淫羊藿（苷）對(duì)男性生殖系統(tǒng)的作用和機(jī)制

李鋮，崔毓桂，覃蓮菊，胡文軍

傳統(tǒng)中藥材淫羊藿（也稱(chēng)仙靈脾）最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是小檗科（Berberidacea）淫羊藿屬（Epimedium）多種植物的干燥葉[1]。臨床上廣泛用于治療與生殖、骨骼、呼吸、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等有關(guān)的多種疾病。淫羊藿苷（Icariin）是一種從淫羊藿中提取的，含量最高、活性最強(qiáng)的黃酮類(lèi)化合物。該物質(zhì)的化學(xué)分子式為C33H40O15，相對(duì)分子質(zhì)量為676.67?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》將淫羊藿苷的含量作為藥材淫羊藿的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]。

中醫(yī)認(rèn)為淫羊藿“主陰痿絕傷，益氣力，強(qiáng)志”，一直將淫羊藿用于不孕不育的治療。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿（苷）在心血管疾病治療、骨骼系統(tǒng)保護(hù)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療、生殖系統(tǒng)改善、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗抑郁和抗腫瘤等方面均有不同程度的藥理活性和治療效果[2]。隨著現(xiàn)代藥理研究的逐步深入，有關(guān)淫羊藿（苷）對(duì)生殖系統(tǒng)的作用和機(jī)制也逐步得以研究?，F(xiàn)對(duì)目前淫羊藿（苷）在男性生殖系統(tǒng)中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 促進(jìn)睪酮（testosterone）合成與分泌

睪酮是一種類(lèi)固醇激素，是雄激素的主要成分。睪丸內(nèi)的睪酮與雄激素結(jié)合蛋白（androgen binding protein，ABP）結(jié)合，分泌至生精小管，保證精子發(fā)生的正常進(jìn)行；在支持細(xì)胞內(nèi)與雄激素受體（androgen receptor，AR）結(jié)合，激活一系列信號(hào)通路，啟動(dòng)及維持生精過(guò)程[3]。睪酮主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞（leydig cells，LCs）合成及分泌，受下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)控。下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（gonadotrophinreleasing hormone，GnRH），調(diào)節(jié)腺垂體的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）。FSH作用于支持細(xì)胞分泌的ABP，LH 與LCs表面受體結(jié)合激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）生成，激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），PKA促進(jìn)類(lèi)固醇激素合成酶的表達(dá)，最終生成睪酮[4]。

小鼠和大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿苷具有雄性激素樣作用，可以促進(jìn)睪酮的合成和分泌，增加附睪和精囊腺的質(zhì)量，這種作用是通過(guò)上調(diào)睪酮合成途徑中相關(guān)酶的活性而直接或間接實(shí)現(xiàn)的。這些酶和蛋白包括類(lèi)固醇酶[CYP11、3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶（3β-HSD）和17β-HSD]、類(lèi)固醇生成因子1（steroidogenic factor-1，SF-1）[5]、類(lèi)固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）和外周型苯二氮受體（peripheral benzodiazepine receptor，PBR）等[6]。另外，用淫羊藿苷治療環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的生精障礙大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠血清睪酮水平明顯提高[7]。

2 促進(jìn)精子的生成

精子生成于睪丸內(nèi)的生精小管，由精原干細(xì)胞逐級(jí)分化而來(lái)，大致經(jīng)過(guò)精原細(xì)胞、初級(jí)精母細(xì)胞、次級(jí)精母細(xì)胞、精細(xì)胞和精子等幾個(gè)階段。整個(gè)分化過(guò)程與LCs、支持細(xì)胞的作用密不可分，前者促進(jìn)雄激素生成，后者促進(jìn)ABP生成，ABP與雄激素結(jié)合，維持生精小管內(nèi)的雄激素水平，有利于精子生成[8]。

對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可增加精囊質(zhì)量，通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)精子生成。如用淫羊藿苷鋅飼喂的大鼠精囊質(zhì)量顯著提高，表明淫羊藿苷鋅可提高精囊的分泌功能，增加精液量，具有雄性激素樣作用[9]。另外，淫羊藿苷還可通過(guò)調(diào)節(jié)FSH受體（follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）和緊密連接蛋白11（claudin-11）基因的表達(dá)來(lái)影響精子生成[6]。

3 改善精子發(fā)生微環(huán)境

睪丸由生精小管及周?chē)慕Y(jié)締組織組成，生精小管是精子發(fā)源地，生精小管之間的結(jié)締組織中有LCs，產(chǎn)生雄激素。支持細(xì)胞包圍著各級(jí)生精細(xì)胞，起到支持、保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)等作用，參與細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)傳遞，并且構(gòu)成血睪屏障，為精子發(fā)生創(chuàng)造適宜微環(huán)境。隨個(gè)體年齡增長(zhǎng)，支持細(xì)胞會(huì)因本身受損而導(dǎo)致其在精子發(fā)生發(fā)育中的功能下降。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿苷可促進(jìn)睪丸支持細(xì)胞的增殖，改善精子產(chǎn)生的微環(huán)境，從而保護(hù)男性生殖能力，其機(jī)制與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控的蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化水平上升有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷明顯誘導(dǎo)支持細(xì)胞中ERK的磷酸化，而ERK抑制劑U0126對(duì)ERK的抑制幾乎阻斷了淫羊藿苷誘導(dǎo)的支持細(xì)胞增殖，表明淫羊藿苷可通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)體外支持細(xì)胞的增殖[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以顯著提高體內(nèi)雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）的水平，說(shuō)明其可通過(guò)激活受損支持細(xì)胞中的ERɑ/核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信號(hào)通路修復(fù)年老導(dǎo)致的支持細(xì)胞的損傷，有利于男性生殖能力的保持[11]。

但有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷保護(hù)男性生殖能力的作用與使用的濃度密切相關(guān)，過(guò)高濃度的淫羊藿苷反而會(huì)引起組織和器官損傷，損害男性的生殖功能[5]。有體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一定濃度的淫羊藿苷能夠抑制小鼠TM3睪丸間質(zhì)細(xì)胞的增殖[12]，因此使用時(shí)必須注意劑量。

4 減緩生殖能力衰退

因理化因素及衰老等多種因素引發(fā)的睪丸損傷會(huì)導(dǎo)致男性生精細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致男性發(fā)生弱精、少精甚至無(wú)精[13]。研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可增強(qiáng)睪丸的抗氧化能力，減緩生殖能力的衰退，并有利于生殖器官損傷后的恢復(fù)。

有研究用淫羊藿苷飼喂大鼠，發(fā)現(xiàn)其可激活Nrf2/血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）信號(hào)通路，增強(qiáng)大鼠睪丸的抗氧化能力，進(jìn)而減輕自然衰老引起的睪丸損傷，減緩生殖能力的衰退[14]。庾杰華等[15]使用淫羊藿苷對(duì)腺嘌呤灌胃造成的少精子癥模型大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷對(duì)大鼠的生殖功能有良好的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)大鼠的抗氧化能力有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可提高因尼古丁引起睪丸組織氧化損傷小鼠血液中的睪酮濃度，同時(shí)小鼠的精子濃度升高，且睪丸組織的抗氧化酶活性增強(qiáng)[16]。同樣，給小鼠注射淫羊藿苷，可逆轉(zhuǎn)由鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）引起的附睪精子數(shù)降低和睪丸生精小管被破壞的現(xiàn)象[5]。

5 促進(jìn)陰莖勃起

陰莖勃起是由一氧化氮介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）水平升高引起陰莖海綿體小梁和血管平滑肌舒張而形成的現(xiàn)象，而磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）可以降解cGMP，使陰莖疲軟。因此理論上講，凡可提高一氧化氮和cGMP水平、抑制PDE活性的因素，都有助于勃起。目前的研究已證實(shí)淫羊藿苷是PDE5抑制劑[17]，因此淫羊藿在改善陰莖勃起功能方面效果顯著。

在育齡男性中勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）患者占比約12%～19%，臨床上淫羊藿（苷）較多用于治療ED類(lèi)疾病[18]。莊璘等[19]以脫水淫羊藿素（anhydroicaritin，AHI）治療中度ED患者，治療效果與枸櫞酸西地那非效果相當(dāng)。也有研究表明，輕中度ED患者口服淫羊藿苷片能顯著增強(qiáng)陰莖勃起功能，臨床有效率達(dá)75%[20]。使用以淫羊藿為主要成分的中藥方劑（如補(bǔ)腎方）治療ED的總有效率比使用補(bǔ)腎片更高，性功能指標(biāo)評(píng)分也更高，療效更優(yōu)[21]。

研究表明，淫羊藿苷可調(diào)節(jié)中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，刺激磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）信號(hào)通路，提高陰莖內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和血清中一氧化氮水平，促進(jìn)小鼠陰莖勃起[22]。還有研究顯示，淫羊藿苷是PDE5的抑制劑，可特異性地與cGMP催化位點(diǎn)結(jié)合，抑制PDE5對(duì)cGMP的降解，提高cGMP在陰莖平滑肌細(xì)胞中的濃度，有助于勃起，且淫羊藿苷抑制PDE5的效果隨淫羊藿苷濃度的提高而顯著增強(qiáng)[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能夠抑制高血壓大鼠陰莖海綿體組織細(xì)胞內(nèi)RhoA/Rho激酶的活性，解除其對(duì)eNOS活性的抑制作用，進(jìn)而減弱平滑肌收縮作用，松弛陰莖海綿體平滑肌，有助于陰莖勃起[17,23]。

6 增加精子密度，改善精子活力

在男子不育的原因中，精子數(shù)量不夠、活力不足是非常重要的原因。淫羊藿可使患者的精子密度增加，改善精子活力。中醫(yī)治療男性不育的很多方劑中都含有淫羊藿。如藍(lán)培桂[24]予精液異常的不育癥患者服用淫羊藿顆粒劑，發(fā)現(xiàn)患者的精子濃度和活力比服用五子衍宗丸組的效果顯著。周偉強(qiáng)等[25]使用湯劑淫羊藿育寶湯治療腎陽(yáng)虧虛型男性不育患者，服藥組患者的精子活力、活率、濃度以及精子頂體酶活性和精漿鋅等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（給予葉酸片、維生素等安慰劑，P＜0.05）。冼峰[26]使用淫羊藿顆粒劑治療精液異常不育患者，結(jié)果表明患者的精子數(shù)量、質(zhì)量、活動(dòng)率及活力都有一定程度的提高，有效率比服用醋酸潑尼松片組高30%以上。

臨床實(shí)踐表明，淫羊藿可以有效改善患者精子數(shù)量和質(zhì)量，但其具體機(jī)制的研究鮮有報(bào)道。有研究發(fā)現(xiàn)精液質(zhì)量低于正常水平的患者血清中鋅的含量低于標(biāo)準(zhǔn)濃度[27]，而血清中鋅離子可直接影響精子的活力及胞外的頂體作用[28]。因此推測(cè)，淫羊藿的作用機(jī)制可能是通過(guò)提升精漿中鋅元素水平，進(jìn)而激活頂體酶活性而提高精子的活力，此點(diǎn)尚需進(jìn)一步探究證實(shí)。

7 治療早泄

早泄會(huì)導(dǎo)致生育能力下降，降低生育率，全球男性不育患者中早泄比例約為8%～30%[29]。目前臨床上治療早泄的西藥有多種，如他達(dá)拉非、利多卡因和枸櫞酸西地那非等。臨床上使用淫羊藿治療早泄的藥方和病例在國(guó)內(nèi)中醫(yī)院中較為普遍，但公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。從目前報(bào)道看，淫羊藿對(duì)早泄的治療效果與上述西藥效果類(lèi)似。

利多卡因是一種局部麻醉藥物，其通過(guò)降低陰莖神經(jīng)敏感度達(dá)到治療目的。曾靖等[30]發(fā)現(xiàn)淫羊藿水提取液有局部麻醉的效果，故淫羊藿的作用機(jī)制可能與利多卡因一致，但療效更好。張士更等[31]比較了淫羊藿苷復(fù)合物與利多卡因凝膠對(duì)原發(fā)性早泄的療效，通過(guò)向患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查判定藥物效果，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷復(fù)合物組的各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于利多卡因凝膠組。萬(wàn)煥真等[32]的臨床試驗(yàn)也證實(shí)，脫水淫羊藿素同系物與5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑（serotoninselective reuptake inhibitor，SSRI）可協(xié)同改善性功能障礙，作用效果與枸櫞酸西地那非、他達(dá)拉非等相當(dāng)，但脫水淫羊藿素同系物不良反應(yīng)小、安全性高。

8 結(jié)語(yǔ)

淫羊藿（苷）對(duì)男性生殖系統(tǒng)具有保護(hù)作用，可以促進(jìn)睪酮合成、促進(jìn)精子生成并改善精子生成的微環(huán)境，同時(shí)對(duì)雄性生殖系統(tǒng)損傷后的恢復(fù)也有積極促進(jìn)作用；還可以促進(jìn)陰莖勃起，治療早泄等。但有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿（苷）使用的濃度如果過(guò)高，則會(huì)對(duì)男性生殖系統(tǒng)的功能具有損傷作用，因此臨床上使用時(shí)劑量要適宜。

目前在臨床治療男性生殖系統(tǒng)疾病時(shí)，一般是將淫羊藿作為中藥方劑的一種成分使用，缺乏單獨(dú)使用的報(bào)道。淫羊藿苷是淫羊藿中含量最多的主要藥用活性成分，近年利用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)方法對(duì)單獨(dú)應(yīng)用淫羊藿苷在男（雄）性生殖方面作用機(jī)制的研究也逐漸增多，尤其是有關(guān)促進(jìn)勃起功能的作用機(jī)制的研究較為深入，但其他方面的機(jī)制研究目前還較少，有待于進(jìn)一步探討。