川崎病臨床診治中相關(guān)預(yù)測模型的研究應(yīng)用

林秋萍 謝利劍

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種病因不明的血管炎，也是兒童獲得性心臟病常見的原因之一[1]。KD好發(fā)于亞裔兒童，2018年日本全國流行病學(xué)調(diào)查(簡稱流調(diào))顯示，0～4歲兒童的KD發(fā)病率為359/10萬[2]。我國尚未開展全國性的KD流調(diào)，不同地區(qū)的調(diào)查顯示，KD的發(fā)病率為2.34/10萬～54.2/10萬，且城市地區(qū)的發(fā)病率顯著高于農(nóng)村地區(qū)[3]。1998年以來，上海地區(qū)的KD發(fā)病率呈上升趨勢[4]。目前，KD臨床診治主要存在以下難題。①KD的早期診斷缺乏特異性標(biāo)準(zhǔn)，主要依賴于臨床癥狀及非特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)有較高要求。②約15%～25%未經(jīng)治療的KD患兒可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，即冠狀動脈損害(coronary artery lesion，CAL)[5]；大劑量靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可顯著減少CAL的發(fā)生，但其發(fā)生率仍可達(dá)5%；③約15%的KD患兒存在IVIG耐受，其臨床診治較為棘手[6]。因此，目前KD相關(guān)預(yù)測模型主要集中在早期診斷、CAL預(yù)測及IVIG耐受預(yù)測3個方面。鑒于此，本文介紹了近年來KD臨床診治相關(guān)預(yù)測模型的研究進(jìn)展。

1 KD診斷預(yù)測模型

目前，臨床診斷KD主要依據(jù)2017年美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)發(fā)布的診斷指南和第6版日本診斷指南，盡管日本最新版診斷指南不再強(qiáng)調(diào)發(fā)熱持續(xù)時間≥5 d，且對不完全KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所放寬，但一些發(fā)熱性疾病與KD有相似的臨床表現(xiàn)，如猩紅熱、EB病毒感染、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、麻疹和腺病毒感染。此外，15.0%～36.2%的KD患兒臨床癥狀不典型，在等待排除其他發(fā)熱性疾病期間可能會導(dǎo)致IVIG治療的延誤[7]。Furusho等[8]和Newburger等[9]報(bào)道，與未接受IVIG治療的患兒相比，發(fā)病前10 d內(nèi)接受IVIG的初始治療可使CAL患病率降低80%。所以，建立KD的診斷模型，鑒別完全KD、不完全KD和其他發(fā)熱性疾病可為早期應(yīng)用IVIG提供依據(jù)，預(yù)防CAL的發(fā)生。

日本學(xué)者Okada等[10]發(fā)現(xiàn)，急性期KD患者的血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平顯著高于自身免疫性疾病患者、病毒感染患者和健康對照組，但與細(xì)菌感染患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可利用血清PCT水平判斷KD的嚴(yán)重程度，并與其他炎癥性疾病相鑒別。雖然Okada等[10]發(fā)現(xiàn)的基于單一的生物學(xué)標(biāo)志物，較易區(qū)分KD與其他炎癥性疾病，但并未被成功驗(yàn)證。美國斯坦福大學(xué)學(xué)者Tremoulet等[11]應(yīng)用發(fā)熱天數(shù)、5個臨床癥狀、12個實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)建立了KD診斷模型，該模型的診斷靈敏度為92%～94%，特異度為88%～89%，但仍有20%～30%的KD患者無法通過該模型被確診。Ye等[12]應(yīng)用N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、ESR、CRP、IL-4和IL-6鑒別KD與發(fā)熱性疾病，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP≥387.0 pg/mL，診斷特異度為90.8%；ESR≥40 mm/h，診斷特異度為87.9%；CRP≥30 mg/L，診斷特異度為87.9%；IL-4≥2.95 pg/mL，診斷特異度為62.1%；IL-6≥41.65 pg/mL， 診斷特異度為72.7%。蔣蓓等[13]研究發(fā)現(xiàn)，年齡、發(fā)熱天數(shù)、CRP、ESR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、D-二聚體是KD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線的AUC為0.927，預(yù)測KD的靈敏度和特異度分別為89.7%和83.2%。Huang等[14]通過多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)12個獨(dú)立預(yù)測因子，包括單核細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、血磷、血尿酸、血清氯離子、乳酸脫氫酶、AST與ALT的比值、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、球蛋白、前白蛋白、血小板計(jì)數(shù)、年齡，應(yīng)用上述預(yù)測因子建立診斷模型的AUC為0.906±0.006，其與Falcini等[15](0.791±0.012)、Song等[16](0.793±0.014)、Ling等[17](0.724±0.013)和Barone等[18](0.798±0.017)的預(yù)測模型相比,具有更高的靈敏度(90.6%)和特異度(86.0%)。Ling等[19]應(yīng)用三大類分子標(biāo)志物，將KD與其他發(fā)熱性疾病相鑒別，該研究運(yùn)用7個臨床參數(shù)、32個血液淋巴細(xì)胞特異性基因和13種尿肽生物標(biāo)志物，證實(shí)血液淋巴細(xì)胞特異性基因和尿肽譜分析在鑒別KD與發(fā)熱患者方面優(yōu)于臨床評分。Ning等[20]基于血小板微RNA譜，運(yùn)用13種微RNA建立KD診斷模型，其AUC為0.89，診斷的靈敏度為81.8%，特異度為85.7%。

雖然，目前KD診斷模型眾多，其指標(biāo)多基于臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和基因檢測等，但仍存在診斷過程繁瑣、復(fù)雜，指標(biāo)無法迅速獲取的問題，缺乏簡單、高效的KD診斷模型。

2 KD合并CAL預(yù)測模型

CAL是KD最常見的并發(fā)癥，隨著病程進(jìn)展，大約1%的患者發(fā)展為巨大動脈瘤，可導(dǎo)致缺血性心臟病，包括心絞痛、心肌梗死和猝死[21]。目前，臨床上主要依據(jù)超聲心動圖判斷KD患兒是否發(fā)生CAL。日本最新的第6版KD診斷指南將冠狀動脈內(nèi)徑(Z值)≥2.5定義為CAL，但同時沿用傳統(tǒng)測量方法診斷CAL，即<5歲患兒的冠狀動脈內(nèi)徑≥3 mm，或≥5歲患兒的冠狀動脈內(nèi)徑≥4 mm[22]。AHA最新版KD診斷指南則全部以Z值對CAL進(jìn)行分類：Z值<2為冠狀動脈無異常； 2≤Z值<2.5為僅擴(kuò)張；2.5≤Z值<5為小動脈瘤；5≤Z值<10且瘤體最大內(nèi)徑< 8 mm為中動脈瘤；Z值≥10或瘤體最大內(nèi)徑≥8 mm為較大或巨大動脈瘤[23]。

構(gòu)建KD發(fā)生CAL的預(yù)測模型一直是臨床的研究熱點(diǎn)。迄今為止，國內(nèi)外學(xué)者已報(bào)道了數(shù)十種模型，可分為以下幾類。第1類，以KD急性期臨床和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)為核心的CAL預(yù)測模型，一般包含年齡、性別、ESR、CRP、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等；比較經(jīng)典的如Harada、Kobayashi、Egami、Sano等評分體系，其在特定地區(qū)和種族有較高的靈敏度和特異度，但存在指標(biāo)不夠統(tǒng)一、預(yù)測范圍不大，在日本以外國家和地區(qū)預(yù)測效能不高的缺陷[24-27]。第2類，以不同時間段的KD患兒冠狀動脈內(nèi)徑測量值為核心構(gòu)建預(yù)測模型，波士頓兒童醫(yī)院Son等[28]采用Boston算法計(jì)算體表面積矯正的Z值，在IVIG治療前和治療后36 h內(nèi)分別測量Z值，可成為預(yù)測CAL的敏感指標(biāo)，其預(yù)測CAL的靈敏度為80.0%，特異度為74.0%；再結(jié)合臨床指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測CAL模型，左前降支或右冠狀動脈內(nèi)徑Z值≥2.0、年齡<6個月、亞洲人種、CRP≥13 mg/dL是KD發(fā)生CAL的高危因素，模型將左前降支或右冠狀動脈內(nèi)徑Z值≥2.0賦分為2分，其他指標(biāo)賦分為1分，評分將KD患兒分成低危、中危、高危組；研究發(fā)現(xiàn)，高危組的KD患兒發(fā)生CAL的概率是低危組的16倍。第3類，采用深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建模型，日本學(xué)者Azuma等[29]采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型算法構(gòu)建了預(yù)測KD發(fā)生CAL的模型，該模型納入年齡、性別、IVIG耐受、糖皮質(zhì)激素沖擊治療次數(shù)、CRP、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值這7個指標(biāo)，該模型預(yù)測KD患兒發(fā)生CAL的靈敏度為73%，特異度為99%。張勝等[30]通過隨機(jī)森林、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3種模型發(fā)現(xiàn)KD發(fā)生CAL的主要危險(xiǎn)因素為男性、年齡<2歲、CRP增高、中性粒細(xì)胞數(shù)量增多、ESR增高、血小板計(jì)數(shù)增多，其中隨機(jī)森林模型效果最好，其靈敏度為82.0%，特異度為97.0%。

雖然CAL預(yù)測模型很多，但均無法真正應(yīng)用于臨床，其可能原因如下：①納入指標(biāo)繁雜，缺乏特異性指標(biāo)；②預(yù)測效能局限，不適合不同種族和地區(qū)。由于目前KD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，且KD具有遺傳異質(zhì)性，世界各地學(xué)者建立的預(yù)測模型，往往具有地域性及預(yù)測變量的復(fù)雜性和非特異性，無法對不同地區(qū)的人群均表現(xiàn)出很好的預(yù)測能力，目前尚未發(fā)現(xiàn)同時具有較高靈敏度和特異度，且能廣泛應(yīng)用于世界范圍的預(yù)測模型。

3 IVIG耐受KD預(yù)測模型

2017年AHA的KD診斷指南將IVIG耐受定義為KD患者初次接受IVIG治療后仍持續(xù)發(fā)熱36 h以上，或再度發(fā)熱，其發(fā)生率為10%～20%[23]。目前，發(fā)生IVIG耐受的免疫機(jī)制尚不清楚。日本最新第6版診斷指南指出，IVIG耐受的高危因素包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多伴左移，血小板計(jì)數(shù)減少，低白蛋白血癥，低鈉血癥，高膽紅素血癥，CRP增高，年齡<1歲，低鈉血癥[22]。

Kobayashi等[31]利用初始治療時的發(fā)病天數(shù)、年齡、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)、AST、血清鈉水平和CRP建立IVIG耐受預(yù)測模型，并納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示該模型的預(yù)測靈敏度和特異度分別為86.0%和67.0%。日本學(xué)者Fukunishi和Egami等同樣建立了IVIG耐受預(yù)測模型。然而，不管是Kobayashi預(yù)測模型，還是Fukunishi、Egami建立的預(yù)測模型，均存在地域與種族的特殊性，其應(yīng)用范圍受限，在預(yù)測其他國家或地區(qū)的IVIG耐受KD時，往往存在靈敏度和特異度不高的情況。如在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院報(bào)告的1 177例KD患者中，采用Egami方法預(yù)測IVIG耐受的靈敏度和特異度分別為21.4%和86.6%；采用Kobayashi方法預(yù)測IVIG耐受的靈敏度和特異度分別為 48.8%和71.6%[32]。Tremoulet 等[33]回顧性分析圣地亞哥的362例KD患者資料，采用Egami方法預(yù)測IVIG耐受的靈敏度和特異度分別為38.3%和83.9%。鑒于此，中國學(xué)者應(yīng)基于中國的IVIG耐受KD患者，建立更適用于我國的預(yù)測模型。

Tan等[34]利用紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比、總膽汁酸、血白蛋白、血清鈉水平、CAL程度和年齡建立預(yù)測模型，其靈敏度為76.0%，特異度為59.0%，相較于之前的預(yù)測模型，該模型對于預(yù)測重慶地區(qū)的IVIG耐受患兒具有較高的靈敏度和特異度。Tang等[35]建立的模型預(yù)測中國東部地區(qū)的IVIG耐受KD具有較高的靈敏度和特異度。隨著研究的進(jìn)展，預(yù)測模型的變量不僅僅局限于人群特征，臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)。Kuo等[36]運(yùn)用加權(quán)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)(weighted genetic risk score system,wGRS)對11個單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)進(jìn)行評分，從而建立IVIG耐受KD預(yù)測模型，經(jīng)性別矯正后的靈敏度和特異度分別為79.2%和81.7%。Chen等[37]結(jié)合6個臨床變量和9個SNP建立預(yù)測模型，該模型靈敏度為96.8%，特異度為96.8%。

隨著IVIG耐受KD的發(fā)生率逐漸增高，各類預(yù)測模型層出不窮。應(yīng)用預(yù)測模型可在病程早期為IVIG耐受患兒選擇更加積極的治療方法，但與KD并發(fā)CAL預(yù)測模型的局限性相似，IVIG耐受模型同樣存在地域性及預(yù)測變量非特異性的問題。建立更加精準(zhǔn)且普遍適用的預(yù)測模型，有待于進(jìn)一步探索KD的病因及IVIG治療機(jī)制。

4 總 結(jié)

KD的診斷仍依賴于患兒的臨床特征和CAL的發(fā)生情況，缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，且IVIG耐受是CAL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；趯D早期診斷、預(yù)防CAL、改善預(yù)后等臨床要求，各種預(yù)測模型方興未艾。包括基于人口特征、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以及基于基因的預(yù)測模型。雖然預(yù)測模型眾多，但普遍存在以下問題：①預(yù)測模型變量復(fù)雜，涉及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測等；②難以快速獲取所有預(yù)測變量，無法在基層醫(yī)院中應(yīng)用；③由于KD存在遺傳異質(zhì)性，預(yù)測模型往往具有地區(qū)性，難以廣泛應(yīng)用。綜上，KD預(yù)測模型的進(jìn)展仍有待于進(jìn)一步探索KD病因?qū)W，尋找特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，從而建立KD診斷金標(biāo)準(zhǔn)。此外，免疫系統(tǒng)活化是KD發(fā)生的機(jī)制之一，單細(xì)胞測序的發(fā)展使深入探索KD急性期免疫系統(tǒng)變化機(jī)制、闡明IVIG治療機(jī)制成為可能，為KD的診斷及治療提供了更多的選擇。