吸氣峰流速測定對吸入裝置個體化選擇及精準藥學(xué)服務(wù)的意義*

馮婕，金美玲，張靜，李曉宇，呂遷洲，葉曉芬

[1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；2.廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)藥學(xué)部，柳州 545000；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200032]

吸入治療相較于其他途徑給藥有直達靶器官、起效較快、全身不良反應(yīng)較小等優(yōu)點，是慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructice pulmonary disease，COPD)的主要給藥途徑。但由于吸入劑的特點——裝置操作復(fù)雜、執(zhí)行較難，在治療上，除了合理適宜的治療方案，正確規(guī)范的方案執(zhí)行非常重要，遵醫(yī)囑規(guī)律用藥、正確操作吸入裝置、適宜的吸氣峰流速等都是保證藥物療效的因素。長期以來，國內(nèi)外眾多研究都聚焦在吸入藥物操作技術(shù)及用藥依從性方面[1-5]，均提示吸入藥物操作錯誤率較高，患者用藥依從性較差，導(dǎo)致哮喘/COPD控制較差、急性發(fā)作及再住院率增加等。而通過指導(dǎo)規(guī)范使用藥物后，可以明顯提升疾病控制水平，減少急性發(fā)作頻率。近年來，對于吸入藥物操作技術(shù)的評估更加精準，本文主要介紹以吸氣峰流速評估吸入劑操作技術(shù)，為患者選擇合適吸入制劑，提高治療效果。

1 病例資料

例1，男，59歲，174 cm，70 kg。反復(fù)胸悶、咳嗽1年余。1年前行肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積(FEV1)2.08 L，占預(yù)計值62.2%，第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC )63.0%，支氣管舒張試驗(-)。吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴張劑治療后癥狀可緩解。臨床診斷為哮喘合并COPD。長期噻托溴銨吸入粉霧劑(18 μg，qd)、布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(320/9 μg，bid)，孟魯司特(10 mg，qn)治療；后將吸入藥物更換為三聯(lián)制劑布地格福吸入氣霧劑(160/7.2/4.8 μg，2吸，bid)。半年前復(fù)查肺功能示：FEV11.97 L，占預(yù)計值60.4%，F(xiàn)EV1/FVC 57.9%。半年來急性加重3次，需使用霧化治療及全身糖皮質(zhì)激素。3個月前患者曾出現(xiàn)口腔鵝口瘡，在加強漱口液漱口基礎(chǔ)上，口服氟康唑膠囊治療1周后好轉(zhuǎn)。

吸入藥物指導(dǎo)門診給患者評估吸入藥物技術(shù)及依從性。評估結(jié)果：用藥依從性佳；布地格福吸入氣霧劑操作步驟正確。藥師使用吸氣峰流速(peak inspiratory flow rate，PIFR)測試儀In-CheckTMDial 檢測患者在R0(阻力等級接近0)下的PIFR0，發(fā)現(xiàn)其PIFR0過大(>120 L·min-1)。

例2，女，58歲，150 cm，64 kg。數(shù)年前，因氣喘癥狀反復(fù)發(fā)作確診為哮喘。9個月前，確診為胸腺瘤術(shù)后、重癥肌無力。3個月前，肺功能檢查：FEV11.37 L，占預(yù)計值百分比78.57%，F(xiàn)EV1/FVC 85.57%。1個月前，因“感冒后出現(xiàn)咳嗽氣促1周”入院，入院后出現(xiàn)進行性呼吸困難，動脈血氣分析提示Ⅱ型呼吸衰竭，行氣管插管呼吸機輔助通氣治療，并于1周后氣管切開。入院1個月后，患者病情好轉(zhuǎn)，評估可逐漸進行脫機訓(xùn)練，脫機訓(xùn)練期間出現(xiàn)氣喘發(fā)作，可聞及哮鳴音。臨床評估患者脫機過程中出現(xiàn)的氣喘、呼吸困難可能是哮喘急性發(fā)作。給予每日3次布地奈德混懸液(1 mg)聯(lián)合乙酰半胱氨酸溶液(0.3 g)霧化吸入治療，同時加用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(160/4.5 μg，bid)吸入治療。

臨床藥師給予吸入藥物技術(shù)評估。評估結(jié)果：患者淺快呼吸，吸氣時未能做到深吸氣，使用In-CheckTMDial 檢測患者在R3(阻力等級：中等)下的PIFR3，發(fā)現(xiàn)其PIFR3過小(18～20 L·min-1)。

例3，男，58歲，169 cm，57 kg。因“反復(fù)咳嗽、咯痰伴氣促3年，加重1周”入院。3年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺功能檢查(結(jié)果不詳)后診斷為COPD。予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(50/500 μg，bid)+噻托溴銨吸入粉霧劑(18 μg，qd)長期吸入治療。患者既往因肺大泡破裂導(dǎo)致左側(cè)氣胸，行手術(shù)治療，后未再發(fā)生氣胸。 入院后行肺功能檢查：FEV10.56 L，占預(yù)計值18.8%，F(xiàn)EV1/FVC 35%，支氣管舒張試驗(-)。住院期間，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(準納器裝置)殘留很多藥粉，結(jié)合患者肺功能很差，考慮患者可能吸氣力度不夠，無法將粉霧劑中的藥粉順利吸入。

請臨床藥師評估患者吸入技術(shù)。評估結(jié)果：用藥依從性佳。藥師使用In-CheckTMDial 檢測患者在R2(阻力等級：中低)下的PIFR2，發(fā)現(xiàn)其PIFR2為75 L·min-1，提示達標(biāo)。

2 討論

隨著哮喘、COPD規(guī)范化診治的不斷推進，疾病的診斷和治療越來越規(guī)范，包括吸入治療的全面推廣。近幾年醫(yī)務(wù)工作者已不僅僅停留于吸入劑正確操作和依從性的提升上，正確的吸氣方式也越來越受到關(guān)注。吸氣方式是否正確，可以通過使用In-CheckTMDial測定 PIFR來進行相對精準的評估[6-8]。同時，還可以通過這一測定方法進行吸入裝置的個性化選擇和更為有效的患者教育。

2.1PIFR檢測對吸入治療的意義

2.1.1PIFR與吸入藥物肺部沉積率的關(guān)系 吸入藥物肺沉積率及沉積部位取決于吸入的顆粒和患者兩大因素?；颊咭蛩赝菍?dǎo)致治療個體差異的主要因素，如呼吸方式、呼吸道解剖結(jié)構(gòu)等[9]。可見，在臨床治療中，除了選擇最佳的吸入藥物，呼吸方式是主要的變量。

市售經(jīng)口吸入裝置分為被動吸入裝置如粉霧劑(dry powder inhaler，DPI)、主動吸入裝置如定量壓力氣霧劑(pressurized metered dose inhaler，pMDI)和軟霧劑 (soft mist inhaler，SMI)兩大類。DPI通過患者吸氣力提供粉末解聚的能量，而pMDI通過處方中的驅(qū)動劑、SMI通過裝置機械能提供藥物霧化所需的能量[10]。可見，pMDI和SMI的氣溶膠運動速度和微粒粒徑與裝置技術(shù)和處方本身相關(guān)。而DPI則除了裝置技術(shù)和處方本身，還與使用者的PIFR相關(guān)[11]。如使用DPI時，PIFR太低，藥物粉末不能充分解聚，若PIFR過高，則會導(dǎo)致口咽部沉積過多。PIFR除了通過影響DPI的粉末解聚、微粒粒徑、微粒運動速度等而影響藥物的輸出效率和肺沉積率，還能通過影響所有類型吸入劑的口咽部沉積等而影響藥物的肺沉積[12]。

2.1.2PIFR與疾病控制和吸入藥物局部不良反應(yīng)的關(guān)系 近年來，PIFR在COPD患者中開展研究較多[13-15]，指出PIFR欠佳與COPD患者再入院率和癥狀嚴重程度均存在相關(guān)性，而且COPD患者使用DPI時，PIFR欠佳比例較高，穩(wěn)定期高達19%～84%，急性加重期則更高。針對哮喘患者研究表明[16-17]，PIFR欠佳比例較COPD低，大部分患者(50%～93.7%)可達標(biāo)。相對于使用DPI時的PIFR，哮喘患者PIFR0(使用pMDI/SMI時的PIFR)欠佳比例更高，主要是PIFR0過大，提示患者吸氣流速太快。而PIFR過大可增加藥物的口咽部沉積，從而導(dǎo)致口咽部不良反應(yīng)增加。KAVEH等[18]利用體外模型研究表明，使用pMDI時若PIFR0較高，在口咽部可形成湍流，致口咽部沉積率增加，并隨PIFR0的增大而增大。

2.2PIFR檢測結(jié)果的評估 不同類型吸入裝置內(nèi)部阻力不同[19]，如pMDI和SMI內(nèi)部阻力極低，幾乎可忽略不計(暫且稱為0阻力，用R0表示)，而DPI都有一定的內(nèi)部阻力，因阻力不同可大致分為低、中、高阻力裝置(可分為1～5阻力段，分別用R1～5表示)，如吸樂、茜樂(單方)為高阻力裝置(R5)，都保為中阻力裝置(R3)，易納器與準納器均為中低阻力裝置(R2)，比斯海樂為低阻力裝置(R1)，不同內(nèi)部阻力要求的最佳PIFR不同，但總體會有一個較寬的理想范圍。目前國外基本上使用手持式吸氣流速檢測設(shè)備測定PIFR，如In-Check DIAL G16，測定PIFR范圍為15～120 L·min-1。如DPI裝置，其PIFR的理想范圍為30～90 L·min-1，0阻力裝置如pMDI與SMI的理想范圍為20～60 L·min-1，要求使用者的PIFR應(yīng)達到相應(yīng)裝置的理想范圍，以獲得理想的肺部沉積率[17]。

2.3PIFR在吸入藥物治療管理中的應(yīng)用——精準評估、用藥指導(dǎo)及裝置選擇 通過PIFR的測定，可以精確評估患者在使用某種吸入裝置時是否達到該裝置所需的理想PIFR，未達標(biāo)者可通過用藥指導(dǎo)進行訓(xùn)練，反復(fù)練習(xí)依然不達標(biāo)者，就需要更換吸入裝置或增加輔助裝置。如病例1，患者使用布地格福吸入氣霧劑(pMDI)，其PIFR0為>120 L·min-1，超過PIFR0的理想范圍20～60 L·min-1，吸氣速度太快。反復(fù)指導(dǎo)和練習(xí)后，其PIFR0依然不低于90 L·min-1，最終藥師給醫(yī)生提供2個方案：①使用儲霧罐(Spacer)配合吸入布地格福，對于無法達到理想PIFR0的患者，Spacer+pMDI可以增加肺沉積率，減少口咽部局部不良反應(yīng)；②將pMDI更換為DPI，DPI裝置內(nèi)部阻力較pMDI大，患者較容易控制其吸氣強度，出現(xiàn)PIFR過大的概率較低。隨后，醫(yī)生將吸入藥物更換為氟替美維吸入粉霧劑(易納器，R2)，測定患者PIFR2為75 L·min-1，達到理想的PIFR2。病例2，患者是一個有重癥肌無力且氣管切開后處于封堵過程中的患者，多次測布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(都保，R3)PIFR3為18～20 L·min-1，未達PIFR3的理想范圍30～90 L·min-1，流速過低?；颊哂捎诨A(chǔ)疾病和目前病情導(dǎo)致呼吸淺快急促，反復(fù)訓(xùn)練也無法達到DPI和pMDI所需的PIFR，藥師建議現(xiàn)階段可采用霧化吸入治療，待患者氣切口完成封堵，且病情好轉(zhuǎn)后測PIFR，再決定長期使用哪種吸入裝置。病例3，患者肺功能較差，擔(dān)心其使用DPI時PIFR難以達標(biāo)，測沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(準納器，R2)PIFR2為75 L·min-1，達到PIFR2的理想范圍30～90 L·min-1。理論上患者使用準納器是適宜的，最終在患者演示準納器的使用步驟時發(fā)現(xiàn)，患者因口唇無法包緊裝置的魚嘴型吸嘴導(dǎo)致吸入時漏氣，從而無法將藥粉有效吸出。為患者測定R1-5任何阻力段下的PIFR顯示均達標(biāo)，提示理論上患者可以選擇任何一種DPI。最后，為患者更換另外一種藥物成分相似的但吸嘴較長的吸入裝置，指導(dǎo)后患者能正確規(guī)范使用。

通過PIFR的測定不僅能讓醫(yī)務(wù)人員判斷患者PIFR是否適宜，還可以讓患者直觀地看到自己的吸入速度或力量是否恰當(dāng)。增加吸入時的可視性，可以提高患者對于用藥指導(dǎo)的依從性和指導(dǎo)的成效。筆者先前研究[20]發(fā)現(xiàn)，對于部分PIFR未達標(biāo)的患者，在通過用藥指導(dǎo)并反復(fù)練習(xí)后可達到理想的PIFR[(55.4±21.1) L·min-1比(61.0±18.8)L·min-1(P<0.001)]。

可見，對于慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者吸入治療的藥學(xué)服務(wù)，不能僅僅局限于操作步驟的指導(dǎo)，還應(yīng)增加PIFR的測定，這對于提升患者吸入技術(shù)和依從性非常重要。