漫談原發(fā)不明腫瘤診斷

劉淑霞

癌癥屬于世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的五大絕癥之一。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，通過相應(yīng)的方式明確腫瘤的原發(fā)部位，屬于給予患者實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化治療的前提。但是，有些腫瘤患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，且經(jīng)過檢測后一直沒有辦法找到原發(fā)灶，因此就沒有辦法實(shí)施針對性治療。這類腫瘤患者生存期一般比較短，生存率較低，這在臨床中稱為“原發(fā)不明腫瘤”。本文主要對此開展相應(yīng)闡述，希望在一定程度上幫助大家認(rèn)識該病。

原發(fā)不明腫瘤簡析

原發(fā)不明腫瘤（CUP）指一類經(jīng)過病理學(xué)診斷確認(rèn)為轉(zhuǎn)移性腫瘤，通過更為詳細(xì)的檢查以及診斷后，依然沒有辦法明確其原發(fā)部位的一種癌癥。依照美國對癌癥統(tǒng)計(jì)預(yù)估數(shù)據(jù)，美國CUP新發(fā)病例數(shù)量占總癌癥患者的2%上下，死亡率大概在7.2%～7.4%，屬于死亡率非常高的惡性腫瘤。原發(fā)腫瘤可以在機(jī)體內(nèi)部通過循環(huán)系統(tǒng)一直擴(kuò)散到其他相應(yīng)組織器官內(nèi)，這個過程就是臨床所說的轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞經(jīng)過轉(zhuǎn)移后，一般與原發(fā)腫瘤細(xì)胞相似，比如乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺部，但是轉(zhuǎn)移后的肺部癌細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞相似，并不是典型的肺癌細(xì)胞。

CUP存在一個或者多個原發(fā)灶

很多CUP患者在去世之后，經(jīng)過尸檢便可以找到原發(fā)灶，而且原發(fā)灶一般都不超過1 cm。以下這些情況被認(rèn)為是導(dǎo)致CUP患者不能夠通過臨床一般手段找到原發(fā)灶的原因：第一，原發(fā)病灶出現(xiàn)自發(fā)消退，或者是被自身免疫系統(tǒng)所清除。第二，原發(fā)灶比較小，不能夠通過臨床醫(yī)療手段所檢測到，比如患者體內(nèi)的微小結(jié)節(jié)。第三，原發(fā)灶的位置十分特殊，當(dāng)前檢查手段不能夠覆蓋。第四，腫瘤細(xì)胞自身的分化較低，免疫組化結(jié)果不夠典型。第五，在實(shí)施其他相應(yīng)治療后，被清除了，比如子宮內(nèi)膜癌向肺部轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶子宮就很有可能在實(shí)施子宮治療的過程中被切除。在臨床研究中，對CUP患者實(shí)施尸檢的研究結(jié)果顯示，原發(fā)灶最為常見的位置為肺部、胰腺、肝膽系統(tǒng)和腎臟。CUP的流行病學(xué)調(diào)查顯示，男性患者要比女性多，鱗癌患者要比胰腺癌患者多等。

原發(fā)不明腫瘤的診斷

當(dāng)前，臨床對CUP實(shí)施常規(guī)診斷的方式是通過基因表達(dá)譜檢測技術(shù)來實(shí)施。這項(xiàng)技術(shù)在近年來發(fā)展十分迅速，在一些歐美國家獲得廣泛應(yīng)用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤在轉(zhuǎn)移時候，轉(zhuǎn)移灶的腫瘤基因表達(dá)譜和原發(fā)灶位置的組織基因表達(dá)譜之間十分相似，但與轉(zhuǎn)移之后新病灶的組織基本表達(dá)譜之間卻具有明顯差異。表明腫瘤在出現(xiàn)、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的過程中，一直保留著原發(fā)灶的大部分基本表達(dá)特點(diǎn)。

原發(fā)不明腫瘤的診斷，要通患者病理學(xué)進(jìn)行評估。依照病理學(xué)基本特點(diǎn)，可以將原發(fā)不明腫瘤主要分為：第一，高度和中度分化腺癌；第二，低度分化癌；第三鱗狀細(xì)胞癌；第四，未分化腫瘤；第五，神經(jīng)內(nèi)分泌分化性癌。其中，免疫組織化學(xué)可以有效確認(rèn)患者原發(fā)不明腫瘤的發(fā)源組織，有效排除化療敏感性以及可以被治愈的腫瘤。在診斷結(jié)果出來后，如果確診癌癥，男性患者可以展開前列腺特異性抗原（PSA）免疫學(xué)染色；而女性患者則可以實(shí)施雌激素和孕激素受體免疫學(xué)染色。這樣做可以進(jìn)一步排除激素敏感性腫瘤，同時可給予患者實(shí)施特殊治療。角蛋白CK7與CK20染色能夠?yàn)獒t(yī)生提供患者原發(fā)性不明腫瘤的實(shí)際位置，嗜鉻粒蛋白 A以及突觸小泡蛋白染色可以被應(yīng)用在判斷患者神經(jīng)內(nèi)分泌分化。現(xiàn)在，基因表達(dá)分析實(shí)驗(yàn)已經(jīng)真正進(jìn)入到醫(yī)療市場，可以針對原發(fā)不明腫瘤的實(shí)際起源組織進(jìn)行確認(rèn)。上述實(shí)驗(yàn)可以幫助醫(yī)生確認(rèn)原發(fā)不明腫瘤在身體中的潛在位置。但是因?yàn)楝F(xiàn)在依然無法確認(rèn)治療方式對轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生的效果，還需要醫(yī)生展開深入研究和驗(yàn)證。通常將原發(fā)灶不明癌癥歸類為轉(zhuǎn)移性腫瘤，該類型癌癥患者一般表現(xiàn)為預(yù)后不良。但是，適宜的診斷學(xué)檢查能夠篩出一些原發(fā)不明腫瘤，進(jìn)而幫助患者在治療中獲得益處。

CUP診斷原發(fā)灶的臨床意義和研究進(jìn)展

依照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議，CUP患者一般都是經(jīng)過“紫杉醇/吉西他濱+鉑類”的光譜化療方案對病情進(jìn)行控制。如果可以在多樣化的檢查與診斷中確認(rèn)原發(fā)灶，依照原發(fā)灶的發(fā)病情況做出針對性治療，那么對患者而言將具有十分重要的治療意義。在美國，臨床對原發(fā)不明腫瘤患者實(shí)施研究，進(jìn)行基本表達(dá)譜檢測，具有一定的借鑒作用。但是一些分子檢測的臨床指標(biāo)依然沒有被確認(rèn)，缺少更具可靠性的結(jié)果數(shù)據(jù)，因此在借鑒數(shù)據(jù)的時候需要有選擇性。在日本，針對原發(fā)不明腫瘤患者實(shí)施研究，預(yù)測原發(fā)灶并采取位點(diǎn)的特異性治療后，患者實(shí)際生存時間為20.3個月；沒有找到原發(fā)灶，通過鉑類經(jīng)驗(yàn)性化療方案治療干預(yù)的患者生存時間只有10.7個月。依照相應(yīng)調(diào)查結(jié)果，在不考慮腫瘤原發(fā)灶的前提下，只依照DNA突變來實(shí)施靶向治療，患者并不會獲得顯著的治療效果，甚至還會帶來一定副作用。所以，建議在對腫瘤患者實(shí)施治療前，應(yīng)明確原發(fā)灶。在全球范圍之內(nèi)，開展合作研究并探索原發(fā)不明腫瘤的生物學(xué)機(jī)制，找到最為科學(xué)的治療方案的整體進(jìn)度及力度都沒有其他實(shí)體腫瘤強(qiáng)。因?yàn)镃UP具有異質(zhì)性，傳統(tǒng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，關(guān)乎免疫組化檢測、生物學(xué)基本特征、DGEP以及新治療方法等，在面對這些問題時依然具有局限性。

中國CUP診斷技術(shù)研究的進(jìn)展

在我國，CUP被納入腫瘤疑難雜癥的范圍內(nèi)。基層醫(yī)院會建議患者去更高一級的醫(yī)院實(shí)施會診。一般一個病例需要在省市級，甚至全國專家進(jìn)行會診。隨著我國醫(yī)療技術(shù)水平的進(jìn)一步提升，很多三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)和腫瘤?？漆t(yī)院都已經(jīng)建立了院內(nèi)甚至醫(yī)院間多個學(xué)科專家進(jìn)行會診的相關(guān)體系。通過腫瘤內(nèi)科、外科、放療科、核醫(yī)科和婦科等多個學(xué)科專家定期一起研討會診，可以為CUP患者提供更為完善的解決治療方案。上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院已經(jīng)成立多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤（CMUP）治療中心，旨在專門為CUP患者提供針對性的診療服務(wù)。在這一基礎(chǔ)上，為了有效解決美國NCCN-CUP臨床研究指南小組對實(shí)驗(yàn)中存在的質(zhì)疑，上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院已經(jīng)發(fā)起首個具有前瞻性以及隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)。但總體來說，原發(fā)不明腫瘤研究力度以及進(jìn)度對比其他實(shí)體腫瘤的研究還是相對落后。

總而言之，相信在不久的將來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，可以實(shí)現(xiàn)CUP患者臨床診斷，真正找到原發(fā)灶的理想目標(biāo)，進(jìn)而給予具有針對性的治療干預(yù)，實(shí)現(xiàn)腫瘤患者受益最大化。