肌腱蛋白C與心血管疾病

張吉輝 任明

心血管疾病是人類死亡的主要原因之一，占世界死亡人數(shù)的16%[1]。研究表明，血清肌腱蛋白C（TNC）在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

1 TNC的生物學(xué)特性

TNC 是六聚體形式的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋 白[2]。TNC 是糖蛋白家族最具特征性和代表性的成員之一[3-4]，在胚胎發(fā)育階段，尤其在神經(jīng)、骨骼和血管生長(zhǎng)時(shí)高表達(dá)。它還可以在病理狀態(tài)下如血管發(fā)生病變或腫瘤形成、轉(zhuǎn)移時(shí)表達(dá)[5]。TNC是炎性反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，持續(xù)且較高的血清TNC 水平可促進(jìn)慢性炎性反應(yīng)和纖維結(jié)締組織增殖，參與心血管疾病的病理過程[6]。

2 TNC與心血管疾病

2.1 TNC與動(dòng)脈粥樣硬化

TNC 在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）過程中起著重要作用。TNC 促進(jìn)AS 的機(jī)制可能包括：（1）TNC表達(dá)升高促使血管平滑肌細(xì)胞由穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檫w移、合成狀態(tài)，致使斑塊進(jìn)展；（2）TNC 能夠與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）形成正反饋，促使斑塊進(jìn)展，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定甚至破裂；（3）TNC 使血小板相互黏附、聚集，促進(jìn)斑塊進(jìn)展及血栓形成。Jin 等[7]設(shè)計(jì)的AS 小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，早期AS、血管壁損傷與TNC 水平相關(guān)，ApoE基因敲除小鼠在喂養(yǎng)32 周后，其AS 病變中的TNC 表達(dá)升高。黃君文等[8]發(fā)現(xiàn)，隨著喂養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，小鼠TNC 水平隨主動(dòng)脈斑塊病變程度的加重而升高，該研究還證實(shí)TNC 水平與AS 斑塊不穩(wěn)定性增加相關(guān)。1 項(xiàng)使用靶向TNC 的特異性核磁示蹤劑對(duì)載脂蛋白缺陷小鼠的AS 斑塊進(jìn)行磁共振成像（MRI）檢測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，靶向組的MRI 相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度變化較對(duì)照組明顯減少（P＜0.05），該研究還對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)16 周和24 周后的小鼠分別進(jìn)行病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)24 周時(shí)斑塊內(nèi)的TNC 表達(dá)水平明顯高于16 周時(shí)（P＜ 0.05）[9]，說明TNC 的表達(dá)水平隨AS 的進(jìn)展而逐漸增加。上述研究表明，TNC 在促進(jìn)AS 形成和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但AS 的進(jìn)展受多種因素影響，有關(guān)TNC 致AS 的結(jié)論還需在大量臨床研究中證實(shí)。

2.2 TNC與急性心肌梗死

TNC 與急性心肌梗死（AMI）的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。近期1 項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用Cre 重組酶介導(dǎo)小鼠模型體內(nèi)的TNC過表達(dá)，發(fā)現(xiàn)小鼠模型體內(nèi)的一些促炎性因子顯著升高，而且病例組AMI 的死亡率明顯高于對(duì)照組[10]，表明TNC 可能加劇AMI 后的炎性反應(yīng)。1 項(xiàng)橫斷面研究將157 例行冠狀動(dòng)脈造影的胸痛患者分為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┙M和非冠心病組，通過檢測(cè)患者血清TNC水平并計(jì)算Gensini 評(píng)分發(fā)現(xiàn)，冠心病組血清TNC水平顯著高于非冠心病組（P＜0.01），且TNC 水平與Gensini 評(píng)分顯著相關(guān)（r＝0.672，P＜0.01）[11]。Mehri 等[12]的1 項(xiàng)冠心病病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)病例組的血清TNC 水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），將病例組的3 個(gè)亞組（1、2、3 支病變）分別與對(duì)照組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)各組間的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在1 項(xiàng)小鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，AMI 小鼠體內(nèi)TNC 的蛋白和mRNA 表達(dá)水平逐漸升高，梗死后5 d 時(shí)的表達(dá)水平較3 d 和7 d 時(shí)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[13]。Gellen 等[14]對(duì)1 321 例血清TNC 水平升高的2 型糖尿病患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，隨訪多年后分析顯示，血清TNC 水平與主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR＝1.2，95%CI：1.13～1.34，P＜0.000 1），表明TNC 表達(dá)可能與心血管疾病的預(yù)后有關(guān)。上述研究表明，血清TNC 水平與冠心病的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，可作為冠心病評(píng)估的新指標(biāo)。

2.3 TNC與心肌炎

心肌炎主要與病原體微生物感染、免疫相關(guān)性疾病和藥物等因素有關(guān)[15]。全球流行的新型冠狀病毒（COVID-19）也成為病毒性心肌炎的主要致病因素[16]。病毒感染可以誘導(dǎo)TNC 持續(xù)表達(dá)[17]，還可通過引發(fā)自身免疫反應(yīng)造成心肌細(xì)胞大面積受損[18]，導(dǎo)致心肌炎。Tajiri 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，TNC可能是細(xì)胞外控制心肌炎免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)器，阻斷TNC 的炎性信號(hào)通路可能是治療自身免疫性心肌炎的新靶點(diǎn)。Maqbool 等[20]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Toll 樣受體4 介導(dǎo)，TNC 可促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞（CMF）中白細(xì)胞介素（IL）-6 表達(dá)上調(diào)（P＜0.01），加重心肌炎性反應(yīng)。當(dāng)心肌炎發(fā)生時(shí)，TNC 由CMF 產(chǎn)生后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量樹突狀細(xì)胞（DC），外周血中的DC 進(jìn)入心肌細(xì)胞參與免疫反應(yīng)，致使外周血中的DC 隨著病情加重而逐漸減少。Pistulli 等[21]的研究也表明，病例組的血漿DC（pDC）和髓系DC（mDC）水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），而心肌活組織檢查顯示病例組的pDC 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性心肌炎小鼠的心臟中部分纖維化區(qū)域TNC 表達(dá)水平升高[22]。上述研究表明TNC 可以直接或間接導(dǎo)致心肌炎的發(fā)生或加重，成為預(yù)防及治療心肌炎的潛在靶點(diǎn)。

2.4 TNC與高血壓心肌纖維化

心肌纖維化是指位于心肌間質(zhì)的成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)增多引起的心肌結(jié)構(gòu)破壞和功能減退的基礎(chǔ)病理改變。1 項(xiàng)TNC基因敲除小鼠模型的研究顯示，在主動(dòng)脈縮窄術(shù)后第10 周，模型組小鼠的心肌纖維化程度明顯低于對(duì)照組（P＜0.001）且單個(gè)心肌細(xì)胞體積明顯小于對(duì)照組（P＜0.01），TNC基因敲除小鼠的心肌細(xì)胞肥大標(biāo)志物（ANP、BNP）的表達(dá)明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）[23]。相反，Song 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，TNC基因敲除小鼠的心臟肥大或重構(gòu)指標(biāo)（如左室射血分?jǐn)?shù)、左室內(nèi)徑、左室后壁厚度、心臟與體質(zhì)量的比值等）明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），其心肌細(xì)胞肥大標(biāo)志物的表達(dá)也明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。還有研究表明，在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心臟肥大的小鼠模型中，TNC 可以加劇心臟纖維化[25]。而Song 等[24]的研究表明，TNC 可以減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟纖維化。這些矛盾的研究結(jié)果可能是由于TNC 在BALB/c 與C57BL/6 兩種不同小鼠品系中表達(dá)有差異。而大多數(shù)關(guān)于TNC基因敲除小鼠模型的研究表明，TNC 有促進(jìn)心肌纖維化發(fā)展的作用[26-27]。

2.5 TNC與心力衰竭

心力衰竭（心衰）是心臟病患者死亡的主要原因，也是心臟疾病發(fā)展的終末階段。一項(xiàng)關(guān)于AMI 后TNC 與心室擴(kuò)張關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，TNC基因敲除小鼠在AMI 6 周后心輸出量明顯高于對(duì)照組，左室壁應(yīng)力和膠原蛋白表達(dá)水平卻明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），室壁應(yīng)力增加是心肌收縮力減弱的標(biāo)志，該研究表明TNC 促使左室壁應(yīng)力增加、心室擴(kuò)張加重，最終導(dǎo)致左室排出量減少，發(fā)生心衰[28]。同樣，Abbadi 等[27]的研究表明，心室壓力過載可致TNC 水平升高，高水平的TNC 又進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和心臟炎性反應(yīng)，從而加重心室擴(kuò)張。1 項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者的血清TNC 水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.000 1），多因素Cox 回歸分析顯示血清TNC水平是心衰患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR＝1.755，95%CI:1.305～2.360，P＜0.000 1）[29]。

3 小結(jié)

綜上所述，TNC 與AS、AMI、心肌炎、高血壓心肌纖維化、心衰等心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。對(duì)TNC 的研究為了解心血管疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的角度，也為心血管疾病的預(yù)防、治療提供了新的思路和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。