肥胖型PCOS患者的生物學(xué)特征和臨床特征

王嬌劍，魯娣，陳然然，宋殿榮

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以排卵功能障礙和高雄激素血癥為特征、臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的內(nèi)分泌代謝紊亂綜合征，全球約10%～15%的女性受其影響[1]。PCOS臨床表現(xiàn)呈多樣性，臨床特征包括月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、肥胖、多毛、痤瘡和黑棘皮癥等，極少數(shù)患者能表現(xiàn)所有癥狀和體征，多數(shù)患者僅表現(xiàn)其中的一種或幾種。研究表明超過50%的PCOS患者超重或肥胖[2]。目前肥胖的判定標(biāo)準(zhǔn)世界范圍尚不一致，主要包括世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）25.0～29.9 kg/m2為超重，BMI≥30.0 kg/m2為肥胖；亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)：BMI 23.0～24.9 kg/m2為超重，BMI≥25.0 kg/m2為肥胖；中國標(biāo)準(zhǔn)：BMI 24.0～27.9 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。因此，中外文獻(xiàn)中對于PCOS患者肥胖與否的判定標(biāo)準(zhǔn)也存在差異。肥胖型PCOS包括超重和肥胖的PCOS患者?，F(xiàn)通過比較肥胖型和非肥胖型PCOS患者生物學(xué)特征，綜述肥胖對PCOS患者的影響。

1 肥胖對PCOS臨床特征的影響

國際上對于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，較為公認(rèn)的是2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)；③超聲顯示卵巢多囊樣改變；以上3項(xiàng)符合2項(xiàng)并且除外造成高雄激素的其他原因即可診斷。據(jù)此可分為4個(gè)亞型：Ⅰ型（①+②+③）、Ⅱ型（①+②）、Ⅲ型（①+③）和Ⅳ型（②+③）。4個(gè)亞型間肥胖發(fā)生率無顯著差異[3]。Dapas等[4]應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association study，GWAS）對893例PCOS患者的基因進(jìn)行聚類分析，同時(shí)測定了PCOS患者的BMI、生殖和代謝實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)指標(biāo)，聚類結(jié)果顯示了兩種不同的PCOS亞型，一種為生殖亞型，特征為黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）和性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平較高，而BMI和胰島素水平相對較低；另一種為代謝亞型，特征為BMI、空腹血糖和胰島素水平較高，SHBG和LH水平較低。由此可見，這2種亞型的PCOS患者BMI呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)。BMI與體內(nèi)脂肪總量密切相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)超重/肥胖的指標(biāo)，提示肥胖可能影響了PCOS的生物學(xué)特征。

我國關(guān)于PCOS婦女的大型社區(qū)研究結(jié)果顯示，肥胖型和非肥胖型PCOS在月經(jīng)周期不規(guī)則、不孕、超聲下卵巢多囊樣改變和卵巢體積大小的臨床特征方面無顯著差異[3,5]。在一項(xiàng)納入719例PCOS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS患者多毛發(fā)生率高于非肥胖型PCOS[5]，也更易發(fā)生黑棘皮癥[6]和痤瘡[7]。但不同研究結(jié)果之間存在差異，可能與樣本量以及臨床醫(yī)師對各種臨床表現(xiàn)的把握程度不同有關(guān)。

我國大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，肥胖型PCOS患者腰圍、腰臀比顯著高于非肥胖型PCOS，并且肥胖型PCOS中心型肥胖人數(shù)占比高于非肥胖型PCOS（72%vs.32%）[8]。Satyaraddi等[9]的研究結(jié)果顯示，肥胖型和非肥胖型PCOS患者分別與BMI匹配的健康女性相比，2個(gè)PCOS組的內(nèi)臟脂肪含量均高于對應(yīng)的健康對照組，提示無論BMI高低，PCOS患者均存在中心型肥胖現(xiàn)象。2021年美國Dumesic等[10]的研究顯示，正常體質(zhì)量PCOS女性和健康女性的前脂肪細(xì)胞在脂肪形成過程中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptors γ，PPARγ）和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein α，CEBPα）基因表達(dá)水平的變化相似，但PCOS患者的腹部皮下前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化加速。瘦素和脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的生物因子，PCOS患者血清瘦素水平顯著高于健康女性[11]。de Medeiros等[12]薈萃分析顯示，瘦素水平與BMI、腰臀比、總膽固醇、三酰甘油、LH、雌二醇（estradiol，E2）和雄激素水平呈正相關(guān)；脂聯(lián)素水平與BMI、腰臀比、血糖、胰島素和三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)。Alatas等[13]研究結(jié)果表明，血清脂聯(lián)素水平在肥胖型與非肥胖型PCOS患者中無差異，而非肥胖型PCOS患者的脂聯(lián)素明顯低于非肥胖健康女性。同樣，Bannigida等[14]的研究表明PCOS患者血清脂聯(lián)素水平與肥胖無關(guān)，但與胰島素水平和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）程度呈負(fù)相關(guān)。提示PCOS患者血清脂聯(lián)素水平的降低可能在PCOS患者的糖脂代謝異常中發(fā)揮重要作用。

綜上，肥胖型和非肥胖型PCOS患者在月經(jīng)周期不規(guī)則、不孕、卵巢多囊樣改變方面表現(xiàn)相同，但肥胖型PCOS患者更易發(fā)生多毛、痤瘡、黑棘皮癥和中心型肥胖。

2 肥胖對PCOS患者性激素的影響

2.1 雄激素高雄激素血癥是PCOS主要特征之一，其表現(xiàn)為血清總睪酮、雄烯二酮升高，脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮正?；蜉p度升高，SHBG降低。SHBG是評(píng)價(jià)血清游離睪酮的指標(biāo)，SHBG水平越低，血清中游離睪酮含量越高。高雄激素臨床表現(xiàn)包括多毛（唇周、下頜、乳暈周圍可見較粗的體毛）、痤瘡（多發(fā)于面部）、脫發(fā)（主要發(fā)生在頭頂部，毛發(fā)彌散性稀少、脫落）及男性化體征（如聲音低沉、喉結(jié)突出等）。2013年我國一項(xiàng)納入1 404例女性（719例PCOS患者，685例健康女性）的大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，肥胖型PCOS患者血清睪酮水平顯著高于非肥胖型PCOS患者，多毛評(píng)分（即Ferriman-Gallway評(píng)分）≥6分在肥胖型患者中占比7.1%、非肥胖型中僅為1.5%[5]。

2.2 促性腺激素早在20世紀(jì)50年代已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PCOS患者尿液中LH水平升高，但由于PCOS表現(xiàn)具有異質(zhì)性，LH并未作為診斷PCOS的指標(biāo)之一。LH水平升高在PCOS的發(fā)病中具有重要作用：①LH促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞中雄激素的合成，導(dǎo)致高雄激素血癥，抑制卵泡發(fā)育；②LH脈沖頻率增加會(huì)減少雌激素和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的合成，從而抑制卵泡的生長和排卵，③LH促進(jìn)卵巢胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）分泌，加速鞘細(xì)胞中LH與其受體的結(jié)合和雄激素的合成，最終促進(jìn)多囊卵巢的形成。我國大規(guī)模病例對照研究發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS患者血清LH水平顯著低于非肥胖型PCOS患者，血清FSH水平以及LH/FSH比值在兩種表型間無顯著差異[5]。Taylor等[15]通過對61例PCOS患者（肥胖者37例、非肥胖者24例）和24例健康女性（肥胖者11例、非肥胖者13例）的BMI、體脂百分比和性激素水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的LH水平、LH/FSH比值顯著高于健康女性；在PCOS患者中，肥胖型患者的LH水平低于非肥胖型患者，且PCOS患者的BMI、體脂百分比與LH分泌的脈沖振幅呈負(fù)相關(guān)，而與LH的脈沖頻率不相關(guān)。但是肥胖影響LH脈沖式分泌的機(jī)制尚不清楚，Taylor等推測脂肪因子可能抑制PCOS患者促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌的脈沖振幅或垂體LH反應(yīng)性，但不抑制PCOS患者LH分泌的脈沖頻率。2021年Lin等[16]的Meta分析顯示，與非肥胖健康女性相比，非肥胖型PCOS患者的循環(huán)脂肪因子水平發(fā)生了改變，其中脂聯(lián)素水平降低，趨化素、瘦素、抵抗素和內(nèi)脂素水平升高。因此，循環(huán)脂肪因子水平的失調(diào)可能在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而這與肥胖的程度似乎無關(guān)。

2.3 雌激素、孕激素和催乳素由于PCOS患者的慢性持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵，雌激素水平在PCOS中缺乏周期性的變化節(jié)律，關(guān)于雌激素在PCOS患者中表達(dá)特點(diǎn)的相關(guān)研究較少。

Margarit等[17]研究結(jié)果顯示，PCOS患者分泌期子宮內(nèi)膜孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)水平顯著高于健康女性；排卵期PCOS患者的PR表達(dá)也顯著高于無排卵PCOS患者。已證實(shí)PCOS患者子宮內(nèi)膜的孕酮反應(yīng)受損[18]。PCOS患者子宮內(nèi)膜增生通常與孕激素抵抗有關(guān)，孕激素抵抗是指靶組織對生物可利用孕激素的反應(yīng)性降低，可導(dǎo)致雌激素拮抗能力下降，炎癥加重，間質(zhì)分化不良，阻礙子宮內(nèi)膜重塑，但是這些變化在肥胖型和非肥胖型PCOS患者中是否有差異尚少見報(bào)道。

催乳素是一種由垂體前葉嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，主要作用為促進(jìn)乳腺發(fā)育生長，刺激并維持泌乳。近年來發(fā)現(xiàn)催乳素對代謝的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。研究顯示，PCOS患者血清催乳素水平顯著低于年齡和BMI匹配的健康女性[19]；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，催乳素水平與空腹血糖呈正相關(guān)，與BMI、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的IR指數(shù)（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）、三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)[19-20]。

2.4 抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）血清AMH是一種糖蛋白激素，由卵巢內(nèi)小有腔卵泡的顆粒細(xì)胞分泌。檢測血清AMH水平是一種識(shí)別卵巢多囊樣改變的可靠方法，有助于PCOS的診斷[21]。研究顯示，PCOS患者AMH水平顯著高于健康女性[22]。Tata等[23]的研究顯示PCOS患者妊娠期血清雄激素和AMH均呈高循環(huán)水平，與非肥胖健康孕婦相比，非肥胖型PCOS孕婦AMH水平顯著升高，但肥胖型PCOS孕婦和非PCOS肥胖孕婦的AMH水平無差異；同時(shí)發(fā)現(xiàn)合并高雄激素血癥的非肥胖型PCOS孕婦的AMH水平顯著高于無高雄激素血癥的非肥胖型PCOS孕婦，肥胖型PCOS孕婦無論是否合并高雄激素血癥AMH水平無明顯變化。該研究還對孕晚期正常小鼠腹腔內(nèi)注射AMH，其后代表現(xiàn)出與非肥胖型PCOS相似的特征：動(dòng)情周期紊亂，卵巢組織學(xué)表現(xiàn)出與無排卵表型相同的異常（卵巢內(nèi)大量囊狀擴(kuò)張卵泡），血清LH、睪酮呈高水平，成功建立了非肥胖型PCOS的動(dòng)物模型。提示AMH水平升高也可能在PCOS發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。

3 肥胖對PCOS患者代謝的影響

PCOS患者除生殖障礙的表現(xiàn)外，還常常表現(xiàn)出代謝紊亂的特征。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖型PCOS患者IR、高血壓、高脂血癥以及代謝綜合征患病率均顯著高于非肥胖型患者[3]。然而，非肥胖型PCOS患者也存在糖脂代謝紊亂。一項(xiàng)關(guān)于非肥胖型PCOS患者代謝紊亂的Meta分析結(jié)果顯示，與非肥胖健康女性相比，非肥胖型PCOS患者高胰島素血癥、IR、糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高三酰甘油血癥、低水平高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-c）和代謝綜合征的發(fā)生率更高；在亞組分析中，白種人表現(xiàn)IR、IGT、T2DM、高血壓和代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而東亞人和印度人未發(fā)現(xiàn)顯著的代謝變化[24]。韓國一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PCOS與T2DM發(fā)病率的增加獨(dú)立相關(guān)，與是否肥胖無關(guān)[25]。提示PCOS患者無論肥胖與否都存在代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，而這可能與脂肪形成有關(guān)。Leung等[26]檢測了正常體質(zhì)量（BMI為19.5～23.9 kg/m2）PCOS患者與年齡、BMI匹配的健康女性的腹壁皮下脂肪干細(xì)胞體外分化為脂肪細(xì)胞過程中染色質(zhì)可及性、RNA表達(dá)和脂肪酸合成，發(fā)現(xiàn)在脂肪形成過程中，正常體質(zhì)量的PCOS患者比健康女性腹壁皮下脂肪干細(xì)胞的動(dòng)態(tài)染色質(zhì)重塑更能增強(qiáng)成脂基因表達(dá)，促進(jìn)更多脂肪的存儲(chǔ)。

Falcetta等[27]納入602例PCOS患者并根據(jù)年齡分為3組[A組（≤20歲）、B組（21～30歲）和C組（＞30歲）]，結(jié)果顯示，C組BMI、空腹血糖、總膽固醇和三酰甘油水平顯著高于A組和B組，提示PCOS患者代謝綜合征的發(fā)病率隨年齡增長逐漸增高。有研究顯示41歲以上PCOS患者代謝綜合征的發(fā)生率高達(dá)50%以上[3]。然而，一項(xiàng)大型高加索人群隊(duì)列研究結(jié)果顯示非肥胖型（BMI為20～25 kg/m2）PCOS患者生殖、代謝能力隨年齡增長逐漸改善，其腰圍、血清睪酮、游離睪酮指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）、硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterones，DHEAS）、LH/FSH比值和HOMA-IR隨年齡的增長呈下降趨勢[28]。

PCOS患者無論肥胖與否均存在代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，而肥胖可加重PCOS患者的代謝紊亂程度。隨著年齡增長，肥胖可能是影響PCOS患者代謝紊亂程度的關(guān)鍵因素。

4 肥胖對PCOS臨床療效的影響

依據(jù)我國2018年《多囊卵巢綜合征中國診療指南》，PCOS的治療以對癥治療為主，并結(jié)合長期健康管理，包括生活方式干預(yù)、調(diào)整月經(jīng)周期、緩解高雄激素癥狀、調(diào)整代謝及促進(jìn)生育等。

4.1 生活方式干預(yù)Reinehr等[29]研究顯示，肥胖型PCOS患者經(jīng)1年的生活方式調(diào)整后BMI、腰圍、LH、DHEAS、雄烯二酮、總睪酮、三酰甘油、空腹胰島素水平和IR程度顯著降低，SHBG、HDL-c顯著上升。提示有效減重能改善肥胖型患者性激素水平和代謝情況。但非肥胖型PCOS患者是否需要減重或減重能否改善其內(nèi)分泌及代謝水平尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

生活方式的干預(yù)可使肥胖型PCOS患者減重效果顯著，進(jìn)而改善患者的生化指標(biāo)。但對于無需減重的非肥胖型PCOS患者，是否需要調(diào)整生活方式以及生活方式干預(yù)對非肥胖型PCOS患者是否適用尚需進(jìn)一步的研究。

4.2 調(diào)整月經(jīng)周期、降低雄激素水平國內(nèi)一項(xiàng)對無排卵并經(jīng)3個(gè)月復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）治療的PCOS患者的前瞻性研究顯示，伴高雄激素血癥的PCOS患者停用COC后中位無排卵復(fù)發(fā)時(shí)間為1個(gè)周期（范圍0～14個(gè)周期）；COC治療前超重（BMI為25～29.9 kg/m2）的PCOS患者停用COC后無排卵的復(fù)發(fā)時(shí)間與COC治療前正常體質(zhì)量（BMI為18.5～24.9 kg/m2）的PCOS患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。Pkhaladze等[31]的研究顯示，對于非肥胖型PCOS青少年患者，單用COC治療能顯著降低LH、總睪酮、游離睪酮水平和IR程度，但體質(zhì)量較治療前顯著增加；單用肌醇或肌醇聯(lián)合COC同樣可顯著降低非肥胖型患者LH、總睪酮、游離睪酮水平和IR程度，體質(zhì)量較治療前亦顯著降低，且2組在降低體質(zhì)量水平上無顯著差異。

目前對于無生育要求的PCOS患者的治療主要為應(yīng)用COC，但存在COC停藥后月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)（稀發(fā)排卵或無排卵）短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)、體質(zhì)量增加等問題。COC治療是否能引起非肥胖型或肥胖型PCOS患者體質(zhì)量增加當(dāng)前研究尚存爭議。

4.3 調(diào)整代謝Kumari等[32]比較了17例非肥胖型PCOS患者和17例肥胖型PCOS患者在接受二甲雙胍連續(xù)12周治療（500 mg/次，3次/d）后的排卵率和妊娠率，結(jié)果顯示非肥胖型PCOS患者的排卵率和妊娠率分別為88%（15/17）、65%（11/17），肥胖型PCOS患者的排卵率和妊娠率分別為29%（5/17）、18%（3/17），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（排卵率P＜0.001，妊娠率P=0.001）。提示二甲雙胍單藥治療在改善非肥胖型PCOS患者的排卵率和妊娠率方面效果更好。

4.4 促進(jìn)生育Zhou等[33]對接受超長激動(dòng)劑方案PCOS患者的BMI和體外受精/卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射-胚胎移植（in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI-ET）結(jié)局的研究中發(fā)現(xiàn)，促性腺激素（gonadotropin，Gn）的使用劑量和用藥時(shí)間在低體質(zhì)量組（BMI＜18.5 kg/m2）和正常體質(zhì)量組（BMI為18.5～24.9 kg/m2）之間相似，超重組（BMI為25～29.9 kg/m2）和肥胖組（BMI≥30 kg/m2）中Gn使用劑量、用藥時(shí)間顯著高于低體質(zhì)量組和正常體質(zhì)量組；肥胖組流產(chǎn)率顯著高于正常體質(zhì)量組，多因素Logistic回歸分析顯示高BMI是流產(chǎn)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。提示超重和肥胖與接受超長方案的PCOS患者預(yù)后不良有關(guān)。Lin等[34]將1 680例接受凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）的PCOS女性根據(jù)BMI分為正常體質(zhì)量組（BMI為18.5～24.9 kg/m2，972例）、超重組（BMI為25～29.9 kg/m2，480例）和肥胖組（BMI≥30 kg/m2，228例），結(jié)果顯示除肥胖組和超重組PCOS患者的剖宮產(chǎn)率更高外，3組患者表現(xiàn)出相似的妊娠結(jié)局（包括臨床妊娠率、流產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率），3組低出生體質(zhì)量發(fā)生率、極低出生體質(zhì)量發(fā)生率、早產(chǎn)率和極早產(chǎn)率等新生兒不良結(jié)局差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示BMI不影響接受FET治療的PCOS婦女的妊娠或圍生結(jié)局。超重和肥胖對PCOS患者妊娠結(jié)局的影響存在爭議，可能與治療及用藥方案不同相關(guān)。

Oróstica等[35]的研究發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者子宮內(nèi)膜組織中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68和核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）等炎癥相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)均明顯高于非肥胖型PCOS患者?？梢钥闯觯逝中蚉COS患者子宮內(nèi)膜保持在較高炎癥水平狀態(tài)，這可能與其生育力較低有關(guān)，推測靶向抗炎治療可能成為提高肥胖型PCOS患者生育能力的有效方法。在對孕晚期正常小鼠腹腔注射AMH建立非肥胖型PCOS動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前予GnRH拮抗劑小鼠的仔鼠高睪酮和高LH水平得到糾正，提示GnRH拮抗劑可作為治療非肥胖型PCOS的新策略[23]。

5 結(jié)語

PCOS是一種生殖障礙和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂疾病，至今病因不清，發(fā)病機(jī)制不明。盡管肥胖型和非肥胖型PCOS患者在臨床表現(xiàn)、血清性激素水平及糖脂代謝方面存在一定差異，但目前研究顯示這兩者的發(fā)病機(jī)制均與脂肪代謝障礙或脂肪功能障礙有關(guān)，對肥胖型和非肥胖型PCOS患者的分型診治當(dāng)前尚無系統(tǒng)研究，是否采用不同的診療方案仍有待進(jìn)一步的分析和探索。