地黃飲子的現(xiàn)代研究進(jìn)展

聶麗媛，白帥東，張世霞，閆川慧，張俊龍，秦亞莉，韓 誠，趙雨薇

（1.山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，山西 太原 030006；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山西 晉中 030619；3.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 晉中 030619）

地黃飲子出自劉完素的《黃帝素問宣明論方》，為補(bǔ)益劑，具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽和化痰開竅等功效，臨床常用于治療晚期高血壓病、腦動脈硬化、中風(fēng)后遺癥、脊髓炎等慢性疾病過程中出現(xiàn)陰陽兩虛證的患者?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，地黃飲子適用范圍廣泛，對阿爾茨海默病、帕金森病、心腦血管疾病、糖尿病等都具有較好療效。本文從地黃飲子的臨床應(yīng)用、藥理作用及組成藥物有效成分相關(guān)實驗研究3方面進(jìn)行綜述，以期為臨床更好地應(yīng)用地黃飲子提供理論依據(jù)。

1 地黃飲子臨床應(yīng)用研究

1.1 帕金森病

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動緩慢、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等運(yùn)動癥狀及嗅覺下降、睡眠紊亂、便秘、抑郁及自主神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動癥狀［1］。高曦明等［2］研究結(jié)果表明，地黃飲子聯(lián)合美多巴可顯著提高PD患者臨床療效，治愈率達(dá)91.60%，并可減少使用美多巴的不良反應(yīng)。劉興安等［3］研究表明地黃飲子結(jié)合針刺治療可以改善PD患者運(yùn)動障礙，改善肢體拘痙、頸背部僵直、表情呆板等癥狀，提高書寫功能、動作穩(wěn)定性、日?；顒拥壬钯|(zhì)量指標(biāo)。楊海燕等［4］研究表明應(yīng)用地黃飲子滋陰、補(bǔ)陽、化痰并用，恰合帕金森病腎陰腎陽虧虛、肝風(fēng)夾痰的病機(jī)，患者頭搖手顫、步履緩慢均明顯減輕，治療PD臨床療效確切。韓明向教授治療PD以滋補(bǔ)肝腎為原則，結(jié)合證候辨證加減使用地黃飲子療效顯著［5］。王妮娜［6］研究發(fā)現(xiàn)在單純使用美多巴口服治療基礎(chǔ)上加服地黃飲子合芍藥甘草湯，治療組的療效明顯優(yōu)于對照組?；菡竦龋?］研究表明加減地黃飲子治療老年P(guān)D患者便秘效果顯著，能改善便秘癥狀、肛門直腸動態(tài)和生活質(zhì)量，安全可靠。帕金森病臨床表現(xiàn)可分為運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀，疼痛即為帕金森最常見的非運(yùn)動癥狀，張秀琳等［8］發(fā)現(xiàn)加減地黃飲子對PD患者口面部疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)根性疼痛、脹痛、骨骼肌疼痛、癥狀波動相關(guān)疼痛、夜間疼痛有顯著影響，不僅可以降低疼痛評分，且能改善患者頭搖肢顫、行動緩慢、腰膝酸軟、善忘或神呆嚴(yán)重、手足出汗、頭暈耳鳴、語言障礙、失眠多夢、盜汗顴紅、口咽干燥、急躁時顫振加重等臨床癥狀，升高患者血清5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及神經(jīng)肽Y（NPY）含量。

1.2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease，AD）俗稱老年性癡呆，也是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。馬天舒［9］研究表明地黃飲子加減在臨床治療中療效顯著，AD患者認(rèn)知功能明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。張麗等［10］研究表明地黃飲子能增強(qiáng)輕、中度AD患者的日常生活技能及認(rèn)知能力，治療后簡易評定量表（Mini-mental state examination，MMSE）評分及Notch1信號蛋白、解整合素-金屬蛋白酶10（Adisitegrin and metalloprotease10，ADAM10）水平顯著升高，AD評定量表認(rèn)知部分（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitivesection，ADAS-cog）評分、日常生活能力評估量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評分及β類淀粉前體蛋白內(nèi)切酶1（Beta-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1）水平、丙烯醛濃度顯著下降，與多奈哌齊對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。賈茜等［11］研究表明地黃飲子能有效減輕AD患者的癥狀，同時提高患者的認(rèn)知能力，且不良反應(yīng)較少，治療后治療組患者簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）評分、長谷川癡呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）評分顯著高于多奈哌齊對照組。李枝朝［12］將地黃飲子基礎(chǔ)方加入當(dāng)歸、丹參、黨參治療腎虛型老年癡呆兼有痰濁、血瘀者，總有效率高達(dá)96.2%。楊小珍等［13］研究顯示加減地黃飲子聯(lián)合電針治療AD患者總有效率顯著優(yōu)于多奈哌齊聯(lián)合電針治療（93.67%vs72.22%），研究組患者的MMSE和ADL評分均高于對照組，可有效調(diào)節(jié)AD患者脂質(zhì)代謝，改善血液流變性。張曉雷［14］研究表明地黃加減方可改善AD患者的臨床癥狀，降血脂，降低血液黏度，調(diào)節(jié)自由基失衡，降低血漿中一氧化氮（NO）含量和一氧化氮合酶（NOS）活性，加快大腦血液流動速度。張娜等［15］研究表明地黃飲子對于AD患者健忘、智能減退、反應(yīng)遲鈍等臨床表現(xiàn)具有突出的療效，治療組患者M(jìn)MSE量表中計算力、回憶、語言分值及量表總分分值，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）中視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言、延遲回憶、抽象思維分值以及量表總分分值高于多哌奈齊對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 糖尿病

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，長期慢性高血糖可引起學(xué)習(xí)記憶能力下降，從而導(dǎo)致早期老年癡呆，且加快大腦老化的速度。郝淑莉［16］研究結(jié)果顯示地黃飲子聯(lián)合降糖藥可有效降低血糖，糖化血紅蛋白（HbA1C）及纖維蛋白原低于對照組（常規(guī)西藥降糖）。鄭春燕［17］研究表明地黃飲子合四物湯治療2型糖尿病慢性并發(fā)癥周圍神經(jīng)病變療效顯著，肢體疼痛、肢體麻木和皮膚瘙癢明顯改善。杜春華［18］研究結(jié)果表明地黃飲子合四物湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效顯著，與對照組（維生素B1、B6+甲鈷胺）比較，正中神經(jīng)的運(yùn)動傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺傳導(dǎo)速度（SNCV）均提高。余環(huán)星［19］觀察地黃飲子與西藥聯(lián)合治療2型糖尿病合并腦梗死偏癱失語患者的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果表明，該法療效顯著，能明顯改善神經(jīng)功能，降低血糖，療效優(yōu)于單純西藥治療，與西藥治療組比較，美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分下降，ADL評分上升。

1.4 心血管疾病

多項臨床研究表明，地黃飲子對慢性心功能不全、冠心病等均有一定的治療作用。趙麗娟等［20］研究表明本方能改善冠心病心功能不全患者的臨床癥狀及預(yù)后。地黃飲子可緩解冠心病心力衰竭患者的臨床癥狀，增強(qiáng)冠心病心功能不全患者左室射血分?jǐn)?shù)，提高心率變異性，在溫補(bǔ)腎陽、通心助陽、豁痰定驚、降氣利水等方面療效顯著［21］。

1.5 其他相關(guān)疾病

除上述疾病外，還報道了地黃飲子治療腎病、中風(fēng)失語、皮膚病、骨病、老年病、男科、婦科、兒科等方面的臨床研究［22］。劉雪景［23］觀察中風(fēng)后遺癥患者應(yīng)用地黃飲子的臨床療效，表明本方可有效改善患者失語等癥狀，且無毒副作用，治療效果顯著，并可增強(qiáng)機(jī)體免疫能力。賀建國［24］觀察地黃飲子加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療對中風(fēng)陰虛患者的臨床療效，總有效率高于單純西藥治療（70.83%vs47.92%）。管相友等［25］用地黃飲子加益氣通絡(luò)法治療中風(fēng)遺留的半身不遂療效顯著優(yōu)于常規(guī)西藥治療組，病程超過6個月以上病例的治愈率，治療組為42.8%（4/7），對照組為0%（0/6）。

2 地黃飲子藥理作用機(jī)制研究

2.1 治療帕金森病的相關(guān)機(jī)制

近年來，關(guān)于中醫(yī)治療帕金森病的實驗研究十分廣泛。蔡小軍等［26］研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子可延緩或治療帕金森病，具有抗氧化應(yīng)激、降低神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)、抗凋亡、抑制蛋白質(zhì)異常聚集、誘導(dǎo)自噬、改善線粒體能量代謝等作用。陳秀艷等［27］研究表明本方能調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺軸的功能，降低腦組織中單胺氧化酶（MAO）、脂蛋白含量，降低多巴胺（DA）神經(jīng)遞質(zhì)的降解速率，抑制黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元損傷等，從而對PD模型大鼠有一定的治療作用。成金枝等［28］研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子可以增加PD大鼠血清總過氧化物歧化酶活性，減少血清脂質(zhì)過氧化物含量，保護(hù)機(jī)體免受氧自由基損傷，為地黃飲子干預(yù)治療PD提供了實驗依據(jù)。

2.2 治療阿爾茨海默病的相關(guān)機(jī)制

阿爾茨海默病與許多因素有關(guān)，關(guān)慧波等［29］研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)tau基因果蠅mTOR信號通路中4E結(jié)合蛋白（4E-BP）及p70核糖體S6蛋白激酶（p70S6K）mRNA和蛋白表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞周期，抑制凋亡，提高轉(zhuǎn)tau基因果蠅AD模型的學(xué)習(xí)和記憶能力。帥月圓等［30］研究認(rèn)為AD腎虛精虧證以能量代謝紊亂為主要特征，共同構(gòu)成AD腎虛精虧證的證候生物學(xué)基礎(chǔ)，而地黃飲子可能通過部分改善糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝的紊亂起到對AD腎虛精虧證的治療作用。地黃飲子通過抑制炎性反應(yīng)信號通路蛋白p38-NFκB的活性，降低促炎性反應(yīng)因子（iNOS、COX-2、TNF-α和IL-1β）的表達(dá)，抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活，而改善AD小鼠腦內(nèi)炎性損傷［31］。

2.3 其他機(jī)制

周雨慧等［32］通過研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子加減方可以改善血管性癡呆模型大鼠的行為學(xué)指標(biāo)，該機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)和改善膽堿能系統(tǒng)功能有關(guān)。地黃飲子可以提高衰老大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，通過降低大鼠衰老相關(guān)蛋白P16、P21的含量來延緩衰老［33］。劉王波等［34］研究表明地黃飲子通過增加腦梗死區(qū)Bcl-2（B-cell lymphoma-2）表達(dá)，抑制Caspase-3表達(dá)的影響從而降低急性腦梗死大鼠的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，為地黃飲子預(yù)防急性腦梗死溶栓后再灌注損傷提供了理論依據(jù)。席永斌等［35］研究發(fā)現(xiàn)地黃飲子可能通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路中重要分子Wnt、Wnt1、β-catenin、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（Low density lipoprotein receptor-related protein 5，LRP5）的蛋白表達(dá)來改善去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠的骨組織形態(tài)，進(jìn)而發(fā)揮防治作用。吳相春［36］研究表明地黃飲子可明顯改善大腦動脈栓塞模型大鼠的一般癥狀和神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)紊亂的HPA軸功能，促進(jìn)熱休克蛋白（Heat shock 70 kDa protein，HSP70）表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

3 地黃飲子方中有效成分的研究

地黃飲子由熟地黃、巴戟天、山茱萸、肉蓯蓉、附子、五味子、肉桂、茯苓、麥冬、遠(yuǎn)志等組成，是平補(bǔ)腎陰腎陽之方。目前地黃飲子中多種有效成分已被學(xué)者廣泛應(yīng)用于臨床多種疾病的治療。

3.1 組方中治療帕金森病的有效成分

梓醇是從地黃中提取出的環(huán)烯醚萜化合物，其具有抗凋亡、抗炎、抗氧化等多種藥理活性，通過減少炎癥因子的釋放發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，梓醇對腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的PD模型小鼠中DA能神經(jīng)元具有抗凋亡、抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)神經(jīng)再生等作用［37］。徐一達(dá)［38］研究發(fā)現(xiàn)山茱萸中有效成分馬錢苷對MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。有研究表明五味子中有效成分五味子醇甲通過增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力從而抑制PC12細(xì)胞的凋亡損傷［39］。肉蓯蓉中有效成分松果菊苷對PD大鼠紋狀體及海馬細(xì)胞外液中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量減少具有改善作用［40］。遠(yuǎn)志皂苷對PD模型大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制與抗感染活性等密切相關(guān)［41］。

3.2 組方中治療阿爾茨海默病的有效成分

劉倩倩等［42］觀察梓醇對AD大鼠模型大腦皮質(zhì)的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)梓醇能夠改善AD大鼠大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，升高M(jìn)1受體表達(dá)。梓醇還可以對海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用，可有效控制由谷氨酸過量引起的海馬神經(jīng)元凋亡［43］。劉瑩等［44］研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷能提高轉(zhuǎn)tau基因果蠅AD模型的運(yùn)動能力、學(xué)習(xí)記憶能力，延長其壽命。張敏［45］研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷和茯苓多糖對多種化學(xué)藥物所致學(xué)習(xí)記憶障礙模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力具有改善作用，二者能有效提高腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性并減低丙二醛（MDA）活性，從而減少氧自由基對小鼠的損傷。也有研究表明肉蓯蓉總苷通過減少自由基堆積、清除體內(nèi)過多的過氧化物，進(jìn)而提高突觸可塑性來改善學(xué)習(xí)認(rèn)知功能［46］。山茱萸中山茱萸多糖對AD大鼠認(rèn)知能力有改善作用，可能與降低海馬區(qū)磷酸化tau蛋白（P-tau）表達(dá)量相關(guān)［47］。五味子醇甲可通過下調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物受體及其下游P38的表達(dá)改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠海馬和皮層神經(jīng)元功能，進(jìn)而改善小鼠空間探索記憶能力［48］。

3.3 組方中治療糖尿病的有效成分

閆浩等［49］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)驗證了山茱萸多成分、多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)，預(yù)測了山茱萸在抗糖尿病中的主要作用機(jī)制，為后續(xù)實驗研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。錢闊等［50］通過研究遠(yuǎn)志皂苷對胰島素抵抗小鼠癥狀改善的影響及其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷對APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠的記憶障礙具有顯著的改善作用，且抑制了腦組織氧化應(yīng)激。肉桂多酚可減少細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的利用，從而改善胰島素抵抗［51］。

3.4 其他有效成分

地黃飲子中巴戟天富含糖類成分，如巴戟天寡糖、巴戟天醇提取物、巴戟天多糖等具有明確的抗抑郁功效［52］；地黃飲子中山茱萸有效成分熊果酸可能通過提高過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）活力，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對過氧化氫誘導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用［53］。地黃飲子石斛生物總堿能明顯抑制外源性內(nèi)毒素脂多糖（LPS）對星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少炎性因子的釋放，提示其具有神經(jīng)保護(hù)作用［54］。

4 總結(jié)

綜上所述，地黃飲子臨床應(yīng)用廣泛，療效顯著，組成藥物較多、成分多樣，與人體相互作用非常復(fù)雜，其作用機(jī)制在分子水平強(qiáng)調(diào)多組分、多靶點(diǎn)、多途徑協(xié)同調(diào)節(jié)作用。近年來，代謝組學(xué)繼基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)之后發(fā)展迅速，通過腸道微生物代謝、糖代謝、氨基酸代謝、脂類代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、維生素代謝等代謝組學(xué)研究可判斷生物體的病理生理狀態(tài)，并有可能找出與之相關(guān)的生物標(biāo)志物，為多組分多靶點(diǎn)協(xié)同的地黃飲子作用機(jī)制提供全新思路和策略。