牙周病與缺血性腦卒中的相關(guān)性研究進(jìn)展

馬少叢 張志勇 劉永紅

牙周病是一種慢性細(xì)菌感染性疾病，其在人群中的發(fā)病率為 20%～50%[1]，牙周病會(huì)破壞牙周軟硬組織，導(dǎo)致牙齒松動(dòng)脫落，我國(guó)很大一部分成年人都是因此而失牙，也是危害人類(lèi)牙齒和全身健康的主要口腔疾病，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)早做治療[2]。腦血管疾病(cerebro vascular disease)作為危害中老年人身體健康的主要疾病之一，包括各種原因?qū)е碌哪X血管性疾病，例如腦卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)血管畸形等疾病[3]。腦血管疾病臨床類(lèi)型豐富，腦卒中便是其最主要的一型，在當(dāng)前的高致死率疾病中，腦卒中排名第二位。腦卒中分為2種類(lèi)型，即出血性和缺血性，它們的共同臨床特征為短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腦功能缺損癥狀；通常為突然發(fā)病。其中缺血性腦卒中(ischemic stroke)是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，占70%～80%，它不但致殘率很高，而且死亡率和發(fā)病率也都保持在較高水平，并且近年來(lái)缺血性腦卒中發(fā)病年齡逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[4]。流行病學(xué)研究表明，慢性牙周炎與缺血性腦卒中存在廣泛的相關(guān)性[5]。因此，本研究系統(tǒng)回顧有關(guān)牙周病與缺血性腦卒中的文獻(xiàn)，為理清牙周病與缺血性腦卒中之間存在的相關(guān)關(guān)系提供更多依據(jù)，為預(yù)防和控制缺血性腦卒中開(kāi)拓更多新的思路。

1 牙周病與缺血性腦卒中的流行病學(xué)調(diào)查

牙周病實(shí)質(zhì)屬于一種牙周支持組織破壞的感染性疾病，是由牙菌斑生物膜引發(fā)，不但會(huì)對(duì)牙齦、牙骨質(zhì)產(chǎn)生影響，也會(huì)侵犯牙槽骨，導(dǎo)致牙齦出血、牙周袋形成、附著喪失等情況，長(zhǎng)此以往便會(huì)導(dǎo)致牙齒松動(dòng)、脫落的情況出現(xiàn)[6]。據(jù)估計(jì),>30歲的成年人中至少有35%患有慢性牙周炎:22%為輕度牙周炎，13%為中度或重度牙周炎[7]。雖然菌斑微生物被認(rèn)為是引起牙周病變的始動(dòng)原因，但是炎性反應(yīng)在牙周結(jié)締組織的破壞以及牙槽骨的吸收中起著重要的作用。

我國(guó)腦卒中危險(xiǎn)因素暴露水平相對(duì)較高[8]。缺血性腦卒中是引發(fā)成人殘疾的三大原因之一[9]，即使患者治療后存活了下來(lái)，也有可能出現(xiàn)殘疾，對(duì)患者工作、生活產(chǎn)生影響。缺血性腦卒中作為一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)身體健康(尤其是>50歲的中老年人)的常見(jiàn)疾病，是由各種原因共同引發(fā)的一種腦部血液供應(yīng)障礙，致使局部腦組織出現(xiàn)缺血或者缺氧性壞死的情況，由此導(dǎo)致的相應(yīng)神經(jīng)功能缺損(障礙)的臨床綜合征[10]。缺血性腦卒中的病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[11]，而斑塊脫落入血易引起心腦血管急性事件的發(fā)生。在此過(guò)程中，炎癥可借助誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣斑塊形成和影響斑塊穩(wěn)定性這一重要方式而影響缺血性腦卒中。因此，炎性反應(yīng)發(fā)揮了重要的作用[12]。

缺血性腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有性別、年齡、高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常、吸煙、飲酒、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平、動(dòng)脈粥樣硬化等[13-15]，而高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等作為牙周病的全身促進(jìn)因素，在牙周病的發(fā)生發(fā)展中起到了積極作用；炎癥作為牙周病的始動(dòng)因素，同時(shí)也是缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制；缺血性腦卒中好發(fā)于中老年人群,而中老年人群隨著年齡的增長(zhǎng)，口腔衛(wèi)生清潔能力不佳、對(duì)口腔疾病缺乏足夠的重視再加上不良口腔習(xí)慣的長(zhǎng)期作用，牙周病等口腔疾病的發(fā)病率顯著增加，最終引起牙齒缺失的發(fā)生率上升，在一定程度上對(duì)全身健康也會(huì)產(chǎn)生潛在的影響。因此可以得出，牙周病實(shí)質(zhì)上和缺血性腦卒中存在一定的關(guān)聯(lián)，二者間存在的相關(guān)關(guān)系已經(jīng)通過(guò)各種類(lèi)型的流行病學(xué)研究進(jìn)行了探索，如橫斷面研究[16,17]、隊(duì)列研究[18-20]和病例對(duì)照研究[21-25]，通過(guò)對(duì)所得出的結(jié)果進(jìn)行分析可知，牙周病人群相對(duì)來(lái)說(shuō)會(huì)更容易出現(xiàn)缺血性腦卒中，另外，患有缺血性腦卒中的患者牙菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)、探診深度以及臨床附著喪失程度也高于正常人群。

Syrjanen 等[26]在1989年便已經(jīng)于一項(xiàng)病例對(duì)照研究中深入分析并研究了牙周感染與缺血性腦卒中存在的關(guān)系，結(jié)果表明，重度慢性牙周感染實(shí)質(zhì)上和患缺血性腦卒中的男性患者存在較大的關(guān)聯(lián)，自此開(kāi)始，人們逐漸開(kāi)始正視缺血性腦卒中與牙周炎二者間所存在的聯(lián)系。隨后各種研究報(bào)告顯示，即使在控制了混雜因素后，牙周病與缺血性腦卒中之間仍有很強(qiáng)的相關(guān)性。Loesche等[27]通過(guò)對(duì)401例>60歲的退伍軍人進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是腦梗死組菌斑指數(shù)，還是牙齦指數(shù)都明顯高于對(duì)照組，除此之外，重度牙周炎累及牙齒范圍相對(duì)來(lái)說(shuō)也較高(P=0.028)。Grau等[21]在研究時(shí)共選擇了303例急性缺血腦卒中患者，將他們確定為病例組，對(duì)照組包括300例普通人群、住院患者168例，以此展開(kāi)病例對(duì)照研究，通過(guò)得出的結(jié)果可以看出，缺血性腦卒中患者的牙周病情況更為嚴(yán)重；重度牙周炎患者更有可能會(huì)發(fā)生缺血性腦卒中，其危險(xiǎn)性要比輕度牙周炎或者牙周良好的人群高4.3倍。韓國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究也報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)果[23]。Slowik 等[28]對(duì)169例缺血性腦卒中患者進(jìn)行牙周測(cè)量和NIHSS評(píng)估:患有重度牙周炎或者無(wú)牙頜的缺血性腦卒中患者與無(wú)牙周炎或輕度牙周炎的缺血性腦卒中患者相比，前者入院時(shí)的神經(jīng)功能缺損程度更大，出院時(shí)的預(yù)后也更差。Ghizoni等[29]研究表明腦卒中患者的牙周袋更深，附著喪失更嚴(yán)重，探測(cè)時(shí)出血增多，斑塊指數(shù)增加，并且他們的牙周袋中牙齦卟啉單胞菌(Pg)水平升高。Pillai 等[30]發(fā)現(xiàn)腦卒中患者通?？谇恍l(wèi)生習(xí)慣和口腔健康較差，牙周炎和牙齒脫落與腦卒中存在獨(dú)立相關(guān)性。陳紅巖等[31,32]也對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)研究，其結(jié)果可以看出，缺血性腦卒中和慢性牙周炎之間可能存在一定的相關(guān)性。呂宗凱等[33]也對(duì)二者之間的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析，據(jù)所得出的結(jié)果可知，二者間的相關(guān)性較強(qiáng)，并且牙周炎是導(dǎo)致缺血性腦卒中出現(xiàn)的一大重要危險(xiǎn)因素。

據(jù)相關(guān)報(bào)道，牙齒數(shù)量還有可能表明發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Choe等[34]調(diào)查了867 256例年齡30～95歲的成年人群，記錄其基線水平時(shí)的牙齒數(shù)目，追蹤觀察記錄牙齒缺失及缺血性腦卒中發(fā)生的情況，得出牙齒缺失與缺血性腦卒中之間相互關(guān)聯(lián)：如果患者缺失牙齒數(shù)量不低于7顆，那么其發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比無(wú)牙齒缺失者高20%～30%，在男性中，這一情況更容易出現(xiàn)。Joshipura等[35]也通過(guò)追蹤觀察41 380例男性(基線無(wú)心血管病和糖尿病)12年，期間349例患缺血性腦卒中，結(jié)果顯示，基線時(shí)口內(nèi)存留牙齒<24顆者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是≥25顆者的1.57倍，證明牙齒脫落增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Wiener等[36]使用多因素回歸分析手段展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的發(fā)生和因牙周疾病或齲病缺牙有關(guān)，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和牙齒缺失數(shù)量成正比。另外，Janket等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)牙患者相比，缺血性腦卒中患者口腔內(nèi)每增加10顆牙齒，其生存率就會(huì)提高27%。由此可見(jiàn)，缺血性腦卒中患者的生存率與牙齒健康情況相關(guān)。

牙齒因牙周病松動(dòng)脫落或拔除是牙齒缺失的主要原因，因此缺失牙數(shù)目多意味著之前可能經(jīng)歷了嚴(yán)重的牙周病，經(jīng)歷的拔牙次數(shù)也較多。牙周病不僅代表的是口腔局部的感染，其細(xì)菌、毒素以及代謝產(chǎn)物可以進(jìn)入血液和深層組織引發(fā)菌血癥，導(dǎo)致機(jī)體免疫炎性反應(yīng)的發(fā)生，機(jī)體產(chǎn)生較高水平的炎性因子或免疫復(fù)合物進(jìn)一步誘發(fā)血管病變，進(jìn)而發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。許多情況都容易引發(fā)菌血癥，比如咀嚼、刷牙、拔牙、牙周治療等，如果從嚴(yán)重程度進(jìn)行觀察，其中最容易引發(fā)菌血癥的是拔牙。Minassian等[38]選擇1 175例因缺血性腦卒中和(或)心肌梗死住院治療的患者，這些患者在住院之前都有過(guò)拔牙、牙周潔刮治等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行這些牙科治療后的前1個(gè)月，發(fā)生心腦血管事件的概率會(huì)明顯的增加。除此之外，牙齒缺失使患者的咀嚼功能降低，口腔健康狀態(tài)明顯低于正常人，患者易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，其腦功能也會(huì)受到影響[39]；由于牙齒缺失，患者的飲食習(xí)慣也有可能發(fā)生改變，比如減少一些不容易咀嚼和消化的纖維性食物，食用更多便于食用的高糖食物等，這種情況下，缺血性腦卒中的發(fā)病率會(huì)進(jìn)一步提升[40]。

因此，需要對(duì)缺血性腦卒中患者有針對(duì)性的采取一些措施，如牙周基礎(chǔ)治療，特別是部分因缺血性腦卒中而導(dǎo)致身體功能缺陷的患者。同時(shí)，Lee等[41]研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整混雜因素后，牙周病組接受牙周預(yù)防和牙周治療患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比顯著低于非牙周病組(HR分別為0.78和0.95;95% CI分別為0.75～0.81和0.91～0.99),而不加治療的牙周病組中患者腦卒中危險(xiǎn)比最高(HR=1.15;95% CI=1.07～1.24)，牙周預(yù)防和牙周治療可以減少缺血性腦卒中的發(fā)生率；Leira等[42]的一項(xiàng)關(guān)于牙周炎與缺血性腦卒中之間關(guān)系的薈萃分析表明，缺血性腦卒中與牙周炎患病率之間呈正相關(guān)，牙周炎患者的腦缺血風(fēng)險(xiǎn)更高，控制牙周炎對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生率起重要作用。

總之，上述多數(shù)文獻(xiàn)證據(jù)支持牙周病和缺血性腦卒中之間存在相關(guān)性。但同時(shí)也有研究認(rèn)為，沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)表明牙周感染會(huì)增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[43]，這有可能是因?yàn)榇嬖谙嚓P(guān)的干擾因素(社會(huì)、行為、微生物因素)沒(méi)有得到適當(dāng)考慮的原因[44,45]。

2 牙周病對(duì)缺血性腦卒中影響的作用機(jī)制

2.1 細(xì)菌學(xué)因素 牙周病本質(zhì)上屬于一種慢性感染性疾病，Pg等牙周致病菌與宿主免疫防御系統(tǒng)的相互作用是牙周結(jié)締組織破壞的生物基礎(chǔ)[46]。研究表明，Pg可以侵入口腔上皮細(xì)胞以及動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[47]；同時(shí)在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的斑塊進(jìn)行檢測(cè)時(shí)也發(fā)現(xiàn)了一些口腔常見(jiàn)微生物，如Pg、伴放線聚集桿菌(Aa)、齒垢密螺旋體(Td)等微生物的DNA 成分，并且在同一斑塊中可以同時(shí)檢測(cè)到幾種常見(jiàn)的口腔微生物的DNA[11]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性牙周炎患者都存在牙周袋壁廣泛的潰瘍情況，該潰瘍面能夠幫助牙周細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)，刷牙、咀嚼等動(dòng)作都有可能導(dǎo)致包括Pg在內(nèi)的各項(xiàng)牙周致病菌進(jìn)入血液循環(huán)[48]，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞間黏附分子等，通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，并在內(nèi)膜下分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞以及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移等途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。牙周致病細(xì)菌的菌毛也可以通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取LDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。Pg中的熱休克蛋白Hsp能夠和人相應(yīng)的Hsp發(fā)生交叉反應(yīng)，T細(xì)胞以及相應(yīng)抗體能夠?qū)ι鲜龆咚餐瑩碛械目乖砦贿M(jìn)行有效識(shí)別，而且，T細(xì)胞反應(yīng)也能夠刺激泡沫細(xì)胞更快速的形成[49]。研究可知，無(wú)論是Pg還是其主要毒力因子脂多糖(LPS)都能夠?qū)奘杉?xì)胞產(chǎn)生刺激，從而使其產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，加速斑塊破裂[50]。牙周病時(shí)大量細(xì)菌可以直接黏附和侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞，直接導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮功能障礙，還有可能會(huì)對(duì)炎性細(xì)胞產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致水解酶、組織因子等大量釋放，而且還會(huì)使血管壁受到影響，加速其損傷和壞死，形成斑塊的核心[51]。牙周致病菌還可以通過(guò)翼靜脈叢和內(nèi)眥靜脈叢與顱內(nèi)靜脈相通，在小血管內(nèi)膜處產(chǎn)生免疫反應(yīng)，引發(fā)甚至有可能會(huì)加重缺血性腦卒中。牙周致病菌是缺血性腦卒中發(fā)病的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，積極治療牙周病可以起到非常重要的預(yù)防作用。

2.2 全身免疫學(xué)因素 牙周細(xì)菌感染既可以直接作用于宿主心腦血管系統(tǒng)，也會(huì)誘發(fā)全身炎性反應(yīng)，并影響其全身免疫系統(tǒng)，加速泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化的出現(xiàn)[52]，同時(shí)斑塊表面的穩(wěn)定性也會(huì)受到影響，使其更加脆弱，更容易破裂脫落，增加缺血性腦卒中發(fā)生的幾率。細(xì)菌通過(guò)菌血癥入血后，導(dǎo)致大量炎性因子(IL-1β、IL-6 和TNF-α)的釋放，這些炎性細(xì)胞因子可引起血管舒張，增加血管通透性，使血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜而在管壁內(nèi)沉積，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，還能夠使血小板激活，使其數(shù)量得到顯著增加，進(jìn)一步促進(jìn)血小板凝聚，如此，機(jī)體更容易發(fā)生凝血，發(fā)生缺血性腦卒中的概率也會(huì)極大上升[53-55]。

牙周組織的炎癥刺激可使機(jī)體發(fā)生急性反應(yīng)，導(dǎo)致血清CRP水平升高[56]。CRP從本質(zhì)上看屬于一種全身炎癥標(biāo)記物，關(guān)系到炎性疾病的發(fā)生發(fā)展情況[57]，不僅可以刺激IL-6、TNF-α等炎性因子的釋放，也能夠引發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，如此便會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成極為嚴(yán)重的影響，使其受到損傷，一氧化氮釋放量受到影響，逐漸減少，此時(shí)，血管舒張?zhí)匦砸矔?huì)受到影響，逐漸減弱，血管阻力極大增加，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，最終導(dǎo)致發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加[58,59]；同時(shí)，CRP水平也會(huì)影響到斑塊的穩(wěn)定性，如果該水平較高，便有可能影響到斑塊兒的穩(wěn)定性，極易引發(fā)缺血性腦卒中[60]。

組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，斑塊易破裂的纖維帽肩部不但存在大量的巨噬細(xì)胞，也會(huì)存留許多基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)，可降解多種胞外基質(zhì)成分，在斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用[61,62]。而在牙周組織感染時(shí)，齦溝液和唾液中的MMPS活性增加，而且隨著感染程度加重，其酶活性和產(chǎn)物均有所增加[11]。

3 牙周病與缺血性腦卒中的相互作用機(jī)制

炎性反應(yīng)是牙周病和缺血性腦卒中發(fā)病的共同機(jī)制。當(dāng)有牙周感染長(zhǎng)時(shí)間存在時(shí)，炎癥刺激有可能會(huì)引發(fā)血管病理變化，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生。而且，若同時(shí)患有牙周病，還有可能導(dǎo)致免疫炎性因子分泌增多，如此便會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病等缺血性腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[63-65]；如果所面對(duì)的缺血性腦卒中患者身體虛弱、缺乏協(xié)調(diào)能力和認(rèn)知能力，很難保持良好的口腔衛(wèi)生，這會(huì)加速牙周組織的破壞，形成二者相互影響的惡性循環(huán)。

總體而言，大部分研究表明牙周病與缺血性腦卒中之間具有相關(guān)性，但仍有少數(shù)研究給出了否定的結(jié)論。為了進(jìn)一步明確牙周病與缺血性腦卒中之間的相關(guān)關(guān)系以及牙周治療是否能夠有效降低缺血性腦卒中的發(fā)病率，我們應(yīng)開(kāi)展精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究，制定嚴(yán)格的牙周病診斷標(biāo)準(zhǔn)以及加大樣本含量，納入更多的指標(biāo)，并作追蹤觀察；同時(shí)我們還要充分考慮到缺血性腦卒中的病因、發(fā)病部位以及嚴(yán)重程度，分析對(duì)比患者的牙周狀況，以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，由于牙周病是可以預(yù)防、可以治療的，我們還可以開(kāi)展大規(guī)模的隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)來(lái)研究如何進(jìn)行有效的牙周病治療來(lái)降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為牙周病與缺血性腦卒中的臨床防治提供更為確切的理論依據(jù)。此外，口腔醫(yī)生在預(yù)防缺血性腦卒中方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，首先應(yīng)該在普通人群中普及口腔衛(wèi)生保健知識(shí)，呼吁全民定期進(jìn)行口腔檢查，并及時(shí)治療相關(guān)口腔疾病；對(duì)于缺血性腦卒中高危人群，我們應(yīng)該積極對(duì)其進(jìn)行牙周病的早期篩查、預(yù)防和治療，減少慢性輕度炎癥的發(fā)生，從而降低缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而缺血性腦卒中患者由于身體協(xié)調(diào)能力和認(rèn)知能力差，不能進(jìn)行有效的口腔護(hù)理，口腔衛(wèi)生狀況不佳，導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)加重，進(jìn)而又促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。因此對(duì)于這類(lèi)人群，口腔衛(wèi)生干預(yù)應(yīng)成為其日常生活中的重要部分，通過(guò)改善口腔衛(wèi)生狀況，控制牙周病，從而有助于減輕缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度。