皮膚色素沉著的類型及干預(yù)策略

陳詩蓉 馮慶媛 謝國勇

關(guān)鍵詞：黑色素；黃褐斑；老年斑；雀斑；炎癥后色素沉著

黑色素是決定皮膚顏色的主要成分[1]，由位于表皮基底層的黑素細(xì)胞生成，分為黑/棕色的真黑色素和紅/黃色的褐黑色素[2]。皮膚中黑色素積聚或分布紊亂會引起皮膚色素沉著，表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞中黑色素的積聚決定表皮色素沉著[3]，而嗜黑素細(xì)胞（吞噬黑色素的巨噬細(xì)胞）或真皮中黑素細(xì)胞中黑色素的存在是導(dǎo)致真皮色素沉著的原因[4]。常見的色素沉著類型主要有黃褐斑、老年斑、雀斑和炎癥后色素沉著[5]。現(xiàn)對調(diào)節(jié)黑色素的生成、不同類型色素沉著的臨床特征、病理特征和治療手段進(jìn)行介紹。

01黑色素的生成

黑色素是一種多聚物的統(tǒng)稱，基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是一些共價交聯(lián)的吲哚環(huán)[6]，酪氨酸逐步氧化和環(huán)化得到中間產(chǎn)物吲哚類，中間產(chǎn)物再通過聚合產(chǎn)生黑色素。黑色素通過以下步驟調(diào)控皮膚顏色：在各信號的刺激下黑素細(xì)胞生成黑色素，成熟的黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)至表皮、黑素小體隨角質(zhì)層代謝出體外。下文旨在介紹調(diào)控黑色素的生成途徑和主要信號通路。

1.1黑色素的生成途徑

黑色素是一種生物色素，分為真黑素和褐黑素，生物合成途徑如圖1所示，其限速步驟是酪氨酸經(jīng)過酪氨酸酶（TYR）氧化生成多巴（DOPA）和多巴醌（DQ），因此限速酶是酪氨酸酶[7]，除酪氨酸酶外，酪氨酸酶相關(guān)蛋白1（TRP-1）和多巴色素異構(gòu)酶（DCT）在黑色素的生物合成中也扮演著重要的角色。

黑色素細(xì)胞是生成和包裝黑色素的特殊的樹突狀細(xì)胞，起源于神經(jīng)嵴，位于皮膚表皮的基底層，每個黑色素細(xì)胞通常被36個角質(zhì)形成細(xì)胞和1個朗格漢斯細(xì)胞包圍，這個集合構(gòu)成了表皮黑素單元[3]。黑色素細(xì)胞中用于合成和沉積黑色素的唯一細(xì)胞器是黑素小體，分為真黑素小體和褐黑素小體，分別合成真黑色素和褐黑色素，黑素小體的成熟過程可分為4個階段，黑素小體的第Ⅰ、Ⅱ階段：前黑素小體蛋白參與黑素小體纖維的形成，并維持黑素小體內(nèi)環(huán)境的平衡；黑素小體成熟的第Ⅲ、Ⅳ階段用于黑色素的合成和沉積[8]。黑素小體成熟后從核周區(qū)向黑素細(xì)胞樹突移動，這種移動受微管蛋白（動力蛋白）的控制，然后向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)移，盡管促進(jìn)這種轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制目前尚不清楚，但有不同的說法：胞吞胞吐、質(zhì)膜融合、膜囊轉(zhuǎn)移[9]，轉(zhuǎn)移至表皮的黑素小體隨著角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖向上移動，最終決定皮膚的顏色。

1.2調(diào)控黑色素生成的信號通路

黑色素生成首先是酪氨酸酶轉(zhuǎn)移至黑素小體并被激活，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是參與生成酪氨酸酶及其相關(guān)蛋白的下游信號，酪氨酸酶基因（TYR）中的M-框被MITF靶向，調(diào)節(jié)三種主要色素沉著酶的轉(zhuǎn)錄，使酪氨酸酶及相關(guān)蛋白上調(diào)。MITF轉(zhuǎn)錄因子的活性由多種上游信號通路調(diào)節(jié)：α-MSH/cAMP依賴的信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路、MAPK信號通路、ET-1信號通路、SCF/KIT信號通路等[10]。除以上經(jīng)典的信號通路調(diào)節(jié)MITF轉(zhuǎn)錄因子的活性進(jìn)而調(diào)控酪氨酸酶等關(guān)鍵酶的活性外，有研究表明炎癥因子、活性氧也參與調(diào)控黑色素的生成[11]。

02色素沉著的類型

常見的色素沉著類型主要有黃褐斑、老年斑、雀斑和炎癥后色素沉著。它們都與黑色素生成增多與分布紊亂密不可分，有各自的特點(diǎn)。表1羅列了四種色素沉著類型的黑色素分布、臨床特征和病理特征。

2.1黃褐斑（Melasma）

黃褐斑是臨床常見的獲得性皮膚色素代謝障礙性疾病，多發(fā)于生育期女性，表現(xiàn)為面部對稱性的色斑[13]。黃褐斑的致病因素十分復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但據(jù)臨床和實(shí)驗室研究發(fā)現(xiàn)[15]，目前關(guān)于黃褐斑的發(fā)病機(jī)制有以下幾種：①UV照射。特定波長紫外線照射皮膚后，角質(zhì)形成細(xì)胞、黑色素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子、炎癥因子、ROS增加，激活黑色素生成的信號通路，使黑色素合成的關(guān)鍵酶：TYR、TRP-1和DCT等酶蛋白的合成增加，促進(jìn)黑素細(xì)胞功能增強(qiáng)，從而色素合成量增加，最終形成黃褐斑[16]。②激素水平異常。雌激素通過與雌激素受體（ER）結(jié)合后變構(gòu)成二聚體，通過cAMP通路調(diào)控TYR、TRP-1及DCT等黑素合成關(guān)鍵酶的生成。③遺傳易感性。據(jù)黃褐斑病因的全球性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，深色皮膚（Ⅲ-Ⅵ型）較淺色皮膚（I-Ⅱ型）更容易受遺傳因素的影響，其中皮膚分型為I-Ⅱ型的患者中34%的有家族史，皮膚分型為Ⅲ-Ⅵ型的患者中57%的有家族史[19]。④氧化與抗氧化失衡。氧自由基過量可造成皮膚組織的脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生的過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)生的丙二醛（MDA）使蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間發(fā)生交聯(lián)，形成色素。此外，過氧化脂質(zhì)能夠增加酪氨酸活性，使黑色素增加，進(jìn)而形成黃褐斑。

目前黃褐斑的治療手段包括局部治療、口服治療、程序治療和聯(lián)合治療[21]，具體治療藥物見表2。

2.2老年斑（SenileSpeckles，SS）

老年斑又稱老年性黑子（SenileLentigo），在醫(yī)學(xué)上又稱為脂溢性角化病（SeborrheicKeratosis，SK），通常在長期暴露于紫外線輻射后形成，好發(fā)部位在手部，面部[22]。目前關(guān)于老年斑的發(fā)病機(jī)制雖不明確，但有不少研究提出具有參考價值的觀點(diǎn)。

老年斑發(fā)病機(jī)制假說：①紫外線的長期照射[23]。臨床研究表明，老年斑發(fā)生在受紫外線長期照射的面部和手部，因此長期的紫外線照射可能是誘發(fā)老年斑的重要病因之一。紫外線照射可使表皮細(xì)胞產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（O2-）、羥基自由基（·OH）和過氧化物（RO2）等活性氧，它們不僅能使DNA的8-羥基鳥苷（8-OHdG）受損而引起遺傳變異[24]，而且它們能產(chǎn)生或加快表皮脂質(zhì)過氧化，過氧化脂質(zhì)降解產(chǎn)生的丙二醛（MDA）使蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間發(fā)生交聯(lián)，形成色素[25]。②年齡因素。據(jù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年斑的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加[26]。隨著年齡的增長，新陳代謝、血液循環(huán)速度減慢，清除有害物質(zhì)能力減弱，機(jī)體會形成促進(jìn)衰老的物質(zhì)脂褐素，這種不溶性的棕色脂褐素顆粒不斷沉積在皮膚表面形成老年斑[27]。③促黑素旁分泌因子增加。有研究報道各種促黑素旁分泌因子，如角化細(xì)胞生長因子（KGF/FGF7）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、干細(xì)胞因子（SCF/KIT）和內(nèi)皮素1（ET-1）可能參與老年斑的發(fā)生[28]。另有研究提出可能有炎癥相關(guān)因素參與了老年斑色素沉著[31]。

目前臨床上對老年斑的治療方法和藥物與黃褐斑的治療相似，包括局部治療、口服治療、程序治療和聯(lián)合治療。

2.3炎癥后色素沉著

（Post-inflammatoryhyperpigmentation，PIH）

炎癥后色素沉著是皮膚炎癥后導(dǎo)致的獲得性色素沉著過度性疾病[33]，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非洲、亞洲和南美血統(tǒng)的個體色素障礙的發(fā)病率較高，其中PIH是最常見的[34]。PIH發(fā)生于所有年齡段，男性和女性發(fā)病率相同[35]。但是目前有關(guān)PIH發(fā)病機(jī)制與治療手段的文獻(xiàn)報道較少。

關(guān)于PIH的發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為主要與炎癥相關(guān)：PIH是由內(nèi)源性或外源性炎癥條件下黑色素的過度生產(chǎn)或異常釋放引起的[36]?；ㄉ南┧嵩谘趸深惗樗幔傲邢偎睾桶兹┮约把装Y反應(yīng)期間釋放的細(xì)胞因子、活性氧和氮物種后，刺激黑素細(xì)胞增殖，增加黑素生成，特別是白三烯、前列腺素E2、組胺和血栓素B2在體外均被證明具有黑素細(xì)胞刺激特異性[37-39]。這些代謝物的上調(diào)使酪氨酸酶活性增加，導(dǎo)致黑色素合成增加，使表皮黑色素增加。同時炎癥后基底細(xì)胞層被破壞導(dǎo)致色素失禁，真皮淺層巨噬細(xì)胞增加，巨噬細(xì)胞吞噬真皮層上部的黑素成為嗜黑素細(xì)胞，這些噬黑素細(xì)胞在真皮淺層會持續(xù)存在一段時間[40]。

目前對PIH的治療方法與黃褐斑與老年斑的治療方法類似，現(xiàn)對PIH的治療方法總結(jié)如表3所示。

2.4雀斑（Ephelis）

雀斑是發(fā)生在日曬部位皮膚上的黃褐色斑點(diǎn)，為常染色體顯性遺傳，多在5歲時發(fā)病，隨著年齡的增長而增多，與日曬有關(guān)[41]。雀斑是由基因決定的，一些基因已經(jīng)被證明對雀斑的形成很重要[42]，包括MC1R、IRF4、ASIP、TYR和BNC2，MC1R基因被證明是雀斑形成的主要因素，這些基因相關(guān)表型對紫外線更敏感。

雀斑的治療方法分為預(yù)防和治療，預(yù)防主要通過化學(xué)防曬和物理防曬防止紫外線的照射，目前對雀斑的治療方法主要采用程序療法如激光治療。

03祛斑美白化妝品與皮膚色素沉著

臨床上對色素沉著最常用的治療手段是局部治療，其中對苯二酚、皮質(zhì)類固醇治療效果好，臨床上作為處方藥使用，但同時也有不良反應(yīng)。祛斑美白化妝品可用于改善色素沉著，目前最常用的祛斑美白化妝品原料如表4所示[44]，其中曲酸、維生素C衍生物和維A酸類在臨床和化妝品上均有使用。

除此之外，天然植物由于安全，成分多樣，能夠從多途徑改善色素沉著，因此天然植物類原料在化妝品中的使用迅速增長，需求日益增加[45]。而從天然植物的多種成分中開發(fā)安全有效的祛斑美白化妝品原料是目前需要解決的問題。

04結(jié)語

色素沉著主要是由于黑色素的生成增加和分布紊亂造成的，目前最常見四種色素沉著是黃褐斑、老年斑、炎癥后色素沉著和雀斑，由于雀斑主要是由基因決定的，因此主要討論黃褐斑、老年斑、炎癥后色素沉著的臨床特征、病理特點(diǎn)和治療手段。

通過整理分析大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，這三種色素沉著的致病因素復(fù)雜且尚不明確，其臨床表現(xiàn)和病理組織各有特點(diǎn)，但都與黑色素的生成增多、氧化應(yīng)激、炎癥和代謝較慢有關(guān)。目前的治療手段一般從抑制黑色素生成和轉(zhuǎn)運(yùn)出發(fā)，使用最多的藥物是酪氨酸酶抑制劑。而祛斑美白化妝品中除使用曲酸、煙酰胺和熊果苷等小分子物質(zhì)外，天然植物由于安全有效，受到廣大消費(fèi)者和研究人員的認(rèn)可，化妝品開始注重天然植物中安全有效成分的開發(fā)，且由于色素沉著的復(fù)雜性，從多途徑改善色素沉著比單一途徑更有效。這啟示我們從多途徑開發(fā)天然植物中的活性成分是改善色素沉著的有效途徑。