果、減少?gòu)?fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)生存具有重要意義。