藍激光成像及碘染色技術(shù)對食管早癌和癌前病變診斷的研究進展*

陳 雪 綜述，文保鋼 審校

1.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶 401120;2.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤中心，重慶 400030

食管癌是主要流行于發(fā)展中國家的惡性腫瘤之一，該病好發(fā)于人體消化道中食管部位的上皮組織。食管癌主要有鱗狀細胞癌和Barrett食管相關(guān)腺癌兩種組織學(xué)類型。雖然在西方國家食管腺癌是主要的組織學(xué)類型，但鱗狀細胞癌仍是世界上最常見的亞型[1]。全球食管癌的發(fā)病率在逐年上升，食管癌患者的發(fā)病率和致死率分別位居所有腫瘤中第8位和第6位[2]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，2018年全球食管癌的患病例數(shù)達572 000例，且有509 000例的死亡病例，而世界范圍內(nèi)55%的食管癌病例均發(fā)生于中國[3]。中晚期食管癌術(shù)后5年生存率為6%～15%，早期術(shù)后5年生存率為85%～90%[4]。早期食管癌在普通白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)為發(fā)紅、色澤改變、粗糙、黏膜紋理不清等征象[5]，并無特異性表現(xiàn)，尤其扁平病變更加難以識別，導(dǎo)致漏診率和誤診率高。如何早期診斷、隨訪及干預(yù)食管早癌和癌前病變的進展，對于我國內(nèi)鏡醫(yī)務(wù)工作是一個嚴峻的課題。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，色素內(nèi)鏡、窄帶成像(NBI)、藍激光成像技術(shù)(BLI)、聯(lián)動成像技術(shù)(LCI)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)、自體熒光內(nèi)鏡、內(nèi)鏡智能分光比色技術(shù)(FICE)、放大內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡(EUS)等均有助于食管早癌及癌前病變的發(fā)現(xiàn)[6]。其中BLI因其有利于觀察食管黏膜的微血管和微結(jié)構(gòu)，展現(xiàn)出對食管早癌和癌前病變很強的發(fā)現(xiàn)能力；內(nèi)鏡下碘染色技術(shù)因其具有成本低、操作簡單、陽性率高等優(yōu)點，在對早期食管癌和癌前病變的發(fā)現(xiàn)中取得了良好的效果。本文就BLI及碘染色技術(shù)對食管早癌和癌前病變診斷的研究進展作綜述介紹。

1 食管早癌和癌前病變的定義

早期食管癌是指無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌(即T1N0M0期)。癌前病變是一種組織學(xué)上的異常，其腫瘤的發(fā)生率比正常組織要高。消化道的癌前病變先后被稱為異型增生、不典型增生和上皮內(nèi)瘤變。2000年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)提出消化道腫瘤的新分類，將輕度、輕-中度、中度異型增生定義為低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)，將中-重度、重度異型增生及原位癌定義為高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)[7]。

2 BLI的成像原理及優(yōu)勢

2011年日本首次投入使用BLI系統(tǒng)。2012年由富士公司開發(fā)的新型內(nèi)窺鏡系統(tǒng)“LASEREO”使用半導(dǎo)體激光器作為光源，LASEREO系統(tǒng)由光源(LL-7000)、處理器(VP-7000)和一系列特殊的示波器組成。藍色激光內(nèi)窺鏡系統(tǒng)采用白光激光器(波長450 nm)和BLI激光器(波長410 nm)2種不同波長的激光器[8]：白光激光器發(fā)出亮度高、光譜寬的白光，適合常規(guī)檢測；而BLI激光波長較短，光譜較窄，呈現(xiàn)窄帶光圖像，可以突出黏膜表面的毛細血管和微結(jié)構(gòu)，觀察顯微結(jié)構(gòu)的病理變化，對診斷胃腸道癌有幫助[9-11]。另外，通過調(diào)節(jié)BLI激光器和白光激光器的發(fā)光強度，可以實現(xiàn)BLI和BLI-bright兩種觀測模式：BLI光采用波長410 nm，非常清晰顯示了小血管和黏膜表面，可用于獲取黏膜表面的信息；而“BLI-bright”也采用410 nm波長，但與BLI模式相比，窄帶光分量少，白光分量多，亮度更高，該模式比BLI模式更亮，適用于亮度較低、對比度不佳的中、長、短血管和黏膜表面形態(tài)的觀察，有望用于腫瘤檢測[8,12]。BLI內(nèi)鏡系統(tǒng)靶向活檢減輕了患者的病痛，BLI模式有利于放大和更仔細地觀察病變，并有一定亮度，更容易區(qū)分病變性質(zhì)，也有助于病灶的邊界識別。

3 BLI在早期食管癌和癌前病變診斷中的應(yīng)用

TOMIE等[13]通過一項納入25例食管淺表鱗狀細胞癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，BLI評估食管淺表鱗癌浸潤深度的準(zhǔn)確率平均為90%。在食管淺表鱗癌的鑒別上，無論是內(nèi)鏡醫(yī)師對病變主觀的評分，還是病變組織與周圍組織顏色對比的客觀評價，BLI-bright模式均優(yōu)于NBI和白光模式。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，BLI將窄譜藍色激光與白光相結(jié)合，可以篩查到FICE、LCI、NBI或白光模式無法檢測到的某些早期食管癌[14]，因此建議用BLI來評估和診斷食管早癌和癌前病變。黃磊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，BLI對早期食管癌及高級別上皮內(nèi)瘤變的檢出率為96.3%(26/27)，內(nèi)鏡診斷與病理診斷的符合率為91.3%(94/103)。

無論放大與否，BLI都有助于食管病變的診斷，在未放大的情況下，BLI可以識別出食管上皮內(nèi)乳頭狀毛細血管袢(IPCL)。正常的IPCL在BLI表現(xiàn)為直徑細、形態(tài)一致、排列有規(guī)律棕色小點或小圓圈[12]。ARIMA等[16]根據(jù)微血管形態(tài)提出了一種食管淺表病變的分類方法，即食管微血管分類，將微血管形態(tài)分為4種類型，并提出了無血管區(qū)概念，有助于判斷早期食管癌浸潤深度。2011年，日本食道學(xué)會將IPCL發(fā)展了新的分類，將IPCL分為A型和B型兩種：其中A型IPCL與正常IPCL沒有區(qū)別；B型根據(jù)異型程度分為B1、B2、B3 3種亞型，B1、B2、B3浸潤深度分別診斷為T1aEP或LPM、T1aMM或T1bSM1、T1bSM2，可由此判斷腫瘤浸潤深度。這種新分類方法近年來在日本比較流行，且食管癌IPCL的口徑、面積和密度隨侵襲深度的增加而逐漸增加。IPCL分型有助于內(nèi)鏡醫(yī)生診斷食管病變的類型和侵犯深度，并確定治療策略[17]。在內(nèi)鏡下診斷食管早癌的病例，A型被認為存在炎性的病例，B型為癌性病變。徐宏偉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，BLI對食管早癌和癌前病變的檢出率為93.0%，對病灶邊界的識別率為98.1%，且其在判定IPCL分型等方面均明顯優(yōu)于FICE、LCI及白光模式，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。藍激光內(nèi)鏡系統(tǒng)能清晰地顯示病灶邊界及病灶內(nèi)微結(jié)構(gòu)，有利于醫(yī)師對病灶性質(zhì)的判斷，從而指導(dǎo)臨床治療，有助于提高早期食管癌及癌前病變的檢出率。

4 碘染色技術(shù)染色原理

碘液是吸收性染料的一種，常應(yīng)用于食管的染色。染色內(nèi)鏡技術(shù)成本低，操作簡單，有利于精準(zhǔn)活檢病變部位，是內(nèi)鏡檢查時一種非常重要的輔助手段，適合基層醫(yī)院開展。其機制是碘和糖原結(jié)合后發(fā)生顏色變化，但是正常的食管鱗狀上皮細胞內(nèi)糖原含量豐富，吸收碘液后就會與細胞內(nèi)的糖原結(jié)合，正常黏膜會變成棕黃色；而異常的鱗狀上皮細胞細胞因為其糖原含量較少或消失，遇碘后則淡染或不染色，因此可以通過顏色的變化鑒別出淡染或不染病變區(qū)域，從而發(fā)現(xiàn)可疑的病灶[19]。

5 碘染色技術(shù)在早期食管癌和癌前病變診斷中的應(yīng)用

盧戈氏液染色被認為是內(nèi)鏡下診斷食管癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。碘染色級別判定及其內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級，病灶邊界清楚，有隆起或凹陷感，不著色區(qū)域明顯；Ⅱ級，不著色區(qū)域顏色淡，但邊界清楚；Ⅲ級，不著色區(qū)域顏色較淡且邊界不清[20]。劉曉艷等[21]經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)碘染色后表現(xiàn)為不染的食管早癌占88.89%，碘染后為淺染色的輕、中、重度不典型增生分別占88.24%、78.95%、77.78%。用碘染色色素內(nèi)鏡診斷來鑒別食管早癌和異型增生有非常明顯的臨床價值，可有效提高早期食管癌和癌前病變的檢出率，以輔助臨床治療。對發(fā)現(xiàn)的病變行針對性的多點活檢、做病理，染色越淡則預(yù)示進展為癌變的可能性會越大[22]。HGIN在碘染色后幾分鐘內(nèi)呈粉紅色，此現(xiàn)象被命名為粉紅征(PCS)，PCS可使上皮內(nèi)瘤變的內(nèi)鏡診斷更加準(zhǔn)確，對早期食管癌和癌前病變的診斷及LGIN與HGIN的鑒別均有重要意義[23]。李學(xué)勇[24]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，碘染色技術(shù)對食管早癌及癌前病變檢測的靈敏度為76%，特異度為64%，對PCS的靈敏度為80%，相較于FICE模式，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

碘劑可能會引起胸骨后疼痛、燒心、胸骨后冰涼感、上腹不適或疼痛等不良反應(yīng)，同時不適用于碘過敏者及甲狀腺功能亢進癥患者。TATSUHIRO等[25]經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，1%碘溶液的疼痛感明顯小于2%碘溶液，且可以減少溶液對食管鱗狀上皮的刺激，并不降低食管病變?nèi)旧髨D像質(zhì)量，因此，推薦1%的碘溶液來進行食管內(nèi)鏡檢查。我國曲俊彥[1]試驗發(fā)現(xiàn)，濃度為0.6%～1.0%的盧戈氏液可以減少患者胸骨后疼痛、燒心、返流等不適感，且可以獲得內(nèi)鏡工作者的更高的操作滿意評分。為了減少碘液對食管黏膜的刺激性，在操作中還應(yīng)該特別注意以下幾點：在碘染操作前要充分地清洗食管黏膜，并且盡可能地吸干凈胃腔內(nèi)殘存的胃液；在食管噴灑碘溶液時要注意均勻；檢查后，應(yīng)盡可能地將患者胃腔內(nèi)殘留的碘溶液吸凈然后予以硫代硫酸鈉沖洗胃腔[26]。

另外LIU等[27]在中國開展了一項基于Cox預(yù)測模型隨訪碘染色技術(shù)和食管病變進展的關(guān)系的研究，從2012年1月到2016年9月搜集1 468例參與者(年齡為45～69歲)，研究發(fā)現(xiàn)碘染色技術(shù)在評估食管病變進展的風(fēng)險上靈敏度較高，被認為在預(yù)測食管病變的進展上發(fā)揮獨立的作用，碘染色技術(shù)可作為全國高危地區(qū)食管早癌和癌前病變篩查的方法。經(jīng)內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)為食管輕度或中度不典型增生的患者建議每1年或3年接受內(nèi)鏡復(fù)查。

6 小 結(jié)

由于缺乏對食管早癌和癌前病變早期預(yù)防的觀念，導(dǎo)致很多患者被發(fā)現(xiàn)食管癌時已經(jīng)處于中晚期，因而錯過了手術(shù)和綜合治療的機會。如果及時發(fā)現(xiàn)早期食管上皮內(nèi)癌或原位癌并采取治療手段及時干預(yù)，食管癌死亡率可降低66%[28]。有效的內(nèi)鏡治療的前提是提高食管早癌的篩查率和正確診斷率，為了實現(xiàn)這個目標(biāo)就必須增加全球消化內(nèi)鏡醫(yī)生對食管早癌和癌前病變準(zhǔn)確診斷的重視。

碘染色內(nèi)鏡技術(shù)被臨床廣泛應(yīng)用于篩查早期食管癌和癌前病變患者，可在一定程度上避免漏檢，檢出率高。BLI與現(xiàn)有內(nèi)鏡技術(shù)相比有其獨特優(yōu)勢，如可以提供更清晰的圖片，有助于上食管早癌和癌前病變的檢測、識別和診斷等。然而BLI是一種新技術(shù)，且在不斷發(fā)展過程中，使用的案例數(shù)量不足，且目前國內(nèi)關(guān)于BLI的研究時間較短，仍需要大樣本量的多中心臨床研究進行綜合評估。另外MASATO等[29]研究發(fā)現(xiàn)，LCI或BLI結(jié)合碘染色黏膜呈紫色和綠色，消除了白光內(nèi)鏡上看到的粉紅色征象，反映了扁平食管腫瘤的組織學(xué)特征。這種新方法可以通過顏色的差異區(qū)分鱗狀細胞癌和鱗狀上皮內(nèi)瘤?；êＱ蟮萚30]研究也發(fā)現(xiàn)，藍激光放大與碘染色相結(jié)合能一定程度提高早期食管癌性病變的檢出率，但國內(nèi)關(guān)于碘染結(jié)合BLI對食管早癌和癌前病變的相關(guān)報道還比較少，期待更多相關(guān)的研究以提高我國對食管早癌和癌前病變的檢出率，更好地輔助臨床診斷和治療。