呼出氣一氧化氮聯(lián)合肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例檢測在咳嗽變異性哮喘診斷中的價值

蔣國路，陳小菊，蔣莉，劉琴，李奉玲

1川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川南充 637000；2成都大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，成都 610000；3川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，四川南充 637000

咳嗽是呼吸內(nèi)科門診最常見的臨床癥狀之一[1]，其病因復(fù)雜，尤其是胸部影像正常的慢性咳嗽。慢性咳嗽常見的病因有上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)、嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎(eosinophilic bronchitis，EB)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related cough，GERC)、變應(yīng)性咳嗽(atopic cough，AC)、咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)等[2]。國內(nèi)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，CVA是慢性咳嗽最常見的病因之一，約占慢性咳嗽的1/3[3]。CVA是一種以持續(xù)存在的慢性氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性為特征的慢性肺部炎癥性疾病[4]，其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多個環(huán)節(jié)，具體發(fā)病機制尚不明確。長期慢性氣道炎癥與CVA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，CVA氣道炎癥以嗜酸性粒細(xì)胞為主，且嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]，故檢測、評估氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥對控制CVA進(jìn)展具有重要的臨床意義。

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的氣道炎癥檢測方法，具有簡便易行、重復(fù)性高且無創(chuàng)高效的特點。FeNO主要反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度，其水平與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度呈正相關(guān)，對FeNO進(jìn)行監(jiān)測可評估氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥控制情況[6]。2011年美國胸科協(xié)會(American Thoracic Society，ATS)頒布的《FeNO臨床應(yīng)用指南》指出，F(xiàn)eNO檢測可用于哮喘的診斷、治療、監(jiān)測、管理等多個方面[7]。對于慢性咳嗽患者，肺功能檢查是診斷CVA的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其操作復(fù)雜、費時費力，且存在一定的假陽性及假陰性率，臨床應(yīng)用受到一定限制。哮喘作為一種異質(zhì)性疾病，病變主要累及大氣道和小氣道，為此，本研究旨在探討FeNO聯(lián)合肺功能和外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例檢測在CVA診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年3月－2017年11月就診于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診的慢性咳嗽患者267例，其中男128例，女139例；年齡(46.5±12.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡14～75歲；(2)慢性咳嗽超過8周，無咳膿痰、發(fā)熱、痰中帶血、氣促、喘息等癥狀；(3)肺部影像學(xué)(X線或CT)檢查未見異常；(4)非吸煙者或已戒煙6個月以上；(5)既往無哮喘或其他慢性肺部疾病，如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺纖維化等；(6)能配合相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有精神疾病和意識障礙；(2)伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能損害、身體極度虛弱的患者；(3)就診前4周有急性上、下呼吸道感染；(4)近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、孟魯司特或2 d前使用過擴張支氣管的藥物；(5)FeNO測定前2 h食用含氮量高的食物如香腸、動物內(nèi)臟等。

另選擇同期該院門診健康體檢者30名作為對照，其中男14名，女16名；年齡(44.6±13.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡14～75歲；(2)非吸煙者或已戒煙6個月以上；(3)近2個月無咳嗽、咳膿痰、發(fā)熱、痰中帶血、氣促、喘息等癥狀；(4)無心、肝、腎、消化道、呼吸、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病及相關(guān)病史；(5)體格檢查未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的陽性體征；(6)能配合相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)精神或軀體殘疾者；(3)近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、孟魯司特或2 d前使用過擴張支氣管的藥物；(4)FeNO測定前2 h食用含氮量高的食物如香腸、動物內(nèi)臟等。本研究通過川北醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批(2016ERA021)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 FeNO檢測 按照2005年歐洲呼吸協(xié)會(European Respiratory Society，ERS)、ATS推薦的成人FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測定指南[8]，采用Exhaled NO分析儀(NIOX，瑞典尼爾斯公司)測定FeNO。受試者安靜休息5 min，排空肺部氣體，然后用力吸氣直到肺總量，以50 ml/s恒定流速平穩(wěn)緩慢呼氣10 s以上。

1.2.2 外周血常規(guī)檢查 選擇前臂肘正中靜脈為穿刺血管，抽取2～3 ml血液，采用全自動血液分析儀(BC-6900，深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司)進(jìn)行檢測，記錄外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例。

1.2.3 常規(guī)肺功能檢查 采用Masterscreen型肺功能測定儀(德國耶格公司)進(jìn)行常規(guī)肺功能檢查，檢查指標(biāo)包括第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比(FEV1pre)、FEV1/用力肺活量(FVC)、最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(PEFpre)、最大呼氣中段流速占預(yù)計值的百分比(MMEFpre)、75%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(MEF75pre)、50%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(MEF50pre)、2 5%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(MEF25pre)等。受試者至少測試2次，2次之間誤差<5%，并且保持流量-容積曲線無異常，取最佳值。

1.2.4 脈沖振蕩肺功能檢測 采用Masterscreen型肺功能測定儀進(jìn)行脈沖振蕩肺功能測定，測定指標(biāo)包括呼吸總阻抗(Z5)、總氣道阻力(R5)、中心氣道阻力(R20)、外周彈性阻力(X5)和共振頻率(Fres)等。囑受試者全身放松，自主用口呼吸平穩(wěn)后開始記錄，記錄至少3個穩(wěn)定的呼吸周期，時間60 s，取最佳值。

1.2.5 支氣管舒張試驗 采用Masterscreen型肺功能測定儀進(jìn)行支氣管舒張試驗，在受試者完成常規(guī)肺功能和脈沖振蕩肺功能檢查后，通過噴射霧化器(AXD-302，廣州愛芯達(dá)電子有限公司)吸入沙丁胺醇溶液400 μg，吸入藥物后15 min復(fù)查肺功能。記錄吸入藥物后的肺功能指標(biāo)，包括FEV1改善率、MMEF改善率、MEF75改善率、MEF50改善率、MEF25改善率。結(jié)果判斷：舒張試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)為用藥后FEV1較用藥前增高12%或以上，且其絕對值增加200 ml或以上。

1.2.6 CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 結(jié)合《咳嗽的診斷與治療指南(2015)》[9]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，制定本研究CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性咳嗽(超過8周)，多呈發(fā)作性，常伴明顯的夜間刺激性咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理化學(xué)刺激有關(guān)；(2)無明顯肺部陽性體征；(3)支氣管舒張試驗陽性；(4)支氣管擴張劑治療有效；(5)使用抗生素或止咳藥物治療無效；(6)排除其他原因引起的慢性咳嗽。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將慢性咳嗽患者分為CVA組(n=60)與非咳嗽變異性哮喘組(非CVA組，n=207)。

1.2.7 CVA患者FeNO值與肺功能指標(biāo)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例的相關(guān)性分析 采用直線相關(guān)分析CVA患者FeNO值與肺功能指標(biāo)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，多組間比較采用非參數(shù)檢驗，進(jìn)一步兩兩比較采用K-S法；計數(shù)資料以例(%)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入慢性咳嗽患者267例，其中CVA患者60例[男29例，女31例，年齡(47.5±13.1)歲]，非CVA患者207例[男99例，女108例，年齡(46.2±12.5)歲]。對照組、CVA組、非CVA組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性(表1)。

表1 三組一般資料比較Tab.1 Comparison of the general data among the three groups

2.2 三組FeNO值、外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例比較 FeNO檢測及血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，CVA組、非CVA組和對照組的FeNO值分別為45(34.3，74.8) μg/L、14(10.0，19.0) μg/L、10(7.0，18.0) μg/L，外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例分別為5.9%±2.3%、2.3%±1.6%、2.6%±1.3%。CVA組FeNO值、外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯高于非CVA組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，但非CVA組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 三組常規(guī)肺功能指標(biāo)比較 常規(guī)肺功能檢查結(jié)果顯示，CVA組FEV1pre、FEV1/FVC、PEFpre、MEF75pre、MEF50pre、MEF25pre、MMEFpre均明顯低于非C VA組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。其中CVA組MEF75pre、MEF50pre、MEF25pre、FEV1pre、PEFpre和MMEFpre均明顯低于正常范圍下限，F(xiàn)EV1/FVC稍低于正常范圍下限；非CVA組MEF50pre、FEV1/FVC、MEF25pre和MMEFpre均低于正常范圍下限，而FEV1pre、PEFpre和MEF75pre均在正常范圍內(nèi)(表2)。

表2 三組常規(guī)肺功能指標(biāo)比較(%, ±s)Tab.2 Comparison of the lung function indexes among the three groups (%, ±s)

表2 三組常規(guī)肺功能指標(biāo)比較(%, ±s)Tab.2 Comparison of the lung function indexes among the three groups (%, ±s)

FEV1pre. 第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比(正常值>92%)；FEV1/FVC. 第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(正常值>80%)；PEFpre. 最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(正常值>80%)；MEF75pre. 75%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(正常值>80%)；MEF50pre. 50%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(正常值>80%)；MEF25pre. 25%肺活量時最大呼氣流速占預(yù)計值的百分比(正常值>80%)；MMEFpre. 最大呼氣中段流速占預(yù)計值的百分比(正常值>80%)；CVA. 咳嗽變異性哮喘；與對照組比較，(1)P<0.05；與非CVA組比較，(2)P<0.05

指標(biāo) 對照組(n=30) 非CVA組(n=207) CVA組(n=60) F P FEV1pre 101.0±15.0 103.2±15.2 88.0±23.6(1)(2) 18.305 0.000 FEV1/FVC 75.0±10.0 76.9±8.3 71.8±11.5(1)(2) 7.238 0.001 PEFpre 74.0±22.8 80.9±24.5 68.4±20.6(1)(2) 6.948 0.001 MEF75pre 74.5±26.7 80.8±25.5 66.8±28.8(1)(2) 6.722 0.001 MEF50pre 70.1±31.0 76.0±27.2 58.8±31.9(1)(2) 8.517 0.000 MEF25pre 59.5±30.1 60.8±23.9 48.3±24.2(1)(2) 6.000 0.003 MMEFpre 62.9±28.6 67.4±23.6 46.8±22.5(1)(2) 17.235 0.000

2.4 三組脈沖振蕩肺功能指標(biāo)比較 脈沖振蕩肺功能測定結(jié)果顯示，CVA組、非CVA組和對照組Z5、R5pre、X5、Fres比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CVA組R20pre明顯高于非CVA組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 三組脈沖振蕩肺功能指標(biāo)比較(±s)Tab.3 Comparison of the pulse oscillation pulmonary function index among the three groups (±s)

表3 三組脈沖振蕩肺功能指標(biāo)比較(±s)Tab.3 Comparison of the pulse oscillation pulmonary function index among the three groups (±s)

Z5. 呼吸總阻抗；R5pre. 總氣道阻力實測值/預(yù)計值；R20pre. 中心氣道阻力實測值/預(yù)計值；X5. 外周氣道彈性阻力；Fres. 響應(yīng)頻率；CVA. 咳嗽變異性哮喘；與對照組比較，(1)P<0.05；與非CVA組比較，(2)P<0.05

指標(biāo) 對照組(n=30) 非CVA組(n=207) CVA組(n=60) F P Z5[cmH2O/(L.s)] 6.9±5.6 6.0±3.6 5.5±3.2 1.471 0.231 R5pre (%) 155.3±62.7 150.8±64.0 147.1±60.0 0.150 0.861 R20pre (%) 128.5±45.4 127.5±40.1 137.6±40.7(1)(2) 1.336 0.025 X5[cmH2O/(L.s)] –2.1±2.6 –2.1±2.5 –2.2±2.7 2.299 0.102 Fres(L/s) 27.5±30.8 20.2±15.8 18.7±7.1 3.029 0.482

2.5 三組使用支氣管擴張劑后MEF75、MEF50、MEF25、MMEF及FEV1的改善率比較 CVA患者持續(xù)霧化吸入支氣管擴張劑后，除代表大氣道功能指標(biāo)的FEV1較用藥前明顯增高(P<0.001)，代表小氣道功能的指標(biāo)MEF75、MEF50、MEF25、MMEF也較用藥前明顯增高(P<0.001)。支氣管舒張試驗結(jié)果顯示，CVA組患者用藥后FEV1、MEF75、MEF50、MEF25及MMEF的改善率均在30%以上，且明顯高于非CVA組和對照組的改善率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表4)。

表4 三組MEF75、MEF50、MEF25、MMEF及FEV1的改善率比較(%, ±s)Tab.4 Comparison of the improvement rates of MEF75, MEF50, MEF25, MMEF FEV1 among the three groups (%, ±s)

表4 三組MEF75、MEF50、MEF25、MMEF及FEV1的改善率比較(%, ±s)Tab.4 Comparison of the improvement rates of MEF75, MEF50, MEF25, MMEF FEV1 among the three groups (%, ±s)

MEF75. 75%肺活量時最大呼氣流速；MEF50. 50%肺活量時最大呼氣流速；MEF25. 25%肺活量時最大呼氣流速；MMEF. 最大呼氣中段流速；FEV1. 第一秒用力呼氣容積；CVA. 咳嗽變異性哮喘；與對照組比較，(1)P<0.05；與非CVA組比較，(2)P<0.05

指標(biāo) 對照組(n=30) 非CVA組(n=207) CVA組(n=60) F P MEF75改善率 14.5±10.8 15.4±10.6 32.2±14.6(1)(2) 52.182 0.000 MEF50改善率 17.7±10.6 17.4±11.7 34.8±16.9(1)(2) 44.142 0.000 MEF25改善率 20.0±10.1 20.1±13.2 35.7±12.2(1)(2) 35.700 0.000 MMEF改善率 17.8±8.3 17.2±10.6 32.6±10.9(1)(2) 51.506 0.000 FEV1改善率 17.2±9.1 17.6±10.1 33.5±11.8(1)(2) 50.451 0.000

2.6 CVA患者FeNO值與肺功能指標(biāo)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例的相關(guān)性 直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，CVA患者FeNO值與FEV1pre、FEV1/FVC、PEFpre、MEF75pre無明顯相關(guān)性(r=–0.210、–0.020、0.007、–0.101，P>0.05)，而與MEF50pre、MEF25pre、MMEFpre呈明顯負(fù)相關(guān)(r=–0.310、–0.277、–0.270，P<0.05)，與外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例呈明顯正相關(guān)(r=0.863，P<0.001)。CVA患者FeNO值與Z5、X5、R5pre、R20pre、Fres無明顯相關(guān)性(r=–0.036、0.004、–0.079、–0.052、–0.128，P>0.05)。

3 討 論

CVA是由多種炎性細(xì)胞及炎性介質(zhì)參與的慢性氣道炎癥性疾病，其特征性改變是可逆性氣流受限和氣道高反應(yīng)性[10]，目前診斷CVA的方法有支氣管激發(fā)試驗、支氣管舒張試驗和PEF日變異率檢測等肺功能檢查，但這些方法均有一定的局限性。本研究納入267例慢性咳嗽患者，評估FeNO聯(lián)合肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例檢測在CVA中的診斷價值。

本研究結(jié)果顯示，CVA組FeNO值明顯高于非CVA組及對照組(P<0.001)，與既往研究結(jié)果一致[11-12]。張永明等[13]的研究納入了106例慢性咳嗽患者，分析FeNO對慢性咳嗽病因的診斷價值，結(jié)果顯示，CVA組(采用支氣管激發(fā)試驗或舒張試驗診斷)FeNO值為(54±21) μg/L，非CVA組為(21±10) μg/L，本研究中CVA組(單純采用支氣管舒張試驗診斷)FeNO值為45(34.3，74.8) μg/L，非CVA組為14(10.0，19.0) μg/L，兩項研究中CVA組FeNO值均明顯高于非CVA組。FeNO值增高也見于EB患者，張永明等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，EB患者的FeNO值[(34±17) μg/L]明顯高于除CVA、EB外的其他慢性咳嗽患者，但明顯低于CVA患者，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，以FeNO≥40 μg/L為CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度為75%、特異度為86%、準(zhǔn)確度為81%、陽性預(yù)測值為77%、陰性預(yù)測值為86%。結(jié)合近幾年其他類似研究的結(jié)果[14-16]，提示FeNO在CVA診斷中具有較高的臨床價值。

3.1 肺功能與CVA的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)，CVA組肺功能各指標(biāo)(FEV1pre、FEV1/FVC、PEFpre、MEF75pre、MEF50pre、MEF25pre、MMEFpre)均明顯低于非CVA組和對照組(P<0.01)；其中CVA組MEF75pre、MEF50pre、MEF25pre、FEV1pre、PEFpre和MMEFpre均明顯低于正常范圍下限，F(xiàn) E V1/F V C 稍低于正常范圍下限；非C VA 組MEF50pre、FEV1/FVC、MEF25pre和MMEFpre均低于正常范圍下限，而FEV1pre、PEFpre和MEF75pre在正常范圍內(nèi)。CVA組患者大小氣道功能指標(biāo)較非CVA組均有下降，兩組患者的大氣道功能指標(biāo)(FEV1)雖有差別，但均接近正常范圍，而CVA組患者的小氣道功能指標(biāo)(MEF75、MEF50、MEF25、MMEF)明顯低于正常范圍下限，提示CVA患者大氣道通氣功能受到的影響較小，而小氣道通氣功能出現(xiàn)明顯下降。這與孫曉遠(yuǎn)[17]的研究結(jié)果一致，該研究以支氣管激發(fā)試驗陽性為CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)CVA組FEV1/FVC、MMEF、MEF75、MEF50及MEF25均低于非CVA組，但CVA組的FEV1/FVC在正常范圍內(nèi)，而MMEF、MEF75、MEF50則明顯低于正常范圍下限。Chen等[18]收集在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受氣道高反應(yīng)性(bronchial hyperresponsiveness，BHR)及FeNO檢測的慢性咳嗽患者，以BHR陽性為CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選出150例CVA患者及300例非CVA患者，發(fā)現(xiàn)兩組FEV1pre、FEV1/FVC、PEFpre無明顯差異，MEF50、MEF25、MMEF存在明顯差異。以上研究結(jié)果表明，CVA氣流受限主要累及小氣道，大氣道通氣功能基本正常，因此，慢性咳嗽患者小氣道功能下降對早期診斷CVA有較高的參考價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者除了反映大氣道功能的指標(biāo)FEV1較用藥前明顯增高，反映小氣道功能的指標(biāo)MEF75、MEF50、MEF25、MMEF也較用藥前明顯增高；CVA患者使用支氣管擴張劑后MEF75、MEF50、MEF25及MMEF的改善率較非CVA患者明顯增高，且均在30%以上，提示使用支氣管擴張劑后，CVA患者的小氣道氣流阻塞改善明顯，且小氣道功能較大氣道功能下降早，因此，臨床上可將小氣道功能指標(biāo)改善率用于診斷CVA，以降低CVA的漏診率。但MEF75、MEF50、MEF25及MMEF的改善率達(dá)到何種程度才能診斷為CVA，尚需通過大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步探討。

脈沖振蕩肺功能是判斷氣道阻力的敏感性指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，CVA組與非CVA組和對照組的Z5、R5pre、X5、Fres無明顯差異(P>0.05)，而CVA組R20pre較非CVA組和對照組明顯升高(P<0.05)。R20pre是反映中心氣道阻力的指標(biāo)，其升高提示CVA患者中心氣道阻力高于非CVA患者。這與李珊珊等[19]的研究結(jié)果類似，該研究中CVA患者的R20、R20pre均高于非CVA患者，但R5、R5pre也高于非CVA患者，而本研究中兩組患者的R5pre無明顯差異，這可能與兩項研究采用不同的肺功能檢查方法診斷CVA及樣本量差異較大有關(guān)。兩項研究中CVA患者的R20pre均較非CVA患者明顯升高，提示R20pre對臨床鑒別CVA與非CVA具有一定的參考價值。

本研究中，CVA組患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯高于非CVA組和對照組(P<0.001)。有研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞在CVA患者中表達(dá)增加，參與了CVA的發(fā)生[20-21]。提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞增加結(jié)合小氣道功能下降、R20pre增高以及FeNO值明顯高于正常范圍上限等綜合指標(biāo)可提高CVA診斷的陽性率。

3.2 FeNO值與外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例、肺功能的相關(guān)性 本研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者FeNO值與外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例呈正相關(guān)(r=0.863，P<0.001)，與既往研究結(jié)果一致[22-23]，進(jìn)一步證實了FeNO主要反映嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。2017年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma，GINA)指南指出，F(xiàn)eNO和外周血嗜酸性粒細(xì)胞均為哮喘急性發(fā)作的獨立預(yù)測因子，二者的增高均提示短期內(nèi)哮喘急性發(fā)作的可能性大[24]。定期對二者進(jìn)行聯(lián)合檢測有助于更準(zhǔn)確地監(jiān)測氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，預(yù)測哮喘急性發(fā)作，以及評估對包括CVA在內(nèi)的哮喘的治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者FeNO值與小氣道功能指標(biāo)MEF50pre、MEF25pre、MMEFpre均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與Chen等[18]的研究結(jié)果一致，提示氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥與早期小氣道功能下降存在一定相關(guān)性。此外，CVA患者FeNO值與大氣道功能指標(biāo)FEV1pre、FEV1/FVC、PEFpre無明顯相關(guān)性(P>0.05)，表明氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度與大氣道阻塞的程度并不同步，二者從不同的角度反映了CVA的病情，故在CVA的診斷中FeNO檢測尚不能取代傳統(tǒng)的支氣管激發(fā)試驗及舒張試驗等檢查方法，但可用于CVA輔助診斷及與其他呼吸道疾病的鑒別。目前有關(guān)CVA患者FeNO值與大小氣道功能的相關(guān)性研究較少，且多項研究結(jié)果并不一致，存在較大爭議[25-30]，推測其原因可能是：(1)哮喘的氣道炎癥分為不同細(xì)胞類型，F(xiàn)eNO值在嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘中升高，而在其他細(xì)胞類型中正常甚至偏低，故可能因為各研究納入患者氣道炎癥類型的比例存在差異，造成FeNO值高低不一，從而導(dǎo)致FeNO值與大小氣道功能的相關(guān)性存在差異，最終使研究結(jié)果不一致。(2)各研究納入的哮喘患者病情嚴(yán)重程度不一致也可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。故FeNO值與CVA患者大小氣道功能的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證實。

本研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者的FeNO值與Z5、X5、R5pre、R20pre、Fres無明顯相關(guān)性(P>0.05)，與Chen等[31]的研究結(jié)果一致，表明氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度與氣道阻抗大小無關(guān)，F(xiàn)eNO檢測尚無法取代脈沖振蕩肺功能檢測用于評估氣道阻力。臨床上可考慮聯(lián)合FeNO、氣道阻力等檢查在慢性咳嗽患者中鑒別CVA，以提高診斷率及評估治療效果。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，小氣道氣流受限是CVA的重要特征，F(xiàn)eNO聯(lián)合外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例、小氣道功能指標(biāo)和肺阻抗檢測有助于CVA的診斷。采用FeNO聯(lián)合肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例檢測對CVA患者進(jìn)行氣道評估，可較全面地了解其氣道炎癥及阻塞情況，制定更合理的CVA控制方案，提高CVA診治精準(zhǔn)度。但本研究存在一定的局限性：(1)由于支氣管激發(fā)試驗有誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的可能，以及部分門診患者難以配合等原因，本研究未行支氣管激發(fā)試驗用于CVA的診斷，故存在一定的漏診率；(2)未監(jiān)測CVA治療后FeNO、肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例的變化情況，有待在今后的研究中進(jìn)一步完善。