利奈唑胺致黑毛舌合并血小板減少患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

張春霞，董志強(qiáng)，胡雪峰，張燕，張蕾，陳聰聰，張勇

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，包頭 014010；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院手足踝外科，包頭 014010；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，呼和浩特 010010)

1 病例概況

患者，男，15歲，體質(zhì)量58 kg。2019年6月3日，因“左膝關(guān)節(jié)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌感染”于北京某醫(yī)院行左膝關(guān)節(jié)清創(chuàng)術(shù)，術(shù)前膝關(guān)節(jié)穿刺液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果提示：金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林葡萄球菌檢測(cè)陰性；苯唑西林敏感；誘導(dǎo)型克林霉素耐藥陰性；克林霉素敏感)。術(shù)后予利奈唑胺600 mg，q12h，靜脈滴注，抗感染治療17 d，2019年6月20日于北京某醫(yī)院出院，化膿性關(guān)節(jié)炎總療程為4～6周，患者目前感染指標(biāo)均恢復(fù)正常，建議于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完成抗感染治療療程。2019年6月21日，患者術(shù)后18 d，為繼續(xù)抗感染治療收入我院骨科?；颊咦园l(fā)病以來體質(zhì)量無明顯變化，體力情況良好，大小便正常，睡眠良好，食欲一般，精神狀態(tài)一般，否認(rèn)食物、藥物過敏史。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏79次·min-1，血壓118/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。?？茩z查：左股四頭肌有明顯萎縮，左膝關(guān)節(jié)切口稍紅腫，皮溫稍高，關(guān)節(jié)間隙壓痛，內(nèi)外翻應(yīng)力實(shí)驗(yàn)(-)，因疼痛其他體檢未查，膝關(guān)節(jié)屈曲30°，屈伸活動(dòng)度0°，超此范圍疼痛受限，足背動(dòng)脈搏動(dòng)好，肢端皮溫感覺無明顯異常。入院診斷：左膝關(guān)節(jié)化膿性感染(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)。2019年6月21日實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(WBC)3.46×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEUT#)1.22×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率(NEUT%)35.2%，血小板計(jì)數(shù)(PLT)78×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白3.3 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.08 μg·L-1；紅細(xì)胞沉降率(ESR)13 mm·h-1。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入骨科后給予利奈唑胺(商品名：斯沃，F(xiàn)resenius Kabi Norge AS，批號(hào)：18E05U06)600 mg，q12h，靜脈滴注。6月25日實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 3.14×109·L-1，NEUT#1.05×109·L-1，NEUT% 33.3%，PLT 78×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白4.1 mg·L-1，ESR為13 mm·h-1。2019年6月25日醫(yī)師電話咨詢臨床藥師，患者連續(xù)2次血小板為78×109·L-1，可能因使用利奈唑胺所致，6月23日已將利奈唑胺用法用量調(diào)整為600 mg，qd，靜脈滴注，患者目前仍需抗感染治療，應(yīng)如何調(diào)整治療方案。臨床藥師會(huì)診查閱患者既往病歷，知曉患者2019年5月27日PLT為285×109·L-1，建議停用利奈唑胺，根據(jù)原手術(shù)醫(yī)院細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，建議給予頭孢孟多酯2 g，q8h，靜脈滴注，聯(lián)合克林霉素0.6 g，q12h，靜脈滴注。醫(yī)師采納臨床藥師建議，6月27日停用利奈唑胺，并給予頭孢孟多酯2 g，q8h，聯(lián)合克林霉素0.5 g，q12h，靜脈滴注。6月30日查PLT為139×109·L-1，恢復(fù)正常，其他實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 4.49×109·L-1，NEUT# 1.69×109·L-1，NEUT% 37.6%，C-反應(yīng)蛋白1.6 mg·L-1，ESR 9 mm·h-1。7月1日臨床藥師藥學(xué)查房，患者訴舌苔表面變黑，詢問患者5 d前舌苔稍有變色，因無其他不適，未予重視，近日舌苔顏色加深，并有增厚感。患者舌苔表面中后段呈黑褐色變色，發(fā)黑部分表面增厚，口腔黏膜、上頜黏膜、牙齒和牙齦均未見變色，診斷為黑毛舌?；颊呓詹⑽词秤糜猩澄锛笆褂冕t(yī)囑之外藥物。囑患者多飲水，注意口腔衛(wèi)生，使用軟毛牙刷清潔舌苔。7月3日患者舌苔黑褐色較前變淺，醫(yī)囑同前。7月7日患者舌苔顏色恢復(fù)正常，舌苔無增厚，WBC 4.65×109·L-1，NEUT# 2.07×109·L-1，NEUT% 44.5%，PLT 241×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白1.1 mg·L-1，ESR 6 mm·h-1，PCT 0.04 μg·L-1，抗感染治療有效。7月11日患者完成抗感染治療，辦理出院。

3 討論

關(guān)節(jié)腔內(nèi)的化膿性炎癥稱為化膿性關(guān)節(jié)炎，最常見的病原菌是金黃色葡萄球菌，其次為鏈球菌，其他還有淋病奈瑟菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和其他腸桿菌科細(xì)菌[5]。該患者明確為甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染，治療藥物應(yīng)選擇萘夫西林、苯唑西林或頭孢唑林[5]。因骨結(jié)構(gòu)的特殊性導(dǎo)致大部分藥物無法穿透，發(fā)生感染時(shí)既要考慮致病菌的敏感性，還要考慮抗菌藥物在骨組織的濃度，應(yīng)選擇能在骨和關(guān)節(jié)組織中達(dá)到有效治療藥物濃度的抗菌藥物，如林可霉素、克林霉素、磷霉素、喹諾酮類及萬古霉素，而大劑量青霉素類和頭孢菌素類也可達(dá)到一定濃度[6]。根據(jù)患者在外院膝關(guān)節(jié)穿刺液的培養(yǎng)結(jié)果及醫(yī)院抗菌藥物供應(yīng)情況，臨床藥師建議選擇頭孢孟多酯或克林霉素抗感染治療?；颊吣挲g15歲，根據(jù)藥品說明書及《臨床用藥須知2015版》[7]，以上2種藥物可按成人劑量給藥。

該例患者使用利奈唑胺期間發(fā)生血小板減少和黑毛舌不良反應(yīng)，根據(jù)Naranjo評(píng)估量表對(duì)該例患者發(fā)生黑毛舌、血小板減少與懷疑藥物利奈唑胺的關(guān)聯(lián)性分別進(jìn)行分析評(píng)價(jià)[8]。對(duì)發(fā)生黑毛舌不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)得分為7分，評(píng)價(jià)關(guān)系為很可能有關(guān)，具體分析如下：已有利奈唑胺致黑毛舌的相關(guān)報(bào)道(+1分)；黑毛舌在連續(xù)使用利奈唑胺24 d后發(fā)生(+2分)；停用利奈唑胺后，舌苔黑褐色逐漸褪色(+1分)；不存在其他原因能單獨(dú)引起舌苔變色(+2分)；患者舌苔黑褐色變色表現(xiàn)為該不良反應(yīng)的客觀證據(jù)(+1分)。對(duì)發(fā)生血小板減少不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)得分為7分，評(píng)價(jià)關(guān)系為很可能有關(guān)，具體分析如下：已有利奈唑胺致血小板減少相關(guān)報(bào)道(+1分)；血小板減少在連續(xù)使用利奈唑胺19 d后發(fā)生(+2分)；停用利奈唑胺后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常(+1分)；不存在其他原因能單獨(dú)引起血小板減少(+2分)；血小板減少及停藥后血小板恢復(fù)正常表現(xiàn)為該不良反應(yīng)的客觀證據(jù)(+1分)。目前國內(nèi)外關(guān)于利奈唑胺引起黑毛舌的報(bào)道較多[9-19]，但發(fā)生黑毛舌合并血小板減少的病例筆者未見報(bào)道。

黑毛舌是一種后天的、罕見的、良性的、自限性的疾病，患者一般是舌頭中后段背側(cè)顏色發(fā)黑合并毛發(fā)樣改變。其病理生理包括2個(gè)方面：舌頭顏色改變和伸長(zhǎng)的絲狀乳頭[15]。舌頭顏色大多數(shù)為黑色，棕色、黃色和綠色也有報(bào)道[20]。病灶呈現(xiàn)的毛發(fā)狀是由于絲狀乳頭中央柱細(xì)胞延遲脫皮和表達(dá)毛發(fā)型角蛋白的次生乳頭細(xì)胞明顯滯留造成的[21]。細(xì)長(zhǎng)的絲狀乳頭更有利于細(xì)菌、真菌、殘?jiān)母街?，殘?jiān)鼇碜杂跓煵?、咖啡、茶葉、其他食物和產(chǎn)生顯色物質(zhì)卟啉的口腔菌群，從而使舌苔呈現(xiàn)特殊的顏色[21]。黑毛舌通常無癥狀，但有些患者會(huì)有口臭、舌頭發(fā)癢或灼燒感。發(fā)生黑毛舌的病因尚不清楚，與許多易感因素有關(guān)，包括酗酒、吸煙史、咀嚼煙草、口腔衛(wèi)生不良、腫瘤晚期、營養(yǎng)不良、獲得性免疫缺陷綜合征、吸食可卡因或其他毒品、使用含有過氧化物的漱口水、三叉神經(jīng)痛、使用抗膽堿能、抗高血壓、抗抑郁類等引起口干的藥物，以及使用青霉素和四環(huán)素類藥物[20]。三叉神經(jīng)痛患者由于疼痛咀嚼不足，導(dǎo)致舌頭與食物、上顎和牙齒的摩擦減少，最終阻礙角質(zhì)化絲狀乳頭的正常脫屑，從而導(dǎo)致黑毛舌的發(fā)生[22]。另外，抗菌藥物的使用可能改變口腔正常菌群，產(chǎn)顯色物質(zhì)卟啉的細(xì)菌和酵母菌過度生長(zhǎng)使舌頭變色[21]。本例患者為一名學(xué)生，從不吸煙，沒有乙醇濫用史或使用其他藥物，住院期間食欲差，發(fā)生黑毛舌可能與使用利奈唑胺致使口腔菌群發(fā)生改變和咀嚼減少有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，從開始使用利奈唑胺到診斷為黑毛舌的中位時(shí)間為2周，停用利奈唑胺后，黑毛舌恢復(fù)時(shí)間中位數(shù)為7 d[17]。一旦被診斷為黑毛舌，應(yīng)停止使用可疑藥物，使用柔軟的牙刷或刮舌板促進(jìn)角化過度的舌乳頭脫皮[20]，使用3%過氧化氫或碳酸氫鈉溶液清潔舌苔來保持良好的口腔衛(wèi)生，生活方式的改變，包括大量飲水特別重要，增加水果和蔬菜的食用有助于改善這種狀況[23]。由于與抗菌藥物相關(guān)的黑毛舌非常罕見，臨床醫(yī)生可能會(huì)將其歸因于使用抗菌藥物發(fā)生的二重感染，但真菌微生物學(xué)發(fā)現(xiàn)是感染還是定植尚不清楚，因此不建議將抗真菌治療作為一線治療[14]。

血小板減少為利奈唑胺所致嚴(yán)重不良反應(yīng)，其發(fā)生率為1%～13%[24]。根據(jù)利奈唑胺說明書，血小板減少定義為低于正常值或基礎(chǔ)值的75%，該例患者符合血小板減少的診斷。利奈唑胺相關(guān)的血小板減少表現(xiàn)與療程相關(guān)，通常療程均超過2周，其他危險(xiǎn)因素還包括腎功能不全和慢性肝病[25]。血小板減少的主要原因?yàn)椋貉“迤茐脑黾雍脱“迳蓽p少?，F(xiàn)有研究表明，其致病機(jī)制主要有骨髓抑制、免疫介導(dǎo)、氧化應(yīng)激等3種學(xué)說，具體為利奈唑胺通過骨髓抑制，影響巨核細(xì)胞的增殖、分化，抑制血小板生成；利奈唑胺通過影響細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，血小板生成減少；利奈唑胺通過免疫介導(dǎo)反應(yīng)增加血小板清除[26]。利奈唑胺致血小板減少的不良反應(yīng)是可逆的，有文獻(xiàn)報(bào)道，停用利奈唑胺至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常的時(shí)間為3～4 d[27]。在接受利奈唑胺治療患者中，應(yīng)密切關(guān)注發(fā)生血小板減少的危險(xiǎn)因素，當(dāng)患者發(fā)生該不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥，必要時(shí)輸注血小板。