低濃度阿托品控制近視的臨床研究進(jìn)展

周 堃，尚 曉，申 笛，韋 偉

0引言

近視已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，尤其是在東亞地區(qū)，兒童的患病率高達(dá)90%[1]。據(jù)估計，到2050年，全球近視和高度近視的患病率將顯著增加，分別影響近48億人和9.4億人[2]。高度近視除了造成巨大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能會導(dǎo)致不可逆性致盲眼病的風(fēng)險增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，探索有效的方法減緩甚至停止近視的發(fā)生和進(jìn)展是緊迫而關(guān)鍵的。目前近視的矯正方法包括毒蕈堿拮抗劑、角膜塑形鏡、雙焦軟性角膜接觸鏡、多焦眼鏡、框架眼鏡等。低濃度阿托品作為毒蕈堿拮抗劑在控制兒童和青少年近視進(jìn)展方面的效果顯著[3-4]。本文在此對低濃度阿托品延緩近視進(jìn)展領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)行總結(jié)，并對其應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1阿托品對近視防治的作用機(jī)制及有效性

阿托品可有效防止近視性眼軸的增長，但相關(guān)機(jī)制尚不明確。最初，學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿托品使用后由于睫狀肌麻痹可導(dǎo)致遠(yuǎn)視漂移[5-7]，猜測阿托品是通過抑制調(diào)節(jié)達(dá)到延緩近視進(jìn)展的目的。但隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿托品也可抑制沒有調(diào)節(jié)力的動物(如小雞)的近視進(jìn)展，表明可能存在非調(diào)節(jié)機(jī)制[8]。阿托品和其他毒蕈堿拮抗劑可能通過對視網(wǎng)膜或鞏膜產(chǎn)生生化作用進(jìn)而影響鞏膜重塑[4]。首先，低濃度阿托品可能會阻斷視網(wǎng)膜和鞏膜中的M1和M4受體，從而通過影響鞏膜重塑和減少玻璃體腔生長抑制眼軸增長[9]。其次，阿托品可以通過非毒蕈堿機(jī)制抑制鞏膜成纖維細(xì)胞中糖胺聚糖的合成[10]。其他理論認(rèn)為，瞳孔擴(kuò)大可能導(dǎo)致紫外線照射增加，這可能增加鞏膜內(nèi)的膠原蛋白交聯(lián)，從而限制鞏膜生長，然而，該理論與使用托吡卡胺后未觀察到近視保護(hù)作用不一致[11-12]。

在新加坡進(jìn)行的阿托品治療兒童近視研究(atropine for the treatment of childhood myopia，ATOM)為一項評估應(yīng)用阿托品控制兒童近視進(jìn)展的有效性和安全性的臨床研究，已完成ATOM1和ATOM2。ATOM1研究[13]評估了6～12歲兒童應(yīng)用1%阿托品的療效，結(jié)果表明1%阿托品能有效延緩中低度近視進(jìn)展，但會產(chǎn)生睫狀肌麻痹和瞳孔散大等副作用，無嚴(yán)重并發(fā)癥。而ATOM2研究[11]分為3個階段，第一階段評估了不同低濃度阿托品(0.5%、0.1%、0.01%)的療效，結(jié)果表明，三種低濃度阿托品均可有效控制近視進(jìn)展，0.01%阿托品副作用最少。第二階段評估停用后變化，停用后濃度越高，近視反彈越高，視功能恢復(fù)越慢，因此該研究得出最低劑量0.01%阿托品會產(chǎn)生療效與安全性之間的最佳平衡，可以作為臨床上延緩兒童近視進(jìn)展的治療方法[14-16]。第二階段發(fā)生近視進(jìn)展的兒童重新使用0.01%阿托品治療(第三階段)，0.5%、0.1%、0.01%組兒童的再接受治療率分別為68%、59%、24%。5a報告顯示，與較高劑量阿托品相比，0.01%阿托品在減緩近視進(jìn)展方面更有效，且副作用較小[15]。同時0.01%阿托品再次治療與其初次治療同樣有效，因此，臨床醫(yī)生可根據(jù)個體的進(jìn)展情況個性化(停止或重新開始)設(shè)計治療方案。而ATOM3研究用于評估0.01%阿托品對輕度遠(yuǎn)視或輕度近視兒童的療效，目前仍在試驗進(jìn)行階段。在香港進(jìn)行的低濃度阿托品控制近視進(jìn)展(low-concentration atropine for myopia progression，LAMP)[8，17-18]研究3a結(jié)果顯示，0.05%阿托品是3a期間控制中國兒童近視的最佳濃度，第3a繼續(xù)使用0.05%阿托品比停止治療更有效,同時年齡大、使用較低濃度阿托品者停藥反彈更小。因此，該研究建議亞洲兒童使用0.05%阿托品治療應(yīng)持續(xù)到第3a。由于近視一旦出現(xiàn)則很難控制其進(jìn)展，因此預(yù)防近視的發(fā)生，即維持遠(yuǎn)視儲備或臨床前期近視狀態(tài)十分重要。Fang等[5]評估給予臨床前期近視兒童[等效球鏡度(spherical equivalent，SE)-1.00～+1.00D]0.025%阿托品1a后近視的發(fā)生情況，研究顯示0.025%阿托品可有效維持兒童臨床前期近視狀態(tài)并防止近視的發(fā)生。因此，對于近視風(fēng)險大的兒童，預(yù)防性給予低濃度阿托品治療具有一定的適用性。

2阿托品控制近視的安全性

多項使用0.5%～1.0%阿托品的臨床試驗表明，阿托品通過濃度依賴的方式延緩近視進(jìn)展，因此，臨床上使用的阿托品濃度需在療效和副作用之間平衡[13-14，19-20]。0.01%阿托品顯示出最佳的治療指數(shù)，并具調(diào)節(jié)性和持續(xù)性，盡管有研究認(rèn)為1a內(nèi)0.05%阿托品比0.01%阿托品顯示出更好的近視抑制作用，且對視覺相關(guān)生活質(zhì)量無不利影響，但仍需要更多研究佐證0.05%阿托品的長期療效，尤其是其停藥反彈的影響[4，21]。

阿托品作為睫狀肌麻痹和散瞳劑，使用后可能會導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)大、畏光、調(diào)節(jié)力減弱、視近模糊、停藥反彈、復(fù)發(fā)性過敏性瞼緣炎等并發(fā)癥，甚至使視網(wǎng)膜暴露于有害的紫外線或藍(lán)光下[22]。使用低濃度阿托品后出現(xiàn)畏光等難以耐受的不良反應(yīng)，會導(dǎo)致患者終止治療[5]。瞳孔尺寸每增加1個單位，進(jìn)入眼睛的光量就會成倍增加，這可能導(dǎo)致眩光和潛在的視網(wǎng)膜光損傷[11]。ATOM2研究[11]中，在兒童使用阿托品2wk后即可出現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)瞳孔差異，0.01%組的瞳孔變化顯著小于0.1%組和0.5%組，1～2a觀察期內(nèi)瞳孔大小與用藥2wk后相似。LAMP研究中，不同低濃度阿托品組中視(4lx)和明視(300lx)瞳孔直徑均增加。瞳孔增大會導(dǎo)致畏光發(fā)生率增加。兒童使用1%阿托品后畏光發(fā)生率為100%，導(dǎo)致試驗中途退出率較高(16%～58%)[23]。0.5%和0.25%阿托品使用后畏光發(fā)生率分別降至22%和7%，0.1%阿托品則沒有[12]。研究者會酌情給予具有防紫外線功能的變色鏡或太陽鏡以最大程度地減少畏光和眩光[13，19]。在ATOM2研究中，僅有7%的受試者使用0.01%阿托品后因畏光要求使用變色眼鏡[15]。

阿托品還可導(dǎo)致調(diào)節(jié)幅度和近視力的降低，因此兒童可能需要雙焦點或漸進(jìn)鏡才能近距離閱讀。 0.01%、0.1%、0.5%阿托品使用2wk后，調(diào)節(jié)幅度分別降低4.90、12.90、13.60D，這可能意味著0.01%組的近視力沒有受到顯著損害，而其他兩組則有明顯異常，在1、2a內(nèi)，調(diào)節(jié)幅度有所改善[11]。Tong等[24]報道1%阿托品可導(dǎo)致調(diào)節(jié)幅度從13.76D降至2.81D，理論上低度近視者3.00D調(diào)節(jié)力可滿足普通近距離工作的需要。LAMP研究[8]報道使用0.05%、0.025%、0.01%和安慰劑后調(diào)節(jié)幅度分別降低了1.98±2.82、1.61±2.61、0.26±3.04、0.32±2.91D，各組調(diào)節(jié)幅度降低均較小，不易影響視近工作，如調(diào)節(jié)幅度從12.00D降至10.00D，近點則由8.3cm增至10.0cm。

此外，阿托品可通過降低調(diào)節(jié)同時增加瞳孔大小影響高階像差(higher-order aberration，HOA)[25]。Kuo等[25]研究比較短期使用0.25%阿托品對HOA的影響，結(jié)果顯示阿托品可通過調(diào)節(jié)抑制引起球差增多，可能對近視進(jìn)展有影響。未來研究可以關(guān)注低濃度阿托品對角膜、全眼HOA(如球差、彗差、三葉草差等)及視覺質(zhì)量的影響。另有研究認(rèn)為長期使用阿托品可能與眼壓升高和青光眼的發(fā)生相關(guān)[4]，但臨床研究報告阿托品治療對兒童高眼壓沒有影響[26]。同時，低濃度阿托品使用后不易造成干眼及對比敏感度的改變[27-28]。然而，停用低濃度阿托品后，患者的近視力、瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能是否能完全恢復(fù)，這也是臨床關(guān)注的問題之一。Chia等[16]發(fā)現(xiàn)瞳孔大小、調(diào)節(jié)、近視力在停藥后均可恢復(fù)，0.01%組恢復(fù)更快。多項研究均報道較高濃度阿托品可更好地控制近視進(jìn)展，但停藥后更易反彈，濃度越高反彈也越快[16，29]。雖然存在這種反彈作用，治療組的近視進(jìn)展延緩效果仍好于未治療組，在治療結(jié)束時降低劑量或頻率可能有利于減少反彈效果，但尚無相關(guān)臨床研究。

3阿托品的使用時機(jī)

阿托品對近視控制效果明確，其使用時機(jī)比較重要。既往研究提出了阿托品劑量個性化的概念，尤其對于近視容易進(jìn)展的患者[30-31]。ATOM研究建議0.01%阿托品可作為6～12歲近視兒童(尤其是前1a增長0.50D以上者)的一線治療方式。該研究發(fā)現(xiàn)阿托品使用第2a比第1a更有效，所以最初治療應(yīng)至少持續(xù)2a。如果對0.01%阿托品有良好的反應(yīng)(如第2a幾乎無進(jìn)展或進(jìn)展<0.25D，尤其是年齡>13歲的兒童)，則可以停止使用0.01%阿托品。如果隨后近視增長加快，則可以重新使用阿托品。如果對阿托品的初始反應(yīng)較為一般(如第2a進(jìn)展0.25～0.75D)，則可考慮長期使用0.01%阿托品，直到進(jìn)展減慢至每年<0.25D。如果對阿托品反應(yīng)較差(如第2a進(jìn)展>0.75D)，可能對更高劑量也沒有反應(yīng)，應(yīng)停止使用阿托品[15]。針對ATOM2試驗結(jié)果，有學(xué)者建議初始給予近視兒童0.5%阿托品，然后在第2a改為0.01%阿托品，為了減少停藥后反彈，0.01%阿托品至少使用3～4a，用至16或17歲近視趨于平穩(wěn)[32]。LAMP研究[18]建議亞洲兒童使用0.05%阿托品治療應(yīng)持續(xù)到第3a。歐洲眼科學(xué)會2021年指南指出，低濃度阿托品的使用頻次或劑量可以個性化增加，如0.01%阿托品可每天2次或使用0.05%、0.1%、0.5%、1%等更高濃度，當(dāng)阿托品濃度增加時需要權(quán)衡其副作用，藥物反應(yīng)好則可以繼續(xù)用藥至十幾歲，然后根據(jù)需要逐漸減量。然而，11%的兒童即使使用0.5%低濃度阿托品，近視仍不可控的進(jìn)展，此時則應(yīng)考慮停止治療或嘗試其他治療方式。在停止治療后，需要再觀察6～12mo，以確保不再反彈[33]。阿托品用藥時長取決于兒童屈光穩(wěn)定年齡，近視在7～12歲兒童發(fā)展很快，在青春期逐漸減慢，平均穩(wěn)定年齡為15.6歲，95%近視在24歲穩(wěn)定[33]。低齡兒童阿托品治療效果欠佳。有研究報道，低齡兒童或存在盤周萎縮弧的患者眼軸容易增長[34]。LAMP研究[1]發(fā)現(xiàn)年齡是唯一與低濃度阿托品療效相關(guān)的因素，在治療時可考慮年齡因素，不考慮初始屈光度或父母近視情況，低齡兒童治療時可給予較高濃度的阿托品，如0.05%的阿托品，以達(dá)到與大齡兒童使用較低濃度同樣的控制效果。

4阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡控制效果

0.01%阿托品可有效減緩近視屈光度的增長，但無法顯著延緩眼軸增長[8，15-16]。前瞻性臨床試驗和薈萃分析表明，角膜塑形鏡(orthokeratology，OK鏡)可抑制眼軸增長，尤其對高度近視患者效果更明顯，其控制眼軸增長受屈光度影響而不受年齡影響[35]。OK鏡與局部低濃度阿托品(low-dose atropine with orthokeratology treatment，AOK)聯(lián)用可能是一種更有效的近視控制策略，將兩種治療方案的優(yōu)勢結(jié)合起來，產(chǎn)生1+1>2的累加效應(yīng)[36-37]。Huang等[38]學(xué)者比較了16種藥物和光學(xué)干預(yù)效果指出，AOK是最有效的近視控制技術(shù)。一項薈萃分析結(jié)果顯示，AOK比OK鏡能夠更有效地延緩眼軸增長，尤其對于低度近視兒童控制效果佳，在高度近視中與OK鏡作用相當(dāng)[35，39]。同樣，Kinoshita等[40]觀察2a的研究結(jié)果顯示，低度近視(SE-1.00～-3.00D)兒童中AOK組和OK組眼軸分別增長0.30±0.22、0.48±0.22mm(P=0.005)，中度近視(SE-3.01～-6.00D)兒童中分別為0.27±0.15、0.25±0.17mm(P=0.74)，表明AOK治療對于延緩低度近視兒童眼軸增長有效。AOK聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)早期控制效果雖良好，但6mo后效果逐漸減弱[36]。Chen等[41]分析配戴OK鏡后眼軸仍然快速增長(眼軸增長每年超過0.25mm)的兒童聯(lián)合0.01%阿托品治療的有效性，觀察2a結(jié)果顯示對于快速近視進(jìn)展者，AOK能在短期內(nèi)快速延緩眼軸增長，但是其控制近視的遠(yuǎn)期(3a)疊加效果等同于單用OK鏡，分析原因可能為聯(lián)合治療后期阿托品受體已“飽和”。因此，存在年齡小、低度近視、單用OK鏡眼軸增長過快(前2a)、初始治療(前6mo)等情況時可考慮聯(lián)合治療。目前關(guān)于聯(lián)合治療的臨床隨機(jī)對照研究(RCT)僅有9例，研究時限為6～24mo[37]，因此，未來仍需更多的研究進(jìn)一步探索聯(lián)合治療的使用時機(jī)、持續(xù)時間、作用機(jī)制等[42]。

5總結(jié)和展望

綜上所述，低濃度阿托品可有效、安全地控制近視進(jìn)展，可考慮在近視進(jìn)展迅速的兒童中使用低濃度阿托品。但是低濃度阿托品使用的最佳濃度和長期治療方案尚未確定，在臨床工作中可根據(jù)兒童的年齡、屈光度、治療效果、副作用情況、使用時限、是否存在近視進(jìn)展等危險因素進(jìn)行個性化治療。未來研究仍需探索低濃度阿托品治療對于病理性近視和高度近視視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展是否具有治療效果，阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡治療兒童近視的長期有效性和安全性等。