低分子肝素致Ⅳ型藥物超敏反應1例

王晶，金凈進，付偉

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，男，53歲，身高175 cm，體質(zhì)量72 kg。因“上腹部疼痛2 d”，于2020年10月29日至外院就診，肝膽胰脾B超示輕度脂肪肝、雙腎小結(jié)石、左腎囊腫。當?shù)蒯t(yī)院給予抗感染，抑酶、鎮(zhèn)痛及補液等對癥治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。2020年10月31日，患者為求進一步診治，遂來我院就診。醫(yī)院門診部以“急性胰腺炎”收入膽胰外科?；颊咦栽V既往高血壓、高血糖、高脂血癥，病史5年，無心臟病等疾病史，否認手術(shù)、外傷、傳染病史，否認藥物過敏史；起病以來，精神一般，未進食，睡眠尚可，大小便正常，體力較前下降，體質(zhì)量無明顯改變。

入院體檢：全身皮膚、鞏膜輕黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，全腹輕壓痛，肝、脾肋下未及，Murphy征(-)，腹水征(-)，腸鳴音弱，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。

入院診斷，①胃炎：患者腹痛的性質(zhì)可多變，疼痛可呈間斷發(fā)作。有自行服“胃藥”緩解病史，予以解痙護胃治療往往有效。體檢無明顯右上腹壓痛，可存在劍突下壓痛。行胃鏡檢查可明確診斷。②急性闌尾炎：病史常表現(xiàn)為特征性的“轉(zhuǎn)移性右下腹痛”。由陣發(fā)性疼痛逐漸轉(zhuǎn)為持續(xù)性疼痛，可伴有陣發(fā)性加劇。右下腹麥氏點壓痛典型，可伴有明顯的消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉等。

入院以來給予三磷酸腺苷二鈉氯化鎂+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，qd；甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液200 mL，靜脈滴注，qd；醋酸奧曲肽注射液0.1 mg，單獨皮下注射，tid；蘭索拉唑注射液30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，bid；醋酸鈉林格注射液500 mL，靜脈滴注，qd；聚明膠肽注射液250 mL，靜脈滴注，qd。

2020年11 月4日，治療同前，患者未訴特別不適，大小便正常。當日上午10：00，行磁共振-膽道成像(MRCP)(平掃+水成像)檢查和冠狀動脈CT造影檢查，給予低分子肝素鈉(商品名：希弗全，阿爾法西格瑪股份有限公司，批號：22770)注射液4.25 kU，單獨皮下注射，bid。2020年11月8日，患者訴全身皮膚起紅疹，皮膚瘙癢，大小便正常。體檢：體溫36.4 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸17次·min-1，血壓117/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮膚發(fā)紅伴紅疹、鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清，心律齊，無雜音，腹平軟，右上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，其他無特殊。醫(yī)囑除低分子肝素鈉外停用所有靜脈藥物，并口服氯雷他定片抗過敏治療。2020年11月9日，紅疹瘙癢等未見好轉(zhuǎn)，擴散至全身軀干、大腿處，請變態(tài)反應科醫(yī)生會診。皮膚科會診意見：①同意膽胰外科目前診治；建議停用可疑致敏藥物低分子肝素鈉“希弗全”；②建議加用糖皮質(zhì)激素(注射用地塞米松磷酸鈉10 mg，iv)，待皮疹消退好轉(zhuǎn)后，逐漸減量停藥；③0.9%氯化鈉注射液 250 mL+維生素C注射液2000 mg +葡萄糖酸鈣注射液10 mL(iv，qd)；④0.9%氯化鈉注射液 250 mL+復方甘草酸苷注射液40 mL(iv，qd)；⑤依巴斯汀片10 mg(po，qd)；⑥魚爐洗劑(外用，tid)。2020年11月14日，患者神清、休息可，皮膚紅疹瘙癢較前期好轉(zhuǎn)，大小便正常，其他無特殊，繼續(xù)觀察患者情況，對癥治療。2020年11月18日，患者紅疹消退，皮膚發(fā)紅、瘙癢較前減輕?；颊咭蟪鲈?，予以辦理，建議患者出院后繼續(xù)皮膚治療。

2 討論

肝素是一種廣泛應用的抗凝劑，主要用于預防和治療靜脈血栓[1]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素，分子量為4000～6000，具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、出血少、無需實驗室監(jiān)測等優(yōu)點[2]，故臨床廣泛用于治療不穩(wěn)定型心絞痛[3-5]、深靜脈血栓[6-7]、進行性腦梗死[8]，以及在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中減少動脈損傷部位和因手術(shù)器械造成的血栓形成[9-10]。在臨床實踐中低分子肝素所致最主要的藥物不良反應是血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)損傷，其皮膚相關藥物不良反應較少，因而臨床在此方面的關注度較低。

本例不良反應較大可能是由皮下注射低分子肝素所致。原因如下：①患者既往無過敏史，皮下注射低分子肝素鈉后4 d出現(xiàn)皮膚起紅疹、瘙癢等癥狀，5 d后擴大至全身，查看該藥品說明書有導致皮疹的不良反應，既往也有低分子肝素引起遲發(fā)型藥物變態(tài)反應的文獻報道[11-12]。②應用低分子肝素前后，其他用藥未發(fā)生改變，2020年11月8日，停用除低分子肝素外的其他所有靜脈注射藥物，癥狀未見好轉(zhuǎn)。2020年11月9日，停用低分子肝素，給予抗過敏治療，1周后癥狀好轉(zhuǎn)出院?；颊咦⑸涞头肿痈嗡厍皼]有瘙癢等不適，排除其他藥物所致不適。結(jié)合不良反應發(fā)生的時間，患者注射低分子肝素后出現(xiàn)皮疹瘙癢，停用低分子肝素后癥狀好轉(zhuǎn)。根據(jù)2005年版《藥品不良反應報告和監(jiān)管辦法》因果判定進行關聯(lián)性評價，顯示皮疹瘙癢可能是由注射低分子肝素所致，與前述評價結(jié)果一致。

王華光等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在使用低分子肝素以后，男性(69.74%)發(fā)生不良反應的概率明顯高于女性(30.26%)，且>65歲老人為高發(fā)人群。WHITE等[12]報道3例患者在使用低分子肝素后出現(xiàn)這種罕見的Ⅳ型超敏反應的病例，其發(fā)生的機制可能是低分子肝素中低致敏性碳水化合物和一種真皮蛋白結(jié)合所致[14]。但低分子肝素鈉(商品名：希弗全)說明書卻表明其“罕見皮膚和全身過敏反應”。因此推測此不良反應的發(fā)生率可能被低估，低估的原因可能與此類不良反應發(fā)生的時間有關。王華光等[13]報道低分子肝素在給藥后幾小時至幾天都可能出現(xiàn)皮疹等過敏癥狀。因此，醫(yī)務人員在使用低分子肝素時應高度警惕，即使在當時未發(fā)生過敏，但由于存在遲發(fā)型過敏的可能，在實際臨床工作中，對有變態(tài)反應史患者，尤其是老年男性患者，應慎用低分子肝素，或提前做皮下刺激實驗，一旦發(fā)現(xiàn)紅疹瘙癢等，無論有無全身癥狀，均應立即停用低分子肝素類藥物，并作好抗過敏治療，提高用藥安全意識，減少患者痛苦。