鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑對心血管系統(tǒng)作用機制的研究進展

陳 勇 曹 晉 羅 玲 王 潔 任 毅

心血管疾病是一組心臟和血管疾患，根據(jù)WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)，心血管疾病是全球的首位死因，占全球總死亡率的31%，其中85%死于心臟病和腦卒中，超過3/4的心血管疾病死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。對于改善心血管疾病結局的新型抗高血糖藥物的臨床應用，中國專家建議推薦對于2型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或高危因素的患者，應該首先考慮選用鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2(sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2)抑制劑，并及早啟動治療，以降低動脈粥樣硬化性心血管疾病和心力衰竭風險；對于心力衰竭的患者，無論是否合并2型糖尿病，建議增加SGLT-2抑制劑作為基礎治療藥物之一[1]。

1 SGLT-2抑制劑對心血管疾病的作用

一項針對心力衰竭和射血分數(shù)降低患者的研究[2]中，在標準治療的基礎上，口服達格列凈治療可降低26%的心血管疾病死亡或心力衰竭風險，每治療21例患者可以減少1次終點事件發(fā)生，以及降低18%的心血管死亡風險和17%的全因死亡風險。無論其抗糖尿病作用如何，恩格列凈對急性心肌梗死患者心功能和心力衰竭生物標志物的影響(EMpagliflozin on cardiac function and biomarkers of heart failure in patients with acute MYocardial infarction，EMMY)試驗支持抑制SGLT-2改善心臟重構、前后負荷降低和心臟代謝的觀點[3]。在伴有心血管疾病的2型糖尿病患者中，不管是否存在心房顫動，恩格列凈都能減少心房顫動相關事件發(fā)生，在心房顫動患者中預防事件的絕對數(shù)量多于非心房顫動患者，且對于糖尿病、心血管疾病和心房顫動患者恩格列凈治療可能更有益處[4]。在2項獨立的試驗中，恩格列凈和達格列凈對心力衰竭住院患者的影響是一致的，減少了射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的全因和心血管死亡[5]。對于心力衰竭的治療，容量管控是較為重要的一步，長期使用利尿劑可能會導致電解質紊亂，在心力衰竭患者治療中低鈉血癥的管理也有較大挑戰(zhàn)，SGLT-2抑制劑可能通過尿糖排泄促進滲透性利尿，改善利尿反應。在一項針對處理不當?shù)目估蚣に胤置谑д{綜合征引起的低鈉血癥的雙盲、隨機試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受SGLT-2抑制劑治療的患者血漿鈉水平顯著升高[6]。與利尿劑相比，SGLT-2抑制劑還具有極少誘發(fā)電解質紊亂、神經(jīng)激素激活和腎功能下降等優(yōu)點[7]。

2 SGLT-2抑制劑對心血管疾病的作用機制

2.1 鈉離子代謝

2.1.1 鈉-氫交換體1(Na+/H+exchanger 1，NHE1) NHE1的主要功能是調節(jié)細胞內pH。心肌缺血時，心肌細胞轉向無氧代謝，導致乳酸性酸中毒，pH值下降。pH值降低會刺激NHE1激活，細胞內鈉離子積累，從而引起鈉-鈣交換器活性逆轉而使細胞內鈣增加，心肌收縮增強，最終導致細胞死亡。低鈉血癥使?jié)B透壓降低，引起心肌細胞水腫，心肌的應激性減弱，收縮力下降，進一步使腎血流量減少，腎小球濾過率降低，血漿抗利尿激素分泌增加，激活RAAS，形成惡性循環(huán)，導致頑固性心力衰竭發(fā)生，這是心力衰竭終末階段的特點之一。因此，心肌細胞內高鈉與心肌細胞外低鈉均會損害心肌細胞。SGLT-2抑制劑通過抑制NHE1降低心肌細胞內鈉濃度，提高細胞外鈉濃度。因此，SGLT-2抑制劑通過調節(jié)心肌細胞內環(huán)境平衡發(fā)揮對心力衰竭患者心臟的保護作用[8]，SGLT-2抑制劑可通過與NHE1的鈉結合位點結合直接抑制心臟NHE1受體，從而保護心臟免受細胞內鈣超載所致的損傷[9-10]。

2.1.2 鈉離子與RAAS 鈉離子是細胞外液中的主要滲透活性陽離子，總體鈉含量變化與細胞外液容量改變平行，總體鈉含量受鈉攝入與鈉排泄之間平衡調節(jié)，RAAS是腎臟鈉排泄的主要調節(jié)機制。鈉尿障礙是鹽敏感型高血壓的基礎；研究[11]結果表明，SGLT-2抑制劑可修復受損的鈉尿障礙，其與ARB聯(lián)合使用可增強ARB的作用效果[12]。

2.1.3 鈉離子通道與心房顫動 心肌鈉離子通道具有去極化、傳導動作電位的作用，對維持細胞的興奮性及正常生理功能非常重要，心房顫動電生理重構的機制十分復雜，可能與鈉通道相關[13]。有研究[14]結果表明,SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病高?；颊咝姆款潉硬涣际录陌l(fā)生率，無論患者既往有無心房顫動、動脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭病史，其作用效果均較一致。亦有研究[15]結果表明，SGLT-2抑制劑可改善2型糖尿患者的心房結構和電重構，改善線粒體功能，可預防2型糖尿病相關心房顫動，其作用機制可能與過氧化物酶體增殖物激活受體c共激活因子1α/核呼吸因子1/線粒體轉錄因子A信號通路有關。

2.2 心肌纖維化與心肌重構 SGLT-2抑制劑可減少纖連蛋白1表達，有助于逆轉與纖維化相關的分子過程[16]。研究[17-18]結果表明，SGLT-2抑制劑能顯著改善心肌細胞肥大和血管周圍纖維化，以及降低左心室質量和室間隔厚度。體外實驗也發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑能改善心臟功能和心肌纖維化[19]。

2.3 酮代謝與心肌重構 糖代謝、蛋白質代謝和脂質代謝是人體三大代謝，氨基酸和酮代謝是SGLT-2抑制劑影響最顯著的代謝途徑。生理狀態(tài)下，成人心臟的能量主要通過脂肪酸和糖類的氧化代謝產生，在病理狀態(tài)下則主要通過酮體、乳酸及氨基酸代謝等產生，如糖代謝異常時酮體代謝增加了心臟能量供應。病理性心臟重構的發(fā)生往往伴隨著能量代謝的病理性重構，酮體代謝是近年來心臟代謝重構研究的一大熱點[20]。為了遏制心肌缺血再灌注或心肌梗死對心臟造成損傷，心肌能量利用將從葡萄糖轉向酮體代謝，改善心肌活力，增強左心室收縮功能，改善左心室不良重構。在急性心肌梗死動物模型中，SGLT-2抑制劑通過改善缺血發(fā)作期間的心臟功能，減小心肌梗死面積，并減緩心力衰竭的發(fā)展[21]。SGLT-2抑制劑治療升高了循環(huán)中酮體的水平，也增加了心肌中酮體轉運體和2種關鍵生酮酶的表達，表明心肌對酮體的利用增加[22-23]。SGLT-2抑制劑可能參與了心肌缺血后代謝底物的變化，且不僅僅對血糖有影響，也可能直接改善腹部肥胖，改變總體脂。2型糖尿病患者接受SGLT-2抑制劑治療后體重減輕[24]。有研究[25]結果表明,SGLT-2抑制劑可以通過改善脂肪組織、脂肪細胞的線粒體功能及脂肪酸氧化來防止高脂肪飲食誘導的肥胖及其相關代謝紊亂。SGLT-2抑制劑治療6個月后，2型糖尿病患者左心室質量指數(shù)降低，心臟舒張功能得到改善[26]。在達格列凈-左心室肥厚(DAPAgliflozin-left ventricular hypertrophy，DAPA-LVH)試驗中，達格列凈可顯著減輕2型糖尿病患者的左心室質量指數(shù)，表明SGLT-2抑制劑可能有逆轉左心室重構的作用[27]。

2.4 紅細胞增多與誘導低氧狀態(tài)

2.4.1 紅細胞增多 紅細胞是血液中數(shù)量最多的一種血細胞，是通過血液運送氧氣最主要的媒介，同時還具有免疫功能。鐵是使氧氣連結在血紅素上的重要元素。在使用SGLT-2抑制劑后幾周內，促紅細胞生成素水平即升高，隨后網(wǎng)狀紅細胞計數(shù)增加，血紅蛋白濃度和紅細胞壓積也逐漸升高，2～3個月后達到最高，甚至可能發(fā)生無癥狀的紅細胞增多癥[28]。達格列凈治療后HbA1c水平顯著下降，血紅蛋白水平和紅細胞壓積顯著升高。此外，達格列凈治療可顯著降低循環(huán)鐵調素和鐵蛋白水平，同時引起鐵調素抑制劑、紅鐵素顯著增加及促紅細胞生成素短暫增加。達格列凈還可使單核細胞中的血漿轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體1、2表達增加，而鐵細胞轉運蛋白運鐵素的表達不受影響。達格列凈能降低缺氧誘導因子-1α的表達，提高其抑制劑脯氨酸羥化酶-2的表達。在安慰劑組中，這些指標都沒有顯著變化[29]。

2.4.2 誘導低氧狀態(tài) 細胞響應能量消耗狀態(tài)的主要介質是去乙?；?，其主要促進細胞對營養(yǎng)和缺氧狀態(tài)的適應，提高線粒體功能并最大限度地減少氧化應激發(fā)生。去乙?；?的激活也會刺激自噬，自噬是一種溶酶體介導的降解途徑，通過去除危險成分來維持細胞穩(wěn)態(tài)，自噬水平異常是氧化應激、心肌細胞功能障礙和死亡的主要原因。SGLT-2抑制劑可以激活去乙酰化酶1，刺激心臟自噬，從而對心肌病的病程有良好的影響。因此，SGLT-2抑制劑降低心力衰竭事件之間的相關性可能與一種共同的潛在分子機制有關，該機制由這些藥物作用后觸發(fā)，從而誘導一種缺氧和營養(yǎng)缺乏的狀態(tài)[30]。糖尿病患者的RAAS顯著激活，引起腎小管間質性缺氧，從而刺激低氧誘導因子表達，增加促紅細胞生成素的生成和分泌，在RAAS阻斷的基礎上給予SGLT-2抑制劑，后者使血細胞升高可能顯著促進了心腎保護的實現(xiàn)[31]。SGLT-2抑制劑可能對心肌能量代謝造成直接影響，并減少心肌氧化應激發(fā)生[32]。

2.5 交感神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與心室重構有關，交感神經(jīng)過度激活可導致心率增加和RAAS激活，引起動脈收縮、動脈壁壓力增加、心肌耗氧量增加、心肌儲備下降、冠狀動脈血流減少等，這些因素相互作用會增加心血管疾病的發(fā)生風險。動物實驗[33]結果表明，SGLT-2抑制劑通過抑制主動脈交感神經(jīng)張力降低了保留射血分數(shù)的心力衰竭患者的血壓。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活與SGLT-2之間有顯著的相互作用[34]。

2.6 炎癥反應 炎癥反應可導致內皮損傷，血管內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)。抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移有助于延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)展。SGLT-2抑制劑是一類治療糖尿病的藥物，高血糖相關炎癥是糖尿病血管功能障礙和心血管并發(fā)癥發(fā)生的主要原因，心肌損傷、心肌缺血等多種因素所觸發(fā)的免疫反應可以產生多種細胞因子，而這些細胞因子多數(shù)參與了心室重構。SGLT-2抑制劑治療可改善內皮功能障礙，并顯著降低主動脈炎癥分子如細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1的水平，提高血清IL-10水平，有一定的抗炎作用[35-36]。

3 小結與展望

SGLT-2抑制劑是一類新型抗糖尿病藥物，大量臨床試驗證明其可使心血管疾病獲益較大，其作用機制與動態(tài)調節(jié)心肌細胞內、外鈉離子平衡，協(xié)同RAAS與交感神經(jīng)系統(tǒng)，促使心肌細胞的低氧耐受，增加酮體代謝為心肌細胞提供能量，最終改善心肌重構和心肌纖維化相關。然而，目前SGLT-2抑制劑對心血管疾病的確切作用機制尚不明確，未來研究應重點關注離子與RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)、心肌重構、能量代謝和炎癥反應等。