晚期早產(chǎn)兒急性呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展

李雅娟,丁方睿,鄭軍△（1.天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院,天津 301900;.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院,天津 300199）

晚期早產(chǎn)兒為妊娠34-36+6周分娩的新生兒，約占早產(chǎn)兒的60%-70%，2021年美國國家生命數(shù)據(jù)報(bào)告的統(tǒng)計(jì)顯示：晚期早產(chǎn)兒死亡率達(dá)7.08%-7.96%，2010年-2020年十多年期間晚期早產(chǎn)兒的死亡率均為足月兒的4倍[1]。De Luca[3]等人對新生兒的死亡原因進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明呼吸困難是晚期早產(chǎn)兒入院主要原因，約占39.4%，呼吸困難所致死亡率在晚期早產(chǎn)兒中為62.7%，在足月兒中僅為9.1%。研究還發(fā)現(xiàn)呼吸窘迫（42.1%）是晚期早產(chǎn)兒最常見的問題之一，晚期早產(chǎn)兒發(fā)生RDS的風(fēng)險(xiǎn)為足月兒8倍。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種晚期早產(chǎn)兒常見的肺部急性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為呼吸窘迫、低氧血癥、肺順應(yīng)性下降，病理改變可見肺部炎性細(xì)胞浸潤、肺泡上皮屏障破壞、毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷及滲透性增加[2]。從妊娠34-36周，肺的終末呼吸單位由有立方型II型和扁平型I型上皮細(xì)胞排列而成的肺泡囊狀期（終末肺泡期）演變?yōu)橹饕蓸O薄的I型上皮細(xì)胞排列而成的成熟肺泡期（肺泡期），在功能上，這種不成熟的肺結(jié)構(gòu)可能與肺內(nèi)液體吸收延遲、表面活性物質(zhì)不足和氣體交換效率低下有關(guān)[4]。晚期早產(chǎn)兒絨毛膜羊膜炎和肺炎的高發(fā)病率可導(dǎo)致對肺部的直接損傷，減少表面活性物質(zhì)的合成、釋放和加工[4]。2015年，小兒急性肺損傷共識會議（PALICC）對小兒ARDS進(jìn)行了定義和分類，PALICC標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，使小兒ARDS死亡率明顯下降[4]。2017年，國際上制定了晚期早產(chǎn)兒ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即蒙特勒標(biāo)準(zhǔn)，為晚期早產(chǎn)兒ARDS的臨床診斷、治療提供了參考[2]。與其他年齡段ARDS患者相比，晚期早產(chǎn)兒ARDS多疊加其他晚期早產(chǎn)兒疾病，且病情更加嚴(yán)重，病死率更高，需要高級呼吸支持、使用肺表面活性物質(zhì)（PS）和必要的多器官綜合支持。因此，本文將對晚期早產(chǎn)兒ARDS的發(fā)病機(jī)制、治療方案進(jìn)行分析，為提高晚期早產(chǎn)兒ARDS診治水平、改善患兒預(yù)后提供參考。

1 晚期早產(chǎn)兒ARDS發(fā)病機(jī)制

ARDS的病理特征為肺泡-毛細(xì)血管損傷，大量的蛋白質(zhì)、碎片在肺泡腔內(nèi)蓄積，肺泡壁的增厚，透明膜的形成，導(dǎo)致肺水腫，大量炎性細(xì)胞浸潤。ARDS是一個(gè)復(fù)雜的疾病過程，早期滲出期，彌漫性肺泡損傷及I型肺泡上皮細(xì)胞（AEC I）壞死，由于肺泡完整性的破壞，導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)的蛋白滲出增多，出現(xiàn)微血管損傷后肺水腫，從而影響氣體交換；肺表面活性物質(zhì)的稀釋與功能紊亂導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低，肺泡塌陷，炎癥細(xì)胞聚集，炎癥介質(zhì)釋放；纖維增生期，II型肺泡上皮細(xì)胞（AEC II）和成纖維細(xì)胞的增生，使肺組織修復(fù)重塑。晚期早產(chǎn)兒ARDS的病因較多，窒息、胎糞吸入、感染、酸中毒、肺損傷均可能導(dǎo)致發(fā)病[5-6]。ARDS與一般原發(fā)性PS分泌不足引起的呼吸窘迫綜合征（RDS）不同，晚期早產(chǎn)兒RDS主要為糖尿病母親嬰兒、擇期剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、SP-B基因突變等原因所致，而ARDS則是多種肺內(nèi)外炎癥性因素綜合作用所致，炎癥性是其主要特點(diǎn)[7]。在ARDS發(fā)生前，患兒即有全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，促炎因子、炎性反應(yīng)細(xì)胞水平升高，并通過“瀑布式”級聯(lián)炎性反應(yīng)，造成肺泡血管內(nèi)皮、上皮細(xì)胞損傷，肺毛細(xì)血管屏障功能破壞[8-9]。隨著炎癥因子侵入肺組織，可造成急性肺水腫。同時(shí)，炎癥反應(yīng)還會引起PS滅活、降解增加，造成PS繼發(fā)性缺乏，引起肺泡萎陷。由此可見，晚期早產(chǎn)兒ARDS的PS異常為炎癥性病因的繼發(fā)表現(xiàn)，在PS異常發(fā)生前，就已經(jīng)出現(xiàn)了彌漫性肺泡損傷。此外，ARDS是一種臨床綜合征，而不是單一疾病，任何直接肺損傷、間接肺損傷均可能使全身性炎癥反應(yīng)啟動(dòng)，引起晚期早產(chǎn)兒ARDS。

2 治療方案

2.1 呼吸支持 呼吸支持是晚期早產(chǎn)兒ARDS治療的基礎(chǔ)措施，但也是ARDS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。晚期早產(chǎn)兒ARDS均有肺部病變不均一性的特點(diǎn)，應(yīng)用傳統(tǒng)模式進(jìn)行通氣支持可能造成肺泡損傷，引起呼吸機(jī)所致肺損傷（VILI）。有證據(jù)表明[10-11]，高潮氣量為VILI的危險(xiǎn)因素。為預(yù)防VILI發(fā)生，PALICC標(biāo)準(zhǔn)建議采取肺保護(hù)性通氣策略（PLVS）。PLVS的特點(diǎn)是維持適當(dāng)PEEP及較小潮氣量，可減輕通氣引起的肺部損傷及全身炎癥引起的生物損傷。根據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，PLVS策略有助于降低晚期早產(chǎn)兒ARDS的死亡率[12-13]。雖然PLVS降低了VILI風(fēng)險(xiǎn)，但仍無法完全避免其發(fā)生，有學(xué)者在此基礎(chǔ)上，建議采取超小潮氣量通氣的超PLVS策略（UPLVS），可改善PLVS策略的高PEEP通氣、呼吸性酸中毒、高呼吸頻率通氣等問題。雖然小潮氣量減少了肺損傷，但無法解決患兒肺泡萎陷的問題[14]。在這種情況下，促進(jìn)了肺復(fù)張策略（LRM）的出現(xiàn)，該策略包括控制性肺膨脹（SI）與小潮氣量合并最佳呼氣末正壓（PEEP）聯(lián)合應(yīng)用，是目前提出的ARDS肺開放和保護(hù)性通氣策略的核心內(nèi)容。該通氣策略有利于改善ARDS氧合、減少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷，可使萎陷的肺泡復(fù)張，但其實(shí)際效果還有待臨床證實(shí)。

高頻震蕩通氣（HFOV）也具有低潮氣量、高通氣頻率、氣道壓穩(wěn)定等特點(diǎn)，可改善患兒氧合指數(shù)，加速CO2清除，減輕肺部炎癥，保護(hù)肺組織[15-16]。但HFOV具有較高的氣漏風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者提出在重癥小兒ARDS治療中聯(lián)合應(yīng)用HFOV+LRM，可發(fā)揮更加顯著的氧合作用，且對血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響較小。有學(xué)者建議對輕度晚期早產(chǎn)兒ARDS應(yīng)用無創(chuàng)正壓通氣（NIPPV），或作為初始治療方案，可改善通氣狀況，避免有創(chuàng)通氣造成的損傷[17]。雖然有創(chuàng)機(jī)械通氣需要進(jìn)行氣管插管，對患兒氣道造成一定的損傷，同時(shí)大多需要鎮(zhèn)靜，以緩解患兒的痛苦和恐懼。然而，有創(chuàng)機(jī)械通氣對于重癥ARDS患兒在改善氧合和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面更具優(yōu)勢。

2.2 PS替代療法 PS在肺器官局部防御體系中具有重要作用，可阻止呼氣末肺泡塌陷，改善肺順應(yīng)性及肺泡表面張力。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，早期足量應(yīng)用PS治療可顯著改善RDS晚期早產(chǎn)兒PaO2/FiO2、氧合指數(shù)、肺泡-動(dòng)脈氧分壓差（A-aDO2）、PaO2/PAO2。也有研究顯示，在HFOV治療基礎(chǔ)上聯(lián)合PS可縮短到機(jī)械通氣時(shí)間。一般情況下，輕度ARDS患兒應(yīng)用PS可明顯獲益，可控制其病情進(jìn)展，而部分較為嚴(yán)重的ARDS患兒使用PS效果不明顯，需要重復(fù)給藥，甚至重復(fù)給藥也無法緩解病情[19]。分析其原因，可能與炎癥反應(yīng)引起的PS失活、破壞、耗竭有關(guān)，也可能與PS首劑量不足、應(yīng)用時(shí)間晚有關(guān)。同時(shí)，由于晚期早產(chǎn)兒ARDS具有復(fù)雜性，因此在應(yīng)用PS時(shí)還存在諸多問題需要解決，例如最佳劑量、給藥時(shí)機(jī)等[20-22]。

2.3 體外膜肺氧合（ECMO）治療 ECMO被認(rèn)為是目前唯一對常規(guī)治療無效ARDS患兒有效的救治方法，是現(xiàn)階段最高級別的支持技術(shù)。應(yīng)用ECMO后，可替代患兒部分肺功能，保證血氧供應(yīng)，為肺功能恢復(fù)爭取時(shí)間。以往有研究顯示，ECMO救治胎糞吸入綜合征的存活率為94%，晚期早產(chǎn)兒肺動(dòng)脈高壓存活率為77%，晚期早產(chǎn)兒ARDS存活率為84%[23-26]。但由于其費(fèi)用高昂、對臨床技術(shù)及管理要求較高，目前只作為終極治療手段。

3 展望

晚期早產(chǎn)兒ARDS的病理生理改變、發(fā)病機(jī)制具有復(fù)雜性，目前常用治療方案主要為呼吸支持、PS替代治療、ECMO等，但各治療方案的有效性、安全性仍需要臨床驗(yàn)證，并需要對現(xiàn)有方案進(jìn)行優(yōu)化，在提高治療效果的同時(shí)，盡量減少相關(guān)并發(fā)癥，改善患兒遠(yuǎn)期預(yù)后。