多囊卵巢綜合征患者反復妊娠丟失的因素

葉子，馬翔

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期高發(fā)的臨床綜合征，發(fā)病率約為7%，患者常以不孕和月經(jīng)不調(diào)就診，不孕癥患者中PCOS的發(fā)生率為25%～30%。PCOS患者常伴發(fā)高雄激素血癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為特征的代謝紊亂[1]。反復妊娠丟失（recurrent pregnancy loss，RPL）是指2次及以上發(fā)生在孕24周前的妊娠丟失，包括自然妊娠和輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）妊娠，排除異位妊娠、生化妊娠和反復種植失敗。PCOS作為常見的內(nèi)分泌疾病，既往研究顯示與自然流產(chǎn)、RPL有關(guān)[2]。本文對PCOS患者RPL的相關(guān)因素進行綜述，旨在為臨床制定診療策略提供有意義的參考。

1 胰島素抵抗

IR不僅影響卵泡發(fā)育，還影響胚胎著床，且對妊娠早期胎盤滋養(yǎng)層細胞有直接毒性作用[3]。IR表現(xiàn)為脂肪組織的脂解作用增強，肌肉組織的葡萄糖攝取障礙，糖原異生增強；臨床表現(xiàn)為內(nèi)臟脂肪增多、黑棘皮癥和肝臟脂肪變性等。人群IR發(fā)生率約10%～25%，PCOS患者IR發(fā)生率高達50%～80%[3]，發(fā)生RPL的PCOS患者IR的發(fā)生率為56%[4]。PCOS婦女的高胰島素血癥可通過干擾正常的胎盤附著導致妊娠丟失[5]。臨床上糾正胰島素代謝異常的藥物很多，常用的有二甲雙胍。近期的薈萃分析總結(jié)了各類藥物對PCOS患者IR的影響，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對空腹血糖和空腹胰島素的作用更顯著[6]。二甲雙胍不僅可增加外周組織對胰島素的敏感性，還能改善PCOS患者子宮內(nèi)膜的胰島素信號傳導，而胰島素信號傳導對胚胎種植至關(guān)重要。二甲雙胍可以增強葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter-4，GLUT-4）的表達，刺激AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和肌細胞增強因子2A（myocyte enhancer factor-2A，MEF-2A）的表達，從而改善PCOS患者子宮內(nèi)膜的IR[7]。研究發(fā)現(xiàn)，IR可增加纖溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的水平，升高的PAI-1可增強凝血活性，形成微血栓，增加PCOS患者流產(chǎn)風險[8]，而二甲雙胍可以降低PAI-1水平，減少妊娠丟失[9]。另有研究表明，整個妊娠期都使用二甲雙胍可能會減少妊娠期增重，并降低2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者的胰島素用量；還發(fā)現(xiàn)與妊娠期單獨使用胰島素的T2DM患者相比，加用二甲雙胍的T2DM患者的子代巨大兒的發(fā)生率降低，但小于胎齡兒的風險增加；而與使用胰島素的妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitu，GDM）患者相比，口服二甲雙胍的GDM患者其子代新生兒低血糖發(fā)生率降低，子代肥胖和脂肪分布改變的風險增加。此外，二甲雙胍在妊娠期有良好的耐受性，比胰島素更容易讓患者接受，且未發(fā)現(xiàn)致畸風險，證明二甲雙胍在妊娠早期是安全的[10]。總的來說，二甲雙胍對母體是安全有效的，但還需要進一步的研究明確其使用對子代的不確定性，規(guī)避小類風險，以確保母子都有良好結(jié)局。

2 糖耐量異常（impaired glucose tolerance）

糖代謝異常包括空腹血糖異常、糖耐量異常和T2DM。PCOS患者糖耐量異常的風險高于年齡和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）匹配的正常女性，其糖代謝異常以餐后血糖升高為主。一項納入1 508例PCOS患者的多中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖耐量異常與妊娠率低、單胎妊娠丟失率高相關(guān)。糖耐量異常主要是由于系統(tǒng)性IR和繼發(fā)性β細胞失代償引起的，而單純空腹血糖異常（isolated impaired fasting glucose）主要是由胰島素分泌減少和肝糖原輸出增加引起的，糖耐量異常和單純空腹血糖異常都是血糖正常和糖尿病之間葡萄糖調(diào)節(jié)異常的中間狀態(tài)，這種狀態(tài)可能影響子宮內(nèi)膜容受性，增加流產(chǎn)風險[11]。還有研究對117例RPL患者與年齡匹配的正常足月分娩人群比較分析后發(fā)現(xiàn)，RPL可能與糖耐量異常有關(guān)。高血糖可能會增加囊胚內(nèi)碎片，減少內(nèi)細胞團，使發(fā)育中的組織凋亡，造成妊娠丟失[12]。上述研究進一步證明了RPL與糖耐量異常的相關(guān)性，也提示對PCOS合并RPL患者進行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）的必要性，盡早干預以減少不良妊娠結(jié)局。

3 肥胖和血脂異常

眾所周知，超過50%的PCOS患者合并肥胖，肥胖不但會加重PCOS的癥狀[13]，還影響妊娠結(jié)局[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，BMI與活產(chǎn)率有關(guān)，肥胖顯著增加自然流產(chǎn)的風險[16-17]。盡管肥胖導致RPL的機制尚不完全清楚，但與肥胖相關(guān)的代謝紊亂，如高胰島素血癥、血脂異常、炎癥性脂肪因子增加和瘦素濃度升高，可能會影響卵母細胞或胚胎生長的環(huán)境[18]，放大對代謝和生殖的不良影響。肥胖使卵泡膜細胞對黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）的刺激更加敏感，并通過促進卵巢產(chǎn)生更多的雄激素，進一步加重功能性卵巢高雄激素血癥[19]。有研究表明，BMI為25～35 kg/m2時，代謝綜合征與累積活產(chǎn)率低有關(guān)（P=0.014），代謝綜合征患者的臨床妊娠率或活產(chǎn)率顯著降低[20]。有研究將PCOS患者分為血脂異常組和血脂正常組，回顧性分析拮抗劑方案的ART臨床結(jié)局，發(fā)現(xiàn)2組患者早期流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；校正BMI后，血脂異常對胚胎種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率有負面影響（P＜0.05）；Logistic回歸分析顯示三酰甘油升高與臨床妊娠率負相關(guān)（OR=0.274，95%CI：0.080～0.946，P=0.041）[21]。這也進一步表明，肥胖和血脂異常會增加PCOS患者發(fā)生RPL的概率，而對于這類人群，可以進行飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、生活方式干預及體質(zhì)量管理，以減少肥胖的不良影響，改善妊娠結(jié)局。

4 雄激素

雄激素對維持女性正常的生殖功能十分重要，其來源于卵巢、腎上腺皮質(zhì)和周圍組織中的膽固醇轉(zhuǎn)化。人體內(nèi)的雄激素包括雄烯二酮、睪酮、雙氫睪酮、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S）等，雄激素在體內(nèi)主要是以結(jié)合形式存在，只有少量是以游離形式存在的。任何一種雄激素水平的異常升高都可以引起高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)。而高雄激素血癥是PCOS的診斷標準之一，在PCOS患者中，高雄激素血癥的發(fā)生率高達60%～80%[22]。雄激素過多可能導致PCOS患者不孕、妊娠丟失及妊娠期并發(fā)癥。Cocksedge等[23]研究發(fā)現(xiàn)，RPL患者如果伴有雄激素水平升高，隨后妊娠再次流產(chǎn)的風險將顯著增加（游離雄激素指數(shù)＞5組和游離雄激素指數(shù)≤5組流產(chǎn)率分別為68%和40%，P=0.002）。但Kazerooni等[24]發(fā)現(xiàn)RPL組患者睪酮水平與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義，提示RPL與高雄激素水平無關(guān)。一項體外實驗提示，高雄激素水平可改變與子宮內(nèi)膜生長和胚胎種植有關(guān)的細胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子2a（cyclin-dependent kinase inhibitor 2a，CDKN2a）的表達水平，推斷雄激素過多可能導致子宮內(nèi)膜容受性受損和RPL[25]。此外，高雄激素血癥和IR之間的相互協(xié)同關(guān)系進一步導致女性性激素失衡，血管生成失調(diào)，并誘發(fā)子宮內(nèi)膜炎癥狀態(tài)，從而影響胚胎著床和胎盤形成[26]。雄激素還可以影響宮頸重塑和子宮肌層功能，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[27]。而高雄激素是否是引起PCOS患者妊娠丟失的關(guān)鍵因素以及導致妊娠丟失的機制，期待更多高質(zhì)量的臨床研究提供精準的循證醫(yī)學證據(jù)。

5 LH

LH是由腺垂體細胞分泌的一種糖蛋白激素，在卵泡發(fā)育和卵母細胞成熟過程中起著重要的生理作用。關(guān)于高基礎(chǔ)LH水平對人類生殖的潛在影響是有爭議的[28]，早期研究表明高LH水平與RPL是存在聯(lián)系的，近期研究則發(fā)現(xiàn)高LH水平并沒有對PCOS患者的妊娠結(jié)局產(chǎn)生負面影響[29]。還有研究在排除導致RPL的其他原因（包括染色體、子宮異常及抗磷脂綜合征）后，根據(jù)年齡、BMI、產(chǎn)次進行匹配，比較了RPL合并PCOS組（1組）、單獨RPL組（2組）、單獨PCOS組（3組）和正常對照組（4組）的LH水平，發(fā)現(xiàn)1組和3組、2組和4組的LH無顯著差異[24]。生殖內(nèi)分泌觀點認為，高LH水平對卵泡發(fā)育不利，可能會降低卵母細胞質(zhì)量、受精率和胚胎種植率，增加早期流產(chǎn)率[29]。究其原因可能是卵泡對LH的反應時相提前，使卵母細胞提前完成第一次有絲分裂，呈現(xiàn)“老齡化”，卵母細胞質(zhì)量、受精能力和胚胎著床能力均減弱。此外，2018年歐洲人類生殖及胚胎學會（The European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）指南不推薦RPL患者常規(guī)檢測LH[2]。這也提示高LH水平與RPL的相關(guān)性有待進一步研究證明。

6 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）

HCY是一種含硫非必需氨基酸，在蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中起重要作用。人體產(chǎn)生的HCY大部分都在細胞內(nèi)分解代謝，僅有微量釋放入血。而HCY代謝所依賴的酶缺陷和（或）葉酸、B族維生素缺乏等均可引起高HCY[30]。許多研究都記錄了高HCY對生殖過程的負面影響，包括女性卵母細胞質(zhì)量差、流產(chǎn)、高血壓，男性精子活力低、形態(tài)異常，子代先天性畸形、低出生體質(zhì)量[31]；而母體高HCY水平與自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病等不良妊娠結(jié)局有關(guān)[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性相比，PCOS患者的HCY水平增加；且肥胖型PCOS患者體內(nèi)HCY水平高于非肥胖型PCOS患者[32-33]。還有研究表明PCOS患者發(fā)生RPL的風險隨HCY水平升高而增加[24,4]。HCY導致RPL的可能機制有：①胚胎毒性作用，高HCY可干擾甲基化，破壞胚胎細胞的正常周期，導致胚胎細胞凋亡；②血液高凝狀態(tài)，高HCY可改變絨毛血管，并使血液處于高凝狀態(tài)、胎盤動脈形成微血栓，從而影響胚胎種植或?qū)е铝鳟a(chǎn)；③增加子宮收縮，高HCY可增加子宮平滑肌收縮的幅度和頻率，從而增加不良妊娠的發(fā)生。所以，檢測HCY水平對預測妊娠結(jié)局有一定的臨床價值，合理補充葉酸和B族維生素能降低HCY水平，減少妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生，對改善妊娠結(jié)局有一定的作用。

7 維生素D（Vitamin D）

維生素D是人體必需的類固醇激素，可以從牛奶、雞蛋和肉類等食物中攝取，也可由皮膚經(jīng)紫外線照射產(chǎn)生。25-羥基維生素D3是維生素D在人體血循環(huán)中的主要形式，由于其循環(huán)濃度最高，且半衰期長，不受鈣攝入的影響，可以很好地評估個體的維生素D狀態(tài)[34]。維生素D缺乏癥在PCOS患者中的發(fā)生率為67%～85%[35]。有研究發(fā)現(xiàn)維生素D與生育能力有關(guān)，其參與調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育和胚胎植入；卵母細胞成熟障礙、卵子發(fā)育停滯和受精異常，可能也是由維生素D缺乏引起的鈣和甲狀旁腺素內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常導致的[36]。此外，維生素D在胎盤甾體激素生成和子宮內(nèi)膜蛻膜化中發(fā)揮作用以支持生育。包括雌二醇、孕酮、人絨毛膜促性腺激素和人胎盤催乳素在內(nèi)的激素也受維生素D的調(diào)節(jié)，對母體免疫耐受、調(diào)節(jié)子宮-胎盤血流和新生血管的形成至關(guān)重要[36-37]。這也從一定程度表明了正常維生素D水平對PCOS患者生育及成功妊娠有著積極影響。因此，在臨床上可以監(jiān)測25-羥基維生素D3水平，及時補充維生素D，以減少妊娠丟失的發(fā)生。

8 結(jié)語與展望

PCOS作為一種病因不明、臨床癥狀多樣的內(nèi)分泌代謝性疾病，會影響女性的生理心理健康，導致育齡期女性不孕，但其是否直接導致RPL尚存在爭議。從目前研究來看，IR、肥胖、高雄激素、高HCY及維生素D缺乏與PCOS患者發(fā)生RPL之間存在關(guān)聯(lián)性。針對這類患者，建議根據(jù)個體情況，采取臨床對癥治療和生活方式干預相結(jié)合的方法，并進行隨訪，及時調(diào)整治療方案，以期獲得良好的妊娠結(jié)局。未來還需要更多的臨床和實驗室研究深入探索PCOS與RPL的發(fā)生機制以及臨床用藥對子代的影響，以便為臨床診療提供更有效的指導。