非他汀類降脂藥物研究現(xiàn)狀

劉建華 王俊利 程蔣 吳雙

近年來(lái)，中國(guó)人群血脂異?；疾÷拭黠@增加。2012 年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)成人血脂異常總患病率高達(dá)40.4%[1]。在全球范圍內(nèi)，超過(guò)一半的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┡c膽固醇升高有關(guān)[2]。對(duì)血脂異常的治療，指南推薦首選他汀類藥物[3]，他汀類藥物是首個(gè)能降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）事件風(fēng)險(xiǎn)的藥物，但CHILLAS 研究[4]顯示低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）基線水平較低的急性冠脈綜合征（ACS）患者（我國(guó)LDL-C 的基線水平較歐美普遍偏低）在接受他汀類藥物治療時(shí)倍增劑量，LDL-C 進(jìn)一步降低的幅度僅約6%，即“他汀療效6%效應(yīng)”，大劑量使用他汀類藥物的臨床效益并不明確，不良反應(yīng)卻成倍增加。盡管他汀類藥物是降脂治療的基石，但只有49.4%的患者達(dá)到了理想的LDL-C水平，對(duì)于心血管疾病極高危人群而言，有近80%的患者血脂水平難以達(dá)標(biāo)[5]。本文介紹非他汀類降脂藥物的研究進(jìn)展。

1 降LDL-C類藥物

全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）2017 中國(guó)資料顯示，LDL-C 水平升高是中國(guó)心血管疾病的第三大歸因危險(xiǎn)因素，僅次于高血壓和高鈉飲食[6]。在DYSIS-China 研究納入的25 317 例患者中，二級(jí)預(yù)防組LDL-C 達(dá)標(biāo)率（LDL-C 目標(biāo)值＜1.8 mmol/L或降幅＞50%）僅為33.09%。部分心血管疾病高?；颊咴诮邮芨邚?qiáng)度他汀類藥物（HIS）治療后仍未達(dá)到目標(biāo)LDL-C 水平，降低LDL-C 的新型降脂藥物受到關(guān)注。

1.1 Inlisiran

Inclisiran 與目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的全人源IgG型單克隆抗體依洛單抗（evolocumab）和阿莫羅布單抗（alirocumab）同屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin-9 抑制劑（PCSK9i）。PCSK9 分子可與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致其被內(nèi)吞到肝細(xì)胞后進(jìn)入溶酶體中降解[7]，這是PCSK9i 作用的基礎(chǔ)。單克隆抗體通過(guò)阻止PCSK9 與LDLR 的結(jié)合發(fā)揮作用，而inclisiran 是人工合成的小干擾RNA（siRNA）分子，通過(guò)阻止PCSK9 mRNA 的轉(zhuǎn)錄抑制其表達(dá)[8]。Inclisiran 作用更加持久，每6 個(gè)月注射1 次可使LDL-C 水平降低約50%，且藥物耐受性和安全性較好，在1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)生最多的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[9]。即將進(jìn)行的ORION-13 和ORION-16 試驗(yàn)將評(píng)估inlisiran在青少年（12～17 歲）中的安全性和有效性。

1.2 Evinacumab

Evinacumab 是血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）單克隆抗體，在對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的治療中脫穎而出。HoFH 主要的病理機(jī)制是LDL 受體受損或缺失，導(dǎo)致循環(huán)中LDL-C 在肝臟的清除率降低，傳統(tǒng)的降脂治療（如他汀類藥物和PCSK9 抑制劑）通過(guò)上調(diào)LDLR 表達(dá)發(fā)揮作用，對(duì)這些患者療效欠佳，而evinacumab 通過(guò)調(diào)節(jié)脂蛋白脂肪酶（LPL）活性達(dá)到降脂效果，不依賴于LDL 受體，每月注射1 次即可使HoFH 患者的LDL-C 基線水平降低49%，主要不良反應(yīng)是流感樣癥狀[10-11]。Evinacumab 在2021 年2 月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于12 歲以上HoFH 患者的治療或其他患者的輔助降脂治療。

1.3 Obicetrapib

Obicetrapib 屬于膽固醇脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑，可增加血漿中的高密度脂蛋白（HDL）水平，并降低LDL-C 水平。早期研究認(rèn)為obicetrapib通過(guò)增加HDL 水平，減少ASCVD 事件，但近期研究發(fā)現(xiàn)它也是通過(guò)降低LDL-C 水平，減少ASCVD事件。CETP 是在肝臟中合成的糖蛋白，功能是協(xié)調(diào)脂質(zhì)交換，促進(jìn)膽固醇酯（CE）和三酰甘油（TG）在所有血漿脂蛋白顆粒之間的雙向轉(zhuǎn)移，使CE 從HDL 向極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）和低密度脂蛋白（LDL）轉(zhuǎn)運(yùn)，IDL 和LDL 再通過(guò)LDLR 在肝臟被分解；在CE 轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)，TG 以等分子比例反方向轉(zhuǎn)運(yùn)，HDL 變得富含TG 而被脂蛋白脂肪酶（LPL）和肝脂酶（HL）水解。HDL 顆粒攝取組織中游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）催化生成CE，進(jìn)入下一步循環(huán)，從而加速外周組織膽固醇流出。目前認(rèn)為CETP 通過(guò)2 種機(jī)制促進(jìn)CE 和TG 在血漿中不同脂蛋白組分間的轉(zhuǎn)移，包括穿梭機(jī)制與隧道機(jī)制。這使VLDL 或LDL 顆粒富含CE 并缺乏TG，而HDL 顆粒富含CE 和TG，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。早期日本的研究中發(fā)現(xiàn)，CETP基因突變可導(dǎo)致幾個(gè)家族高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血漿水平顯著升高，LDL-C 血漿水平降低，這引發(fā)了學(xué)者研究抑制CETP 的興趣，意圖復(fù)制CETP基因突變的效果。然而，研發(fā)的3 種CETP 抑制劑（torcetrapib、dalcetrapib 和evacetrapib）在多個(gè)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均未顯示可減少ASCVD 事件，僅有obicetrapib 被證明可減少ASCVD 事件。Obicetrapibd 的優(yōu)勢(shì)是能夠口服，不會(huì)出現(xiàn)局部注射的不良反應(yīng)，在1～25 mg 劑量范圍內(nèi)終末半衰期為121～151 h。CETP 抑制劑還可降低新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，改善糖耐量和胰島素敏感性。Obicetrapib 已被證明能顯著降低LDL-C 和載脂蛋白B（ApoB），如果其Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，可能成為第一個(gè)用于臨床的CETP 抑制劑[12]。

1.4 Bempedoic acid

Bempedoic acid 是1 種新型口服降脂藥，其代謝產(chǎn)物ESP15228 被肝臟中表達(dá)的?；o酶A 合成酶1（ACSVL1）活化成ESP15228-CoA 和ETC-1002-CoA，后者抑制ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）。ACL 是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的上游酶，可進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟合成膽固醇減少。該藥建議用于最大劑量的他汀類藥物治療后仍不達(dá)標(biāo)的患者，或?qū)λ☆愃幬锊荒褪艿幕颊遊13]。Bempedoic acid 在臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)可降低LDL-C 水平15%～25%，與依折麥布聯(lián)用可降低LDL-C 水平38%[14]。

2 脂蛋白（a）相關(guān)藥物

50 多年前，Berg、Mohr 等[15-17]發(fā)現(xiàn)了脂蛋白（a）[Lp（a）]。20 世紀(jì)80 年代末，編碼載脂蛋白A（ApoA）的LPA基因被發(fā)現(xiàn)，該基因?qū)p(a)與LDL 區(qū)分開來(lái)。Lp(a)是一種與LDL 類似的大分子蛋白，僅存于人類、猿類、刺猬和舊大陸猴（狹鼻猴）中，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。與一般人群中LDL-C 水平的正態(tài)分布不同，Lp(a)水平分布不呈正態(tài)分布，大多數(shù)成年人的Lp(a)＜50 mg/dL[18]。與LDL 相比，Lp(a)多1 條ApoA，ApoA 與載脂蛋白B100（ApoB100）通過(guò)二硫鍵共價(jià)連接，3 個(gè)二硫鍵形成特殊的三環(huán)狀結(jié)構(gòu)（kringle 域），該結(jié)構(gòu)類似于纖溶酶原。Lp(a)在血漿中停留的時(shí)間長(zhǎng)，可能是由于ApoA 組分干擾了Lp(a)與LDLR 的對(duì)接，降低了通過(guò)LDLR 的清除率。Lp(a)可攜帶氧化磷脂（OxPL）進(jìn)入血管壁，OxPL 代謝物引發(fā)炎性反應(yīng)和鈣化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[19]。

雖然研究支持Lp(a)升高與心血管疾病發(fā)病有關(guān)，但尚未有研究表明降低血漿Lp(a)能顯著減少心血管事件，也沒有確定Lp(a)降低到某個(gè)閾值與臨床獲益的關(guān)聯(lián)。他汀類藥物不僅不能降低Lp(a)，還會(huì)使其水平上升10%～20%，這使降Lp(a)類藥物受到關(guān)注。

2.1 AKCEA-APO(a)-LRx

AKCEA-APO(a)-LRx 是Akcea 公司和Ionis Pharmaceuticals 公司聯(lián)合開發(fā)的反義寡核苷酸（ASO），用于降低心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者的Lp(a)水平，在2019 年2 月被諾華（Novartis）公司購(gòu)買，又名TQJ230 注射液。該藥能與LPA mRNA 靶向結(jié)合，特異性降低Lp(a)水平。AKCEA-APO(a)-LRx 以劑量依賴的方式降低Lp(a)水平，每4 周 20 mg的劑量使Lp(a)水平降低35%，每4周40 mg 的劑量使Lp(a)水平降低56%，每2 周20 mg的劑量使Lp(a)水平降低58%，每4 周60 mg 的劑量使Lp(a)水平降低72%，每周20 mg 的劑量可使Lp(a)下降80%[20]。正在進(jìn)行的1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04023552）將評(píng)估AKCEA-APO(a)-LRx 對(duì)心血管疾病患者終點(diǎn)事件的影響，預(yù)計(jì)于2025 年 5 月完成。

2.2 Olpasiran

Olpasiran 是一種合成的、N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)的雙鏈siRNA，旨在直接抑制肝細(xì)胞中LPA mRNA 的翻譯，并能有效降低血漿Lp(a)水平。Olpasiran 以劑量依賴的方式降低Lp(a)水平，單次給藥5～8 周后Lp(a)較基線降低80%以上。受試者對(duì)olpasiran 單次給藥耐受良好，9 mg 或更高劑量給藥后效應(yīng)可持續(xù)數(shù)月[21]。正在進(jìn)行的1 項(xiàng) Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03626662）旨在評(píng)估olpasiran在血漿Lp(a)升高的受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，預(yù)計(jì)在2023 年2 月完成。

3 TG相關(guān)藥物

3.1 Volanesorsen

Volanesorsen（Waylivra）是一種載脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）mRNA 的反義寡核苷酸抑制劑，由Ionis制藥公司通過(guò)其子公司Akcea Therapeutics 研發(fā)，用于治療家族性乳糜血綜合征（FCS）、高三酰甘油血癥和家族性部分脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（FPL）。Apo C-Ⅲ存在于富含TG 的脂蛋白和高密度脂蛋白（HDL）中，通過(guò)抑制LPL 和肝臟脂蛋白受體攝取，使肝臟合成富含TG 的脂蛋白的能力增加，同時(shí)降低其清除率[22-23]。Apo C-Ⅲ抑制劑可顯著降低TG，1 項(xiàng)為期52 周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02211209）招募了66 例家族性乳糜血綜合征患者，接受volanesorsen 治療的患者ApoC-Ⅲ水平較基線水平（25.7 mg/dL）下降，3個(gè)月平均下降84%[24]。Volanesorsen 的主要不良反應(yīng)為血小板減少，極少發(fā)生重度血小板減少，但與出血事件無(wú)關(guān)，并可在停藥后恢復(fù)正常[25-26]。

3.2 Vascepa

Vascepa 是全球首個(gè)獲批的高純度二十碳五烯酸（EPA）處方藥，其將EPA 乙酯化形成二十碳五烯酸乙酯（IPE）并提升了藥物穩(wěn)定性，使IPE 含量≥95%，國(guó)內(nèi)暫無(wú)類似產(chǎn)品獲批，目前僅在海南博鰲樂城進(jìn)行試點(diǎn)。Vascepa 于2012 年獲FDA 批準(zhǔn)用于嚴(yán)重高三酰甘油血癥（TG≥500 mg/dL）成人患者，以降低TG 水平。1 項(xiàng)納入8 179 例患者的 Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01492361）結(jié)果提示Vascepa聯(lián)合他汀類藥物在預(yù)防混合性血脂異常高?；颊叩拈L(zhǎng)期心血管事件方面明顯優(yōu)于單獨(dú)使用他汀類藥物，聯(lián)合治療可使首次發(fā)生主要不良心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約25%[27]。另外1 項(xiàng)EVAPORATE研究采用連續(xù)冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影（CTA）評(píng)估斑塊特性，發(fā)現(xiàn)在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用IPE 治療可使不穩(wěn)定斑塊體積縮小17%[28]。正在中國(guó)長(zhǎng)沙進(jìn)行的1 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04239950）納入了300 例空腹TG≥ 500 mg/dL 且＜2 000 mg/dL的患者，評(píng)估二十碳五烯酸乙酯在中國(guó)嚴(yán)重高三酰甘油血癥患者中的療效和安全性，預(yù)計(jì)在2023年12 月完成。2021 年在第十五屆東方心臟病學(xué)會(huì)議上公布了Vascepa 在中國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示接受12 周劑量為4 g/d 的Vascepa 治療后，患者TG 中位數(shù)降低了19.9%。Vascepa 劑型為1 g 膠囊，推薦劑量為每日4 g（分2 次服用）[29]。目前單價(jià)為2.45 美元/粒，患者每年的治療費(fèi)用為3 577 美元[30]。

4 小結(jié)

近年來(lái)興起的新療法，包括CETP 抑制劑、ANGPTL3 單克隆抗體、基因沉默療法（ASO 與siRNA）等，可用更低的劑量使降脂效果維持更長(zhǎng)的時(shí)間，且減少了藥物的脫靶效應(yīng)，有望進(jìn)一步降低ASCVD 的剩余風(fēng)險(xiǎn)，但是需要評(píng)估其長(zhǎng)期安全性、耐受性和對(duì)臨床結(jié)果的影響。大量證據(jù)表明，即使在循環(huán)LDL-C 水平非常低的情況下，也存在與ASCVD 發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)的殘余心血管風(fēng)險(xiǎn)[31]，如何達(dá)到最佳降脂效果值得進(jìn)一步研究。