阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

李英英 高曉玲

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是成人常見的睡眠呼吸障礙之一，是指睡眠期間反復(fù)發(fā)生上氣道部分或完全阻塞，引起呼吸暫?；虻屯?，反復(fù)發(fā)生缺氧和再氧合，發(fā)病機(jī)制為慢性間歇低氧（CIH）、高碳酸血癥、胸腔內(nèi)負(fù)壓增加以及睡眠剝奪[1]。在1 項(xiàng)全球OSA 患病率的研究中，30 至69 歲的成年人中有9.36 億患輕至重度OSA，4.25 億患中至重度OSA，一些國家患病率甚至超過50%，其中受影響最大的是中國，其次是美國、巴西和印度[2]。女性O(shè)SA 發(fā)病率為9%，男性O(shè)SA 發(fā)病率為17%[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，OSA 可引起機(jī)體各系統(tǒng)靶器官功能受損，與心血管疾病、代謝綜合征、認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁、腫瘤等疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[4]。

OSA 主要以CIH 和睡眠剝奪為特征，與免疫系統(tǒng)相互作用，促進(jìn)淋巴、單核以及內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)。炎性級聯(lián)反應(yīng)隨著促炎和抗炎細(xì)胞因子增多而激活。OSA 患者中腫瘤壞死因子、炎性細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6]、脂質(zhì)過氧化物和游離DNA 增加；CIH 引起氧化失衡，產(chǎn)生活性氧（ROS）[5]。在疾病早期，ROS 對血管內(nèi)皮造成損害，并刺激白細(xì)胞黏附分子（L-選擇素、整合素）和相關(guān)內(nèi)皮黏附分子（E-選擇素、P-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1）表達(dá)，導(dǎo)致OSA 患者的微血管損傷[6-7]。缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)基因適應(yīng)缺氧。ROS和HIF-1的協(xié)同作用造成心血管損害。

1 OSA與高血壓

CIH 是OSA 的標(biāo)志，是發(fā)生全身性高血壓的主要危險(xiǎn)因素。交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)功能障礙是CIH 誘發(fā)高血壓的重要機(jī)制。CIH 增強(qiáng)頸動(dòng)脈體（CB）化學(xué)感受器敏感性，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、自主神經(jīng)功能紊亂和高血壓。CIH 誘發(fā)的氧化應(yīng)激和促炎分子參與高血壓的神經(jīng)源性模型，作用于與心肺控制相關(guān)的腦干和下丘腦核團(tuán)，如孤束核。孤束核是CB通路傳入的主要部位，在CIH 誘導(dǎo)的高血壓中，氧化應(yīng)激和促炎分子有助于CB 化學(xué)反射通路的激活[8]。CIH 升高HIF-1α 水平，降低HIF-2α 水平，HIF-2 降低導(dǎo)致抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄水平降低，HIF-1 升高導(dǎo)致HIF-1 依賴的促氧化酶基因激活，ROS 產(chǎn)生增多，ROS 激活化學(xué)反射并抑制壓力反射，從而刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)并引起高血壓[9]。內(nèi)皮素系統(tǒng)在間歇性低氧（IH）誘導(dǎo)的高血壓中起關(guān)鍵作用。OSA 與內(nèi)皮功能障礙和血管重構(gòu)有關(guān)。IH 暴露的小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度增加，這與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，其特征是內(nèi)皮屏障改變和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損，血管重構(gòu)的嚴(yán)重程度與呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）相關(guān)，OSA患者血壓升高與AHI 呈線性關(guān)系；IH 暴露2 周的OSA 患者可發(fā)生與血管重構(gòu)相關(guān)的慢性輕度炎性反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的發(fā)生[10]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，CIH 暴露8 周的大鼠表現(xiàn)出微小RNA（miRNA）-126a-3p 水平降低和HIF-1α 水平升高，同時(shí)給予表達(dá)miR-126a-3p 的重組腺相關(guān)病毒（rAAV-miR-126a）可對抗CIH 誘導(dǎo)的收縮壓上調(diào)、氧化酶應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及心臟和腹主動(dòng)脈血管重構(gòu)，這與靶向抑制HIF-1α 有關(guān)，提示miR-126a-3p 可能是治療OSA 高血壓的潛在靶點(diǎn)[11]。持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療可調(diào)節(jié)OSA 患者交感神經(jīng)活性，顯著降低難治性高血壓患者的血壓水平尤其是夜間血壓，比對頑固性高血壓的療效更好[12]。

2 OSA與心律失常

OSA 可導(dǎo)致緩慢和快速心律失常以及心源性猝死。OSA 發(fā)作與呼吸暫停早期的副交感神經(jīng)刺激和呼吸暫停后期交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)，交感神經(jīng)張力升高導(dǎo)致心肌組織兒茶酚胺釋放增加，引起心動(dòng)過速和血壓升高，心肌需氧量增加，失代償時(shí)會(huì)導(dǎo)致心肌缺血，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常。急性低氧血癥可能影響心肌電穩(wěn)定性，同時(shí)高碳酸血癥是睡眠相關(guān)呼吸疾病中心房顫動(dòng)（房顫）的另一個(gè)誘發(fā)因素，特別是急性高碳酸血癥導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期逐漸增加，與房顫易感性降低相關(guān)；當(dāng)高碳酸血癥被逆轉(zhuǎn)時(shí)，心房傳導(dǎo)時(shí)間仍持續(xù)延長[13]。急性血流動(dòng)力學(xué)變化引起的心肌組織機(jī)械拉伸會(huì)引起電生理效應(yīng)，也會(huì)增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)；慢性O(shè)SA 引起的心肌重構(gòu)是電解剖和電生理變化的原因[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，與無CPAP 組相比，CPAP 組的AHI 顯著降低，最低血氧飽和度顯著升高，C 反應(yīng)蛋白、IL-6 和腫瘤壞死因子-α 水平顯著下降；CPAP 治療3 個(gè)月后室上性心動(dòng)過速、室性早搏、房顫、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速和竇性停搏的發(fā)生率顯著降低，故正確使用CPAP 可使OSA 合并心律失?；颊唢@著獲益[14]。

3 OSA與動(dòng)脈粥樣硬化

核因子κB（NF-κB）在IH 誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化（AS）中起重要作用。當(dāng)小鼠體內(nèi)NF-κB 調(diào)節(jié)因子IKKβ缺失時(shí)，IH無法介導(dǎo)肺動(dòng)脈硬化發(fā)生[15]。IkBα（NF-κB 抑制劑）過表達(dá)僅發(fā)生在小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞中，導(dǎo)致E-選擇素和VCAM-1 受抑制，并抑制NF-κB 通路[16]，減少了AS。在治療IH 小鼠[17]和OSA 患者[18]時(shí)均觀察到Toll 樣受體（TLR）4 表達(dá)增加。當(dāng)小鼠TLR4 增加時(shí)，NF-κB 途徑被抑制[17]。因此，TLR4/NF-κB 是治療AS 的新靶點(diǎn)。

研究表明，IH 激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，增加白細(xì)胞氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物和異前列腺素的形成；IH 作用下內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的功能受到抑制，可能與內(nèi)皮一氧化氮合酶減少和不對稱二甲基精氨酸的調(diào)節(jié)有關(guān)[19]。這些過程與AS 的形成有關(guān)。此外，其他蛋白質(zhì)，如非肌肉肌球蛋白輕鏈激酶也參與IH 中AS 的形成[20]。IH 和氧化應(yīng)激激活內(nèi)皮細(xì)胞集落形成單位，維持血管健康[21]。在IH 作用下，缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的ROS可上調(diào)HIF-1 活性[22]。ROS 激活磷脂酶C，隨后激活鈣調(diào)素激酶和蛋白激酶C，蛋白激酶C 刺激哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）依賴性HIF-1α 的產(chǎn)生并抑制脯氨酸氫化酶（PHD）依賴性HIF-1α的降解[23]。HIF-1 促進(jìn)多種適應(yīng)性基因如內(nèi)皮素-1基因的表達(dá)，對心血管系統(tǒng)有害[22]。

OSA 患者由于交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙使血小板持續(xù)活化，活化的血小板以刺激依賴性方式釋放儲(chǔ)存的細(xì)胞因子和趨化因子[24]，誘導(dǎo)促炎和促AS 物質(zhì)持續(xù)產(chǎn)生，免疫細(xì)胞浸潤內(nèi)皮細(xì)胞，并進(jìn)一步促進(jìn)AS 斑塊的進(jìn)展[25]。AS病變會(huì)增強(qiáng)湍流并激活循環(huán)血小板，炎性環(huán)境會(huì)增加血小板對剪切應(yīng)力、血脂異常和內(nèi)皮損傷的反應(yīng)，形成炎性反應(yīng)和病理性血栓形成持續(xù)存在的惡性循環(huán)，OSA 患者常有合并癥，是內(nèi)皮損傷、血小板活化和AS 的直接危險(xiǎn)因素[24]。

通過陣列鑒定發(fā)現(xiàn)的血漿外顯體中差異表達(dá)的miRNA 描述了內(nèi)皮功能的改變，解釋了OSA 發(fā)生心血管疾病的機(jī)制[26]。另一份報(bào)告描述了IH 治療時(shí)主動(dòng)脈中mRNA 和長鏈lncRNA 的分布，可能為IH 誘導(dǎo)AS 的研究提供潛在依據(jù)[27]。miR-193a-3p 通過Fas 凋亡抑制分子2 損傷IH 暴露下的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞[28]，miR-146a-5p 通過X-連鎖凋亡抑制蛋白加重IH 誘導(dǎo)的心肌成肌細(xì)胞損傷[29]。睡眠呼吸障礙嚴(yán)重程度與關(guān)鍵下調(diào)基因CD1D和RAB20、外周血程序改變（免疫炎性信號上調(diào)）相關(guān)，故睡眠中低血氧飽和度與基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄程序改變有關(guān)，CPAP 治療可部分逆轉(zhuǎn)這些改變[30]，從而降低心血管事件，提高生存率。

4 小結(jié)

OSA 合并心血管疾病的主要病理生理機(jī)制是CIH，發(fā)病機(jī)制涉及炎性反應(yīng)、內(nèi)皮素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、交感興奮性增加、RNA 差異表達(dá)等。miR-126a-3p 可能是治療OSA 相關(guān)高血壓的潛在靶點(diǎn)，TLR4/NF-κB 是AS 治療靶點(diǎn)，RNA 分布為IH 誘導(dǎo)AS 的未來研究提供潛在依據(jù)。CPAP 治療OSA相關(guān)難治性高血壓、頑固性高血壓有顯著的降壓作用，可通過抗炎作用治療心律失常，能改善AS 基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄程序，這位未來的基因精準(zhǔn)治療提出了新思路。