經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療與抗血小板治療比較的Meta 分析

楊婧，耿雪，尹磊，尤玲，張光明，謝瑞芹

預(yù)防腦卒中是非瓣膜性心房顫動患者管理的核心部分[1]，長期口服抗凝治療是常規(guī)治療手段，但許多患者存在抗凝治療的絕對或相對禁忌證，目前經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)已成為預(yù)防腦卒中的一種替代治療策略[2-3]。對于經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后患者，研究推薦至少口服抗凝治療45 d，以預(yù)防器械表面血栓形成[4-5]。美國FDA 建議，左心耳封堵術(shù)后患者應(yīng)用華法林和阿司匹林45 d 后，繼續(xù)服用阿司匹林和氯吡格雷6 個月，這與PROTECT-AF 研究和PREVAIL 研究中使用的方案一致[4,6]。

然而，有些問題可能阻礙了FDA 這種抗栓策略的廣泛采納。首先，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)主要用于有口服抗凝禁忌證或高出血風(fēng)險的患者，用這種策略可能有較高的出血風(fēng)險。其次，短期口服抗凝治療的依據(jù)主要來源于Watchman 封堵器相關(guān)研究，可能并不適用于其他封堵器。在真實世界中，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗血小板治療得到了廣泛應(yīng)用。歐洲心律協(xié)會（EHRA）/歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會（EAPCI）經(jīng)皮左心耳封堵專家共識建議，有口服抗凝禁忌證的患者術(shù)后應(yīng)接受1～6 個月的雙聯(lián)抗血小板治療[7]。近期一項傾向性匹配研究顯示，與口服抗凝治療相比，抗血小板治療更易發(fā)生器械相關(guān)血栓，而兩種策略的栓塞事件及大出血風(fēng)險相似[8]。但EWOLUTION 注冊研究顯示，抗血小板治療是安全、有效的[9-10]。且有些研究表明，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期雙聯(lián)抗血小板治療的器械相關(guān)血栓發(fā)生率較低[11-12]。

本研究旨在通過系統(tǒng)回顧和Meta 分析，比較經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的器械相關(guān)血栓、腦卒中、大出血發(fā)生風(fēng)險，以期為經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后抗栓治療策略的制定提供參考信息。

1 資料與方法

文獻檢索策略：檢索2002 年1 月至2021 年11月PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)的研究：（1）研究對象為接受經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的非瓣膜性心房顫動患者；（2）研究類型為前瞻性或回顧性研究；（3）經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期內(nèi)接受不同的抗栓治療方案，包括口服抗凝治療或抗血小板治療；（4）評估不同抗栓治療策略的安全性和療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）＜10 例受試者的研究；（2）數(shù)據(jù)缺失的研究；（3）病例報告、綜述、指南、細(xì)胞和動物研究。為避免發(fā)表偏倚，同一隊列的亞研究也被排除。對于來自同一個研究人群的多篇文獻，采用最具包容性的文獻數(shù)據(jù)。中文關(guān)鍵詞：左心耳封堵、抗凝治療、抗血小板治療；英文關(guān)鍵詞：LAAC、LAAO、left atrial appendage occlusion、left atrial appendage closure、anticoagulants、antiplatelets。

資料提取和質(zhì)量評價：由兩位獨立的評價員選擇研究，應(yīng)用導(dǎo)向性表格獨立錄入研究相關(guān)數(shù)據(jù)：（1）一般資料，包括研究題目、第一作者、發(fā)表的刊物名稱、發(fā)表時間、語種、樣本量、經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后口服抗凝治療或抗血小板治療等；（2）研究特征，包括觀察對象、研究方法、干預(yù)措施及質(zhì)量控制；（3）結(jié)果測量，包括腦卒中、大出血、器械相關(guān)血栓。當(dāng)兩位評價員錄入的結(jié)果不一致時，通過相互討論解決，如仍有不同意見，則咨詢第三位評價員。采用Jadad 量表對納入的隨機對照研究進行質(zhì)量評價，4 分以上的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量研究；采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對納入的觀察性研究進行質(zhì)量評價，5 分以上的研究視為高質(zhì)量研究。質(zhì)量評價工具用于評價文獻的質(zhì)量，但并不能決定文獻納入與否[13]。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。納入本研究的測量指標(biāo)均為計數(shù)資料，故使用OR 為結(jié)果分析的統(tǒng)計量。采用I2檢驗評估各研究的異質(zhì)性，如I2＞50%，認(rèn)為該研究具有顯著的異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析；若各研究無明顯異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型合并分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征（表1）

表1 納入研究的基本特征

初步檢索出文獻1 478 篇，經(jīng)閱讀題目和摘要剔除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，剩余82 篇；進一步除外綜述、個案及不相關(guān)文獻以及數(shù)據(jù)缺失、受試者不足10 例的文獻后，剩余17 篇；閱讀全文后，最終納入15 項研究，其中隨機對照研究1 項，觀察性研究14 項（包括10 項前瞻性隊列研究和4 項回顧性研究），共包括5 500 例患者，其中3 215 例接受抗血小板治療，2 285 例接受口服抗凝治療。

2.2 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療和抗血小板治療對臨床結(jié)局的影響比較

器械相關(guān)血栓：共14 項研究[8,10-12,14-18,20-24]（共5 404 例患者）報告了器械相關(guān)血栓發(fā)生率，其中2 224 例患者接受口服抗凝治療，3 180 例接受抗血小板治療。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究無明顯異質(zhì)性（I2=44%，P=0.04），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在器械相關(guān)血栓發(fā)生風(fēng)險方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.34，95%CI：0.91～1.97，P=0.14），見圖1。

圖1 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的器械相關(guān)血栓發(fā)生風(fēng)險比較森林圖

腦卒中：共12 項研究[8,10,14-15,17-24]（共4 823 例患者）報告了腦卒中發(fā)生率，其中2 100 例患者接受口服抗凝治療，2 723 例接受抗血小板治療。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.78），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在腦卒中發(fā)生風(fēng)險方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.27，95%CI：0.75～2.16，P=0.36），見圖2。

圖2 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的腦卒中發(fā)生風(fēng)險比較森林圖

大出血：共11 項研究[8,10,14-18,20-22,24]（共4 794 例患者）報告了大出血發(fā)生率，其中1 993 例患者接受口服抗凝治療，2 801 例接受抗血小板治療。異質(zhì)性檢驗顯示，各研究無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.87），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在大出血發(fā)生風(fēng)險方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.26，95%CI：0.92～1.74，P=0.15），見圖3。

圖3 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療和抗血小板治療的大出血發(fā)生風(fēng)險比較森林圖

2.3 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期口服抗凝治療和雙聯(lián)抗血小板治療對臨床結(jié)局的影響比較

鑒于目前雙聯(lián)抗血小板治療已成為左心耳封堵術(shù)后有口服抗凝禁忌患者的首選策略，本研究在二次分析中排除接受單聯(lián)抗血小板治療的患者（n=598）后，進一步比較了經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療（n=2 617）與口服抗凝治療（n=2 189）的有效性及安全性。

Meta 分析結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與口服抗凝治療相比，雙聯(lián)抗血小板治療在器械相關(guān)血栓（OR=1.15，95%CI：0.52～2.54，P=0.73）、腦卒中（OR=1.26，95%CI：0.65～2.46，P=0.49）以及大出血（OR=1.42，95%CI：0.92～2.17，P=0.11）發(fā)生風(fēng)險方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 敏感性分析

通過固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型分析比較的方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型的分析結(jié)果相似（表2），提示本研究Meta 分析的結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。

表2 固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型分析比較結(jié)果

通過每次去除1 項研究逐一進行分析，結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后，與短期口服抗凝治療相比，抗血小板治療在器械相關(guān)血栓、腦卒中、大出血發(fā)生風(fēng)險方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

3 討論

本Meta 分析的主要發(fā)現(xiàn)是，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后接受短期口服抗凝治療和抗血小板治療的患者中，器械相關(guān)血栓、腦卒中及大出血的發(fā)生風(fēng)險相似。

左心耳封堵術(shù)與凝血系統(tǒng)顯著激活相關(guān)。研究顯示，左心耳封堵術(shù)后凝血酶原片段1+2 和凝血酶-抗凝血酶Ⅲ增加，但血小板并沒有被明顯激活[25]。近期研究表明，與抗血小板治療相比，口服抗凝治療可明顯抑制左心耳封堵術(shù)后凝血系統(tǒng)的激活[14,17]。在犬模型中開展的一項臨床前研究表明，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后28 d 時，封堵器表面可檢測到纖維蛋白血栓[26]。上述生物學(xué)和組織學(xué)研究結(jié)果均表明，與抗血小板治療相比，口服抗凝治療可能在降低經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后血栓形成風(fēng)險方面更有優(yōu)勢，一些臨床研究結(jié)果也支持上述結(jié)論。S?ndergaard 等[8]的研究結(jié)果顯示，左心耳封堵術(shù)后，短期華法林治療與抗血小板治療相比，器械相關(guān)血栓發(fā)生率較低（1.4% vs.3.1%，P=0.018）。然而，來自真實世界的EWOLUTION 注冊研究顯示，抗血小板治療也是安全而有效的，在不同抗栓治療策略下器械相關(guān)血栓的發(fā)生率并無顯著差異[9-10]。有些學(xué)者認(rèn)為，在S?ndergaard 等[8]的研究中，抗血小板治療的高器械相關(guān)血栓發(fā)生率可能與部分患者接受單聯(lián)抗血小板治療相關(guān)[27]。有研究提示，在經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后早期，單聯(lián)抗血小板治療可能不足以預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生[28]。一項法國回顧性研究表明，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后單聯(lián)抗血小板治療可能是一種較差的方案；而多變量分析顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療與器械相關(guān)血栓發(fā)生風(fēng)險較低有關(guān)[12]。在一項單中心前瞻性隊列研究中，術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療的應(yīng)用也得到了令人滿意的結(jié)果：出院時雙聯(lián)抗血小板治療的器械相關(guān)血栓發(fā)生率明顯低于口服抗凝治療（1.7% vs.15.8%，P=0.042）[11]。不同的研究結(jié)果可能與研究人群以及成像方法不同有關(guān)。并且，不同類型封堵器的內(nèi)皮化過程及血栓形成特征也不盡相同[26]。本Meta 分析結(jié)果顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后短期抗血小板治療和口服抗凝治療在器械相關(guān)血栓發(fā)生風(fēng)險方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進一步的分析顯示，雙聯(lián)抗血小板治療與口服抗凝治療在預(yù)防器械相關(guān)血栓方面的有效性也相似。

有研究顯示，器械表面血栓的存在與較高的腦卒中發(fā)生率相關(guān)[29-31]，是術(shù)后隨訪期間缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的獨立預(yù)測因素[12]。因此，本研究進一步比較了左心耳封堵術(shù)后不同抗栓策略下的腦卒中發(fā)生風(fēng)險。結(jié)果顯示，抗血小板治療和口服抗凝治療在腦卒中發(fā)生風(fēng)險方面也相似。考慮到氯吡格雷抵抗的問題[32]，以及一些研究報告雙聯(lián)抗血小板治療不足以預(yù)防血栓形成的證據(jù)[33]，有些學(xué)者并不推薦經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后首選雙聯(lián)抗血小板治療[12]。綜合目前的證據(jù)來看，對于有嚴(yán)格口服抗凝禁忌證的患者，術(shù)后短期抗血小板治療對于預(yù)防器械相關(guān)血栓和腦卒中是有效的。

鑒于接受經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)治療的大多數(shù)患者有較高的出血風(fēng)險，因此，封堵術(shù)后的抗栓治療方案在預(yù)防器械相關(guān)血栓的同時，應(yīng)盡可能降低出血風(fēng)險。本Meta 分析結(jié)果顯示，盡管部分患者存在抗凝禁忌，接受口服抗凝治療的患者出血風(fēng)險高，但術(shù)后抗血小板治療在降低出血風(fēng)險方面并無明顯優(yōu)勢，雙聯(lián)抗血小板治療與口服抗凝治療的出血風(fēng)險也相似。以上結(jié)果表明，抗血小板治療對于出血風(fēng)險高的心房顫動患者是一種安全、可行的選擇，但仍然存在出血風(fēng)險。平衡血栓形成與出血風(fēng)險是確定這類患者的最佳抗栓治療策略的關(guān)鍵。研究顯示，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的出血風(fēng)險與雙聯(lián)抗血小板治療相關(guān)，圍術(shù)期如果由雙聯(lián)抗血小板治療改為單聯(lián)抗血小板治療，出血風(fēng)險會明顯降低[9]。因此，縮短雙聯(lián)抗血小板治療的療程可能是高出血風(fēng)險患者降低出血風(fēng)險的一種策略。目前并沒有研究證明經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療的最佳療程及藥物選擇，這需要進一步探索。

目前仍不能確定經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的最佳抗栓治療方案以及療程，大多數(shù)證據(jù)來自于觀察性研究或小樣本臨床隨機研究。因此，需要在更大規(guī)模的經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后隊列中評估抗血小板治療的有效性及安全性。目前正在進行的ANDES隨機研究比較左心耳封堵術(shù)后口服抗凝治療和雙聯(lián)抗血小板治療在預(yù)防器械相關(guān)血栓方面的優(yōu)劣（NCT03568890）。正在進行的ADALA 研究也是一項隨機對照研究，主要評估左心耳封堵術(shù)后新型口服抗凝藥與雙聯(lián)抗血小板治療的有效性及安全性[34]。這些大規(guī)模隨機研究的結(jié)果將有助于確定經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后的最佳抗栓治療策略。

本研究存在局限性。首先，納入本Meta 分析的研究大部分為觀察性研究，因此終點的確定和分類可能會根據(jù)各研究的定義而有所不同；其次，本Meta 分析納入的封堵器類型包括塞式封堵器及盤式封堵器，但并沒有根據(jù)封堵器類型進一步進行亞組分析；最后，由于只有小部分患者在經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)后接受單聯(lián)抗血小板治療，因此無法進行有意義的亞組分析來比較單聯(lián)抗血小板治療與口服抗凝治療的有效性及安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突