神經(jīng)炎癥對缺血半暗帶病理的影響

左月 李 雨 張思雨 買晨迪

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

0 引言

目前在世界范圍內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率、死亡率和患病率都在與日俱增，主要歸因于老年人口的增長，中風(fēng)是最常見的心腦血管疾病之一，全世界范圍內(nèi)的患病率約為1.015 億人[1]。在我國，中風(fēng)是第一大常見死亡原因，也是致殘的主要原因。在這些中風(fēng)中，80%被歸為缺血性腦卒中，約20%被歸為出血性腦卒中。在急性缺血性腦卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）的情況下，腦血管閉塞引起下游實質(zhì)血流的減少。有三個主要區(qū)域：（1）不可逆損傷的缺血核心；（2）缺血半暗帶，定義為嚴(yán)重低灌注、電沉默的危險腦組織；（3）低灌注區(qū)，輕度低灌注區(qū)，神經(jīng)元功能保留[2]。

細(xì)胞死亡和梗死擴張之前的超急性期有可能拯救這一梗死周圍區(qū)域。缺血半暗帶區(qū)域組織存活的一個重要因素是存在強大的側(cè)支循環(huán)，可減少半暗帶缺血程度，減輕損傷，改善臨床結(jié)果。腦膜側(cè)支血管，又稱輕膜側(cè)支，是位于腦表面的輔助血管網(wǎng)絡(luò)，連接大腦前、后動脈主要分支的遠(yuǎn)端和大腦中動脈遠(yuǎn)端分支。當(dāng)主動脈阻塞時，這些血管吻合器通過逆行血流向缺血組織提供氧氣和必要的營養(yǎng)物質(zhì)[3]。因此治療的首要目標(biāo)是盡快恢復(fù)腦灌注，以保護(hù)缺血半暗帶。

閉塞動脈的再灌注可導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮的完整性受損，稱為缺血-再灌注損傷。腦再灌注后，活化的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，這將進(jìn)一步觸發(fā)炎性細(xì)胞涌入缺血部位[4]，炎性細(xì)胞刺激增加，內(nèi)皮細(xì)胞上黏附分子表達(dá)的升高可增強循環(huán)血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，尤其是中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在毛細(xì)血管床上聚集[5]。因此減少再灌注損傷是改善再通治療后結(jié)果的關(guān)鍵。

到目前為止沒有一種方法在臨床中被證明有效。為了找出新的治療靶點，探索缺血性腦卒中的新型治療策略，文章深入了解炎性細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在腦缺血后發(fā)揮的作用。

1 炎性細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡

缺血性腦卒中發(fā)生后，炎性細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的過程涉及小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等促炎介質(zhì)的激活和釋放[6]。有研究表明，腦缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，經(jīng)典激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的功能是呈遞抗原以及殺死細(xì)胞內(nèi)致病體，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。如果穩(wěn)態(tài)持續(xù)遭到破壞或刺激持續(xù)存在，會誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子及神經(jīng)毒性物質(zhì)大量釋放，增強炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)元的死亡[7]。

隨著對缺血半暗帶病理生理學(xué)的剖析，使研究視角從關(guān)注神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)注神經(jīng)元的復(fù)合物、供應(yīng)神經(jīng)元的微血管，以及小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞等支持細(xì)胞[8]。此外，近十年來越來越多的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞和T 細(xì)胞等外周先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞可能在缺血性中風(fēng)的病理生理中發(fā)揮重要作用[9]。最初的神經(jīng)保護(hù)策略已經(jīng)從以神經(jīng)元信號通路為靶點，發(fā)展為保護(hù)神經(jīng)血管單位、改善細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的整體多功能方法，最終可能拯救缺血半暗帶，有利于腦缺血卒中后的恢復(fù)[10]。不幸的是，針對缺血半暗帶抑制炎性細(xì)胞聚集，減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)的方法在治療急性缺血性腦卒中的臨床實踐中沒有任何收獲。

2 誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）增強氧化應(yīng)激加重側(cè)支循環(huán)衰竭

缺血發(fā)生后，側(cè)支小動脈的逐漸收縮可能會增加梗死的面積[11]。因此預(yù)防側(cè)枝衰竭對改善腦卒中患者預(yù)后至關(guān)重要。一氧化氮（NO）是大腦血管張力和血液流動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，NO 主要是通過三種一氧化氮合酶的酶促作用產(chǎn)生的，分別是內(nèi)皮型NOS（eNOS）、神經(jīng)元型NOS（nNOS）和誘導(dǎo)型NOS（iNOS）[12]。缺血發(fā)生后細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，nNOS 很快被激活，并產(chǎn)生NO 來調(diào)節(jié)腦血管張力和血流量，隨后血管內(nèi)皮中eNOS 衍生的NO參與血流介導(dǎo)的血管舒張[13]。現(xiàn)有證據(jù)表明，nNOS 和eNOS 在短暫缺血期間釋放的NO 可能對局灶性長時間缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用，主要通過形成或加強側(cè)支血管來維持大腦微循環(huán)，并防止血小板聚集。值得注意的是，iNOS 僅在促炎因子的誘導(dǎo)下表達(dá)[14]。

如前所述，NO 主要來源于eNOS，同時亞硝酸鹽也是NO 的一個重要來源，它與紅細(xì)胞/血紅蛋白一起在血液中循環(huán)，并降低為NO，特別是在響應(yīng)缺血損傷時介導(dǎo)血管擴張[15]。所以NO 和亞硝酸鹽是兩種在神經(jīng)保護(hù)機制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用的信號分子，特別是通過加強側(cè)支血管和維持大腦微循環(huán)發(fā)揮作用。

3 單磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase，AMPK）信號通路誘導(dǎo)自噬抑制腦損傷

AMPK 是絲氨酸/蘇氨酸激酶的一種，也是對缺血/缺氧和能量剝奪等應(yīng)激刺激做出反應(yīng)的早期能量傳感器[16]。其主要作用是保持細(xì)胞內(nèi)的能量平衡，在低能量條件下，AMPK 信號通路的高激活有助于提高神經(jīng)元對葡萄糖的攝取和利用，在機體應(yīng)激或進(jìn)行低氧、劇烈運動時也會引起AMPK 的磷酸化[17]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，在局灶性缺血的大鼠模型中，遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)和側(cè)枝流增強與pAMPK/eNOS活性的增加相關(guān)[18]。AMPK 被認(rèn)為是eNOS/NO 系統(tǒng)的直接激活劑。因此大鼠腦血流量的改善可能歸因于AMPK介導(dǎo)的eNOS 激活和NO 產(chǎn)生，使得血管舒張和血流增加[19]。也有證據(jù)表明，AMPK 通過觸發(fā)包括心臟[20]和腎臟[21]在內(nèi)的多個器官的自噬（分解代謝）通路來減少缺血性損傷。然而，AMPK 誘導(dǎo)的自噬在腦缺血條件下發(fā)揮保護(hù)或破壞作用的程度尚不清楚[22]。

總的來說，自噬作為一種促生存的細(xì)胞保護(hù)機制，通過降解受損的細(xì)胞器和聚集的蛋白質(zhì)為基本的生物分子，然后再循環(huán)進(jìn)行能量再生來保護(hù)細(xì)胞，通過AMPK 相關(guān)信號通路上調(diào)自噬過程，與抑制神經(jīng)元凋亡和減輕腦缺血損傷有關(guān)[23]。

4 結(jié)語

在缺血性腦損傷后，多種反應(yīng)參與調(diào)控，例如，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡；細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，iNOS 很快被激活，其增強氧化應(yīng)激加重側(cè)支循環(huán)衰竭；AMPK 通路可降低促炎細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，降低內(nèi)皮損傷和血腦屏障通透性，或可誘導(dǎo)自噬發(fā)揮腦保護(hù)作用。盡管目前相關(guān)機制和作用因素已取得一定的研究成果，但更加精密的干預(yù)時機仍是未知的，有待研究人員進(jìn)一步研究、探索。只有掌握了腦缺血的致病機制，才能找到腦保護(hù)的有效方法，為其治療提供新的靶點，為進(jìn)一步的臨床實驗提供可能。