川崎病病因學和發(fā)病機制研究的重要意義

黃國英

1967年，日本紅十字會醫(yī)院兒科醫(yī)師川崎富作在日本的學術期刊《過敏》上正式發(fā)表其在臨床診療實踐中新發(fā)現(xiàn)的一種疾病，并將其命名為“皮膚黏膜淋巴結綜合癥”[1]。該疾病的主要臨床表現(xiàn)為高熱不退、皮疹、結膜和口腔黏膜充血、淋巴結腫大，以及恢復期指趾脫皮等，不能用既往教科書上的疾病解釋。川崎富作醫(yī)師對1961—1967年間累積的50例患兒的癥狀、體征和臨床轉歸進行了詳細描述，提供了令人信服的臨床資料，被譽為“描述性臨床論文的杰作”(masterpiece of descriptive clinical writing)。該病后來在國際上被學界稱為川崎病(Kawasaki disease)或川崎綜合征(Kawasaki syndrome)。50多年來，川崎富作醫(yī)師及全球范圍內的科學家們從多方面展開研究，努力尋找川崎病的發(fā)病因素，探索其發(fā)病機制，取得了許多重要的進展，但仍留有諸多空白。

川崎病一開始被認為可能與過敏因素或病毒感染有關。大規(guī)模的流行病學調查為川崎病的病因學研究提供了線索[2]。川崎病的發(fā)病率存在明顯的地區(qū)和種族間的差異，東亞地區(qū)為高發(fā)地區(qū)，且呈現(xiàn)不斷增高的趨勢。以5歲以下兒童為基數(shù)，日本1970年的川崎病發(fā)病率為10.1/10萬，2018年增至359/10萬，50年間增加約36倍；韓國2000年的川崎病發(fā)病率為73.7/10萬，2014年增至194.7/10萬，14年間增加了2.5倍；中國上海地區(qū)1998年的川崎病發(fā)病率為16.8/10萬，2017年增至104.6/10萬，20年間增加約5倍；此外，中國北京地區(qū)(2004年為55.1/10萬)、中國臺灣地區(qū)(2010年為83/10萬)、中國香港地區(qū)(2000年為39/10萬)的發(fā)病率也居高位。在歐美國家，川崎病發(fā)病率(<20/10萬)常年處于較低水平，但這些國家中的東亞裔居民川崎病發(fā)病率較高，為平均水平的4倍。這種地區(qū)聚集性強烈提示環(huán)境因素如地理、氣候、水質、大氣，以及居住條件、飲食習慣、生活方式等可能與川崎病的發(fā)病相關；與歐美國家人群相比，東亞地區(qū)人群的發(fā)病率不斷上升的趨勢在時間上似乎與工業(yè)化進程相吻合，因此，工業(yè)化所帶來的環(huán)境問題(如污染物)應引起足夠的重視。另一方面，東亞裔居民的較高發(fā)病率提示種族的遺傳背景可能在川崎病的發(fā)病中發(fā)揮一定作用，故應重視對遺傳易感性進行研究。

川崎病四季均可發(fā)病，但不同國家和地區(qū)發(fā)病高峰的季節(jié)有所不同。我國北京、上海5—8月的發(fā)病率最高，日本和韓國1月和7—9月發(fā)病人數(shù)較多，中國臺灣地區(qū)好發(fā)于夏季，美國、英國1—3月發(fā)病人數(shù)最多。這種季節(jié)性發(fā)病及無明顯的人際傳播特征，提示季節(jié)特異性病原微生物的感染可能參與川崎病的發(fā)病過程，但不是唯一的致病因素。能否在不同國家(地區(qū))的發(fā)病高峰季節(jié)里，尋找到相似的環(huán)境因素或病原體，值得深入研究。2020年以來，新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情流行導致川崎病發(fā)病的變化引起科學家們的關注。日本學者發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎疫情流行期間川崎病的發(fā)病人數(shù)明顯減少，其主要原因為社交隔離、人群流動減少，即人群與外界接觸減少，故推測外界環(huán)境因素在川崎病發(fā)病中占據(jù)重要地位[3]。同時，針對西方國家在疫情流行期間類似川崎病的病例發(fā)生多系統(tǒng)炎癥綜合征的現(xiàn)象，我國學者發(fā)起一項多中心研究[4]；結果顯示，與新冠肺炎疫情流行前3年相比，川崎病發(fā)病人數(shù)明顯減少，川崎病的發(fā)病與新型冠狀病毒感染沒有直接聯(lián)系，患者亦無多系統(tǒng)炎癥綜合征，提示種族遺傳背景在川崎病發(fā)病中發(fā)揮一定的作用。

有研究[5-6]結果表明，川崎病是由致病因子(病原體或不明物質)觸發(fā)機體異常免疫反應，導致急性全身性免疫損傷性中小血管炎發(fā)生。川崎病發(fā)病具有明顯的年齡特征，6個月至4周歲兒童發(fā)病占80%以上，6個月以下及10歲以上發(fā)病者較少見，提示其發(fā)病可能受到該年齡階段的免疫應答特點的影響。免疫系統(tǒng)發(fā)育始于胚胎時期，但出生后6個月以內的嬰兒主要依靠母體的免疫因子，之后自身免疫系統(tǒng)逐漸成熟，一般到8歲時接近成人免疫水平，青春期達到完全成熟。川崎病在急性期主要為免疫紊亂，T細胞異常活化，激活B細胞，產(chǎn)生大量炎癥因子如IL、TNF-α及抗內皮細胞自身抗體，導致血管炎癥損傷。有研究[7]結果表明，金黃色葡萄球菌和A組鏈球菌作為超抗原激活T細胞和B細胞強烈的免疫反應，是造成川崎病患兒血管壁損傷的重要因素。另有研究[8]結果顯示，川崎病患兒的血管病變組織中存在大量浸潤的產(chǎn)IgA漿細胞、單核或巨噬細胞、CD8+T細胞。因此，免疫異常反應在川崎病發(fā)病中的重要地位毋容置疑，針對該環(huán)節(jié)的研究不僅有助于闡明川崎病的發(fā)病機制，而且有助于研發(fā)新的治療藥物，從而不斷改進治療效果。

針對免疫異常這一發(fā)病環(huán)節(jié)，近40年來川崎病急性期的初始治療方案為大劑量靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)+阿司匹林口服，治療后患者發(fā)熱病程縮短，冠狀動脈瘤發(fā)生顯著減少[9]。然而，在接受該方案治療的患者中，約20%發(fā)生IVIG無應答，提示存在個體差異。因此，2012年以來，許多學者探索采用其他免疫調節(jié)劑或生物因子作為補救治療(rescue therapy)或聯(lián)合用藥，包括糖皮質激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、英夫利昔及IL-6受體的抗體[10]。這些藥物均能有效地緩解發(fā)熱，降低炎癥因子水平，減少皮膚黏膜炎癥反應，但因樣本量普遍較小，評價相關風險和益處的數(shù)據(jù)有限，尚需要更多大樣本、多中心的研究來證實。

川崎病再發(fā)率為1%～3%，少數(shù)患者甚至有3或4次發(fā)病，再發(fā)間隔時間一般為3個月至1年，首次發(fā)病年齡<3歲是再發(fā)的危險因素[11-12]。此外，川崎病患兒同胞患病率為0.17%～0.24%，曾經(jīng)罹患川崎病的夫婦，其子女川崎病患病率和同胞患病率分別增加5倍和6倍。此外，川崎病患兒以男孩多見，男女之比為1.5～1.8∶1。上述發(fā)現(xiàn)提示，川崎病的發(fā)病存在遺傳易感性。因此，遺傳因素在川崎病發(fā)生、發(fā)展中的作用近年來引起了廣泛關注，主要有以下幾個方面。①細胞因子：血管內皮生長因子(VEGF)[13]、TGF-β[14-15]、INF-γ[16]、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)[17]。②固有免疫：單核細胞或巨噬細胞與FCGR2A基因[18-19]、單核細胞與CD14基因和RETN基因[20-21]、巨噬細胞與SLC11A1基因[22]。③適應性免疫：B細胞與BLK基因[23]、 T細胞與ITPKC基因、CASP3基因[24-26]、 CD8+T細胞與CD40基因[27]、CD4+T細胞與微RNA-146a、TIFAB基因和CCR5基因[28]。盡管目前已鑒定的多數(shù)川崎病易感基因缺乏在研究人群以外的其他人群中進一步驗證，臨床應用比較有限，但針對遺傳易感性的高風險人群的治療已有成功案例的報道，為川崎病的個體化治療帶來了希望。

總之，盡管病因學目前尚未被完全闡明，但針對免疫紊亂的機制，尤其是遺傳因素在川崎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用將有助于開展精準的預防、診斷和治療。