免疫檢查點抑制劑在表皮生長因子受體突變非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

李 洋, 蔣立峰, 孫 旭, 劉懷民

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合科, 河南 鄭州, 450008)

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的癌癥之一[1], 其中非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)是最常見的肺癌類型。在亞洲患者中，攜帶表皮生長因子受體 (EGFR)突變的NSCLC患者約占51.7%[2]。研究[3]表明，相比于傳統(tǒng)化療，吉非替尼可以顯著提高EGFR陽性突變患者的客觀緩解率 (ORR), 延長無進(jìn)展生存期 (PFS), 改善其生活質(zhì)量。但EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)繼發(fā)性耐藥也是一個不可忽視的問題。

免疫檢查點抑制劑 (ICIs)開辟了癌癥治療的新領(lǐng)域。研究[4]表明，在前線治療失敗的患者中，與多西他賽相比，帕博利珠單抗有更好的長期獲益。多種ICIs, 如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗等已被批準(zhǔn)用于無驅(qū)動基因突變NSCLC的二線或一線治療[5]。但攜帶EGFR突變的晚期NSCLS患者在靶向治療失敗后，后線治療使用免疫治療療效較差, ORR、PFS及OS均低于EGFR野生型患者。因此，本文主要探討了EGFR信號通路在腫瘤免疫微環(huán)境中對抗腫瘤免疫應(yīng)答的影響和預(yù)后指標(biāo)、EGFR突變患者的免疫治療現(xiàn)狀及目前正在進(jìn)行的臨床實驗。

1 EGFR 信號通路

EGFR與其配體表皮生長因子 (EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、雙向調(diào)節(jié)蛋白 (AR)、β-細(xì)胞素和肝素樣生長因子結(jié)合時, EGFR與其他ERBB家族成員(ERBB2、ERBB3或ERBB4)形成同二聚體或異二聚體，刺激內(nèi)源性受體酪氨酸激酶活性，并在這些酶的細(xì)胞質(zhì)調(diào)節(jié)域內(nèi)觸發(fā)特定酪氨酸殘基的自磷酸化。磷酸化酪氨酸殘基激活幾個下游信號途徑，包括MAPK途徑(RAS-RAF-MEK-ERK)、PI3K/AKT途徑(PI3K-AKT-mTOR)、STST途徑(JAK-STAT)，這些途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移、逃避凋亡和血管生成[6]。

2 程序性細(xì)胞死亡受體-1 (PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體-1 (PD-L1)通路

PD-L1廣泛表達(dá)于各種細(xì)胞類型中，主要分布于腫瘤細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷 (NK)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞 (DCs)和活化的T細(xì)胞中。PD-1是一種表達(dá)于T細(xì)胞上的免疫檢查點蛋白，活化T細(xì)胞表達(dá)的PD-1與腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1相互作用，產(chǎn)生負(fù)反饋抑制T細(xì)胞激活，導(dǎo)致T細(xì)胞無法識別腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，并且增強調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Tregs)的激活，維持免疫穩(wěn)態(tài)，防止自身免疫[7-8]。PD-1/PD-L1單抗阻斷PD-1和PD-L1的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫作用，殺傷腫瘤細(xì)胞。

3 腫瘤微環(huán)境 (TME)

TME是一個決定腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、各種細(xì)胞因子及趨化因子構(gòu)成。與非惡性組織相比，TME具有缺氧、低pH值和高組織間液壓的特點，這可以降低幾乎所有類型的抗癌治療的有效性，包括免疫治療，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和增加治療耐藥性[9]。因此，有可能通過改善腫瘤微環(huán)境來提高抗癌治療(化療、放療、免疫治療、靶向治療)療效。腫瘤免疫涉及抗原呈遞細(xì)胞 (APCs)對腫瘤抗原的捕獲和處理, APCs向引流淋巴結(jié)遷移以引導(dǎo)T細(xì)胞，以及致敏T細(xì)胞向腫瘤遷移，在腫瘤中其發(fā)揮細(xì)胞毒性抗腫瘤作用。

4 EGFR信號通路和抗腫瘤免疫

4.1 主要組織相容性復(fù)合體 (MHC)

MHC對于將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞具有重要作用。經(jīng)典MHC可分為MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子。CD8和CD4糖蛋白作為輔助受體起作用，幫助T細(xì)胞抗原受體識別由MHC-Ⅰ類和Ⅱ類分子呈遞的抗原肽。MHC-Ⅰ分子幾乎位于所有哺乳動物細(xì)胞的表面，可以被CD8+T細(xì)胞識別，為CD8+T細(xì)胞提供抗原信息。MHC-Ⅱ分子主要由專職抗原呈遞細(xì)胞如DCs、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，向CD4+T細(xì)胞呈遞外源衍生的肽抗原，激活CD4+T細(xì)胞，幫助對抗感染和癌癥的各種免疫反應(yīng)[10]。EGFR已被證明是多種癌癥中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ表達(dá)和抗原呈遞機制的負(fù)調(diào)控因子。一些關(guān)注EGFR信號傳導(dǎo)和MHC分子之間相互作用的研究[11]表明, EGFR 配體-EGF和TGF-α?xí)档蚆HC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子的表達(dá)。EGFR下游P13K-AKT和MAPK-ERK通路抑制MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ以及其他重要抗原呈遞成分的表達(dá)，包括與抗原加工相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白1(TAP1)、TAP2和β2微球蛋白。另一方面，在EGFR突變的肺癌細(xì)胞株中，干擾素-γ (INF-γ)在體外顯著下調(diào)MHC-Ⅰ類分子的表達(dá)。

4.2 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是功能最強APCs, DCs在TME及抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，激活初始CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分化為具有不同功能的抗原特異性T細(xì)胞。腫瘤有吸引并重新編程DCs的生物學(xué)特性，誘導(dǎo)其發(fā)揮免疫抑制和促血管生成的功能。腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、白介素 (IL)-10、TGF-β和前列腺素 (PG)-E2可以改變DCs的特性[12]。VEGF-A可誘導(dǎo)DCs前體向血管的內(nèi)皮樣分化和遷移，促進(jìn)血管生成[13]。IL-10可以抑制DCs的成熟, TGF-β和PEG2促使DCs分化為調(diào)節(jié)性DCs, 抑制CD4+T細(xì)胞增殖[12]。EGFR信號通路的激活對于致耐受性DC的產(chǎn)生至關(guān)重要。相關(guān)研究分析了TCGA數(shù)據(jù)庫中585例患者，發(fā)現(xiàn)未成熟DCs在EGFR 19del、L858R和罕見突變中逐漸增加。體外實驗[14]顯示, EGFR 19del突變型肺癌細(xì)胞通過外泌體攝取抑制DCs的功能，來自EGFR 19del肺癌細(xì)胞的外泌體可有效將活性EGFR 19del轉(zhuǎn)移到DC的表面，誘導(dǎo)無能DCs。

4.3 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞是影響免疫治療療效的關(guān)鍵因素。LIU S Y等[15]研究了715例肺癌患者的腫瘤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在EGFR突變或ALK重排的患者中, PD-L1+/CD8+腫瘤的比例顯著低于野生型患者。此外, ZHAO C等[16]檢測了190例手術(shù)肺腺癌樣本中的CD8+T細(xì)胞和凋亡，發(fā)現(xiàn)EGFR突變的CD8+T淋巴細(xì)胞的比例顯著低于野生型患者，同時發(fā)生凋亡的比例更高。相比于野生型患者，腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞缺乏可能是EGFR突變患者對于PD-1/PD-L1單抗療效差的主要原因。

4.4 免疫抑制細(xì)胞

免疫抑制中的主要參與細(xì)胞為表達(dá)叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3 (FoxP3)的Tregs細(xì)胞，表達(dá)CD11b和Gr1的骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)，和M2極化的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 (TAMs)。腫瘤逃逸免疫應(yīng)答的一個主要機制是招募Tregs細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。Treg細(xì)胞能夠抑制CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞的活化和增殖、效應(yīng)T細(xì)胞的功能、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、B細(xì)胞的增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生、NK細(xì)胞和NKT的細(xì)胞毒性作用，并且抑制DC細(xì)胞的功能和成熟[13]。研究[17]表明, EGFR突變NSCLC腫瘤微環(huán)境中有大量Tregs細(xì)胞浸潤，在轉(zhuǎn)染了EGFR 19del的小鼠模型中，通過JNK-cJun通路上調(diào)趨化因子CCL22的表達(dá)，促進(jìn)Tregs細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤。ZHU G S 等[18]通過對TCGA數(shù)據(jù)庫中收集肺腺癌數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與EGFR野生型肺腺癌患者相比, EGFR突變患者的CD4+T/CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加。

TME中促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的另一重要的免疫抑制細(xì)胞是MDSC。這些細(xì)胞包括一群處于不同分化階段的異質(zhì)表型未成熟髓樣細(xì)胞。EGFR過表達(dá)誘導(dǎo)CCL2、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和TGF-β等細(xì)胞因子的表達(dá)，招募和激活MDSC[19]。在EGFR突變的NSCLC患者外周血中，MDSC數(shù)量顯著提高。MDSC同時是EGFR-TKI不良反應(yīng)的預(yù)測因子，可能是通過其非典型NF-κB/RelB通路激活TAM引起的[20]。

TAMs是成熟的M2極化巨噬細(xì)胞，可分泌多種細(xì)胞因子如VEGF、PDGF、IL-10、集落刺激因子(CSF)-1和趨化因子如CCL2、CCL5, 促進(jìn)新血管生成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和適應(yīng)性免疫來發(fā)揮促腫瘤作用[21]。TAMs通過直接產(chǎn)生EGF激活腫瘤細(xì)胞上的EGFR信號通路，上調(diào)周圍腫瘤細(xì)胞的VEGF/VEGFR信號，促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[21], 并且分泌IL-8, IL-8激活Src/STAT3/ERK1/2介導(dǎo)的EGFR, 促進(jìn)TKI耐藥[22]。PEI B X等[23]通過檢測266例肺腺癌患者CSF-1、EGFR和CD68的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CSF-1和EGFR在腫瘤中的表達(dá)水平與間質(zhì)性TAMs的浸潤程度呈正相關(guān)。提示EGFR陽性NSCLC可以通過減少TIL的浸潤，增加Treg細(xì)胞、MDSC、TAMs的浸潤，形成非炎癥表型TME, 對免疫治療缺乏有效反應(yīng)。

4.5 EGFR和腫瘤分泌抑制性細(xì)胞因子

EGFR突變的癌細(xì)胞過度分泌免疫抑制分子，如TGF-β、IL-10、VEGF、吲哚胺-2, 3-雙加氧酶、精氨酸酶1和腺苷，直接抑制NK細(xì)胞殺傷、DCs成熟和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能和增殖[13]。在EGFR突變的腫瘤中, CD73/腺苷途徑上調(diào)，T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DCs、MDSC等免疫細(xì)胞均表達(dá)抑制性腺苷A2A受體 (A2AR)。腫瘤微環(huán)境中高濃度的腺苷可作用于A2AR, Tregs細(xì)胞和MDSC的浸潤、免疫抑制活性都會增強，而DCs、效應(yīng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞的活性會受到抑制[24]。EGFR信號通路激活cJun/cJun N末端激酶，并降低干擾素調(diào)節(jié)因子-1, 前者招募Treg細(xì)胞，而后者誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞浸潤[25]。

5 EGFR突變NSCLC患者免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物

5.1 腫瘤突變負(fù)荷(TMB)

癌細(xì)胞含有產(chǎn)生非自身蛋白的體細(xì)胞突變，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識別為“非自身”新抗原。新抗原負(fù)荷和T細(xì)胞浸潤密切相關(guān)。TMB是腫瘤抗原性的一個標(biāo)志物，為每百萬堿基中檢測到的體細(xì)胞基因編碼錯誤、堿基替換錯誤和基因插入或刪除錯誤的總數(shù)。在不同類型的癌癥中，對于接受ICIs治療的患者，高TMB與更高的ORR、更長的PFS及OS相關(guān)[26- 27]。在晚期肺腺癌患者中, EGFR突變患者的TMB低于野生型，導(dǎo)致對ICIs的臨床反應(yīng)受損[28]。研究[29]表明，相比于19 DEL突變，攜帶L858R突變的NSCLC似乎具有更高的TMB和對ICIs更好的反應(yīng)率。LI L等[30]通過對TCGA的5個癌癥隊列研究發(fā)現(xiàn)，與TP53野生型癌癥相比，TP53突變的癌癥更有可能具有更高TMB, 當(dāng)EGFR合并TP53突變時，對于免疫治療可能有更高的反應(yīng)率和生存時間。

5.2 PD-L1

PD-L1廣泛分布于不同類型的細(xì)胞中，除此之外，PD-L1也存在于外泌體表面，被稱為外泌體PD-L1。腫瘤來源的外泌體PD-L1結(jié)合了外泌體和PD-L1的特點，可將PD-L1從PD-L1陽性的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)運到PD-L1陰性的腫瘤細(xì)胞[31]。PD-L1是ICIs治療的重要預(yù)測生物標(biāo)志物。相關(guān)研究[26]通過對晚期NSCL患者的組織標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)增加可作為晚期NSCLC患者療效和OS的陽性生物標(biāo)志物。有研究[13]結(jié)果表明, EGFR突變通過PI3K-AKT、RAS-RAF-MEK-ERK或JAK-STAT3途徑上調(diào)PD-L1, 誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。在體外細(xì)胞實驗[32]中, EGFR-TKI抗性細(xì)胞中YAP和PD-L1的表達(dá)水平顯著升高, Hippo途徑效應(yīng)子YAP的過表達(dá)直接上調(diào)PD-L1的表達(dá)。D′INCECCO A等[33]分析了125例NSCLC患者PD-L1表達(dá)，其中包括了56例EGFR突變患者，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)水平與EGFR突變之間存在顯著正相關(guān)性。在體內(nèi)和體外實驗[11]中, EGFR-TKI可降低EGFR突變NSCLC中PD-L1表達(dá)。但LIU S Y等[15]檢測了715例肺癌患者的組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)EGFR突變或ALK重排患者PD-L1+/CD8+表達(dá)比例(5.0%)低于野生型患者(14.2%), PD-L1-/CD8-表達(dá)比例(63.5%)高于野生型患者(50.3%)。基因分型不同, PD-L1表達(dá)水平也不同。在亞組分析[34]中, EGFR 19DEL突變患者的PD-L1表達(dá)高于EGFR L858R突變。T790M陰性患者更可能在EGFR-TKI治療后受益于納武利尤單抗，可能是由于PD-L1表達(dá)水平高于T790M陽性患者[35]。對101例接受TKI的EGFR突變陽性NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在15例原發(fā)耐藥的患者中, PD-L1陽性率明顯高于TKI獲得性耐藥患者[36]。上述研究中觀察到不一致的現(xiàn)象可能與既往治療(如EGFR-TKI)對PD-L1 表達(dá)水平的影響、癌癥臨床分期相關(guān)。PD-L1表達(dá)與EGFR及其亞型之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究驗證。

6 EGFR突變患者免疫治療

6.1 PD-1/PD-L1單抗單藥治療

根據(jù)GAINOR J F等[37]的研究，免疫單藥治療后, EGFR+/ALK+組的客觀反應(yīng)率ORR和中位PES分別為3.6%和2.07個月, EGFR-/ALK-組的ORR和中位PFS分別為23.3%和2.58個月。MAZIERES J等[38]的一項回顧性研究探索了免疫單藥療法對攜帶驅(qū)動基因突變患者的療效，結(jié)果顯示EGFR突變陽性患者療效最差, ORR為12%, 中位PFS為2.1個月。一項Meta分析[39]比較了PD-1/PD-L1抑制劑與多西他賽治療晚期NSCLC的療效和安全性，包括了CheckMates 057、KEYNOTE-010和POPLAR 3項臨床實驗，結(jié)果表明在EGFR陽性人群中，多西他賽組療效優(yōu)于免疫治療。一系列研究表明，對于EGFR陽性突變患者ICIs單藥療效較差。

6.2 聯(lián)合EGFR-TKI

EGFR-TKI可以通過重塑TME和提高ICIs的效益，調(diào)節(jié)對癌癥的免疫應(yīng)答-抑制免疫抑制細(xì)胞的活性，如Tregs細(xì)胞和MDSC，并抑巨噬細(xì)胞M2極化，促進(jìn)DC細(xì)胞對腫瘤抗原的攝取，刺激腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的擴增和激活，增強INF-γ對MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ分子的誘導(dǎo)作用，促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷，抑制CD73等免疫抑制因子[25, 40]。臨床前研究表明, EGFR-TKI聯(lián)合ICIs有臨床獲益的可能性。但臨床試驗表明, EGFR-TKI與ICIs聯(lián)合使用往往會導(dǎo)致更嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。KEYNOTE-021 2期試驗中，7例入組接受帕博利珠單抗聯(lián)合吉非替尼治療的患者中，有5例患者出現(xiàn)3/4級肝毒性[41]。I期開放，多中心試驗(NCT02088112)招募了56例NSCLC患者，度伐利尤單抗聯(lián)合吉非替尼的毒性大于任何1種藥物單一使用。此外，與對照組相比，聯(lián)合治療組并未顯示更高的PFS和OS獲益[42]。從理論上講, EGFR突變患者可以從EGFR-TKI和ICIs聯(lián)合治療中獲益，但目前的臨床試驗提示聯(lián)合方案不良反應(yīng)較嚴(yán)重，因此，雙藥聯(lián)合方案還需進(jìn)一步研究。

7 免疫治療聯(lián)合其他藥物治療

7.1 聯(lián)合化療

相關(guān)研究招募了6例EGFR突變患者以評估納武單抗聯(lián)合化療在一線治療中的療效。但EGFR突變組的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)和OS 短于野生型組[43]。CT18研究[44]是一項評估特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI耐藥，以及為T790M陰性晚期NSCLC療效和安全性的II期臨床研究，結(jié)果顯示ORR為50%, DCR為87.5%, mPFS為7個月，與對照相比，特瑞普利單聯(lián)合化療較單藥免疫治療可以提高患者的PFS和ORR。LIU S T等[45]評估58例患者EGFR-TKI耐藥后化療聯(lián)合免疫化療的臨床療效，聯(lián)合免疫療法可顯著延長患者PFS, 以及OS更長。

7.2 聯(lián)合抗血管生成靶向藥

異常的腫瘤血管是影響特異性TME形成的主要因素之一。異常的腫瘤血管有助于形成免疫抑制環(huán)境。腫瘤血管正?；蓪⒛[瘤的免疫抑制微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫促進(jìn)微環(huán)境，并通過增加血流量和氧合來改善各種免疫治療的結(jié)果。VEGF是影響腫瘤血管生成的重要細(xì)胞因子，在EGFR突變的NSCLC中，上調(diào)的EGFR信號通過非缺氧依賴性機制增加VEGF[26], 從而促進(jìn)腫瘤異常血管的生成。聯(lián)合抗血管生成靶向藥物可以改善腫瘤內(nèi)MHC-I、Th1、T效應(yīng)標(biāo)志物和趨化因子，改善抗原特異性T細(xì)胞遷移。

IMpower150是一項開放Ⅲ期研究，其比較了128例接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐及化療(ABCP)后較貝伐聯(lián)合化療(BCP)在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效。與BCP組相比，無論PD-L1表達(dá)和EGFR/ALK基因改變狀態(tài)如何,ABCP組ORR高達(dá)71%, PFS和OS均顯著延長[46]。相關(guān)數(shù)據(jù)[47]顯示，接受PD-L1抑制劑和抗血管生成加化療的患者具有更好的臨床結(jié)果, ORR為73.5%(貝伐單抗加化療組為40.9%), mPFS為10.2個月(貝伐珠單抗加化療組為7.1個月)。

7.3 雙免疫治療

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 (4CTLA-4)單抗在T細(xì)胞發(fā)育早期的活化階段作用于淋巴結(jié)，通過解除抑制T細(xì)胞活化的信號，從而維持T細(xì)胞激活狀態(tài)。而PD-1/PD-L1單抗則主要在T細(xì)胞成熟后的效應(yīng)階段作用于腫瘤微環(huán)境，通過阻斷淋巴結(jié)中PD-L1與PD-1分子的相互作用，增強T細(xì)胞啟動與活化。雙免疫聯(lián)合治療可以改善治療免疫微環(huán)境及增強INF-γ的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及血管生成[48]。相關(guān)研究[43]招募了8例EGFR突變患者，給予納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗作為一線治療策略, 8例患者中有4例達(dá)到客觀緩解，而EGFR野生型患者的ORR為41%。有臨床實驗招募了10例經(jīng)EGFR-TKI治療后的EGFR突變患者，給予帕博利珠單抗和伊匹木單抗，只有1例患者達(dá)到了客觀緩解[49]。Ⅲ期臨床實驗數(shù)據(jù)[50]顯示，無論TMB或PD-L1表達(dá)水平如何，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗的總生存期均有所改善。

8 結(jié) 語

EGFR突變NSCLC患者對ICI治療療效不理想與非炎癥表型TME及缺乏免疫原性相關(guān)。雖然單藥及聯(lián)合EGFR-TKI療效不佳，但是隨著更多的臨床實驗進(jìn)行，免疫聯(lián)合化療、抗血管生成靶向藥及雙免疫治療為EGFR突變患者帶來了新的方向，但同時也面臨以下挑戰(zhàn): ① 對于EGFR突變患者, PD-L1、TMB、基因亞型都會影響免疫治療的療效，因此免疫治療的最佳目標(biāo)人群的選擇對于免疫治療的成功至關(guān)重要。② 如何選擇最佳的聯(lián)合方案、藥物劑量和給藥順序以獲得最大的療效和最小的不良反應(yīng)。目前臨床實驗顯示, EGFR突變患者可能會從PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療中獲益，但仍需進(jìn)一步探索以明確最佳用藥方案，以期為肺癌患者帶來更大獲益。