肌肉減少癥對終末期肝病臨床結(jié)局和預(yù)后影響的研究進展

楊靜儀 勾熙 毛小榮 李俊峰

肌肉減少癥(以下簡稱“肌少癥”)是一組多種病因?qū)е碌募∪赓|(zhì)量和力量下降的進行性和全身性骨骼肌疾病[1]，2019年歐洲老年人肌肉減少癥工作組修訂后的共識將其定義為骨骼肌量或肌肉質(zhì)量、肌力和/或體能的進行性和普遍性喪失，其中強調(diào)肌力與身體活動能力(如握力、步態(tài)速度等)被用來評估病情的嚴重程度[2]。終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)泛指各種肝臟損害所導(dǎo)致的肝病晚期階段[3]，本文中指成人患者由于各種原因?qū)е碌母斡不?、肝癌及肝移植。肌少癥逐漸被公認為ESLD發(fā)生并發(fā)癥及死亡的危險因素，在肝硬化患者中發(fā)生率達30%～70%[4]，且隨肝功能Child-Pugh分級增加而升高(Child-Pugh A、B、C級分別為10%、34%、54%)[5]。現(xiàn)對肌少癥影響ESLD的臨床結(jié)局和預(yù)后的最新研究進展進行綜述。

一、預(yù)測肝硬化的相關(guān)并發(fā)癥

肌少癥是肝硬化患者進一步失代償和死亡率的獨立危險因素,肝硬化失代償期患者產(chǎn)生腹水的嚴重程度存在差異，Paternostro等一項針對晚期慢性肝病的研究[6]顯示，在42.9%的肌少癥患者中觀察到三度腹水，非肌少癥患者中僅占18.3%。肌少癥不是晚期慢性肝病患者感染發(fā)生的危險因素，且不影響感染部位，但其是患者感染病情進展及相關(guān)死亡率的危險因素[7]。肝硬化患者的肌肉質(zhì)量低下和膿毒癥相互協(xié)同，均與肝硬化患者預(yù)后不良有關(guān)，低肌肉質(zhì)量增加患者的死亡率[8]。慢性肝病患者并發(fā)肌少癥，可能的原因是食物攝入量減少，慢性疾病引起的代謝亢進，氨基酸譜改變，發(fā)生內(nèi)毒素血癥，饑餓加劇和日?；顒訙p少[4]。此外，高氨血癥最近被描述為肝-肌軸的另一種介質(zhì)[4]，當肝硬化導(dǎo)致肝臟受損時，骨骼肌通過谷氨酰胺合成酶對氨的代謝和清除，是氨解毒的替代部位，肌肉萎縮和肌肉力量下降組患者的靜脈血氨水平明顯高于無肌少癥組，肌少癥不僅是肝硬化患者并發(fā)輕微及明顯肝性腦病的獨立危險因素[9-11]，并且與肝硬化患者接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt，TIPS)治療后發(fā)生肝性腦病獨立相關(guān)[12]。一項基于MRI測量無脂肪肌肉面積作為肌少癥標志的研究[13]提出，肝硬化患者TIPS術(shù)后肌少癥沒有明顯臨床改善，在肌少癥組中，TIPS術(shù)后的患者表現(xiàn)較差，腹水消退率較低，肝性腦病發(fā)生率較高，腎功能、肝功能及凝血功能普遍較差，但非肌少癥組TIPS術(shù)后失代償表現(xiàn)(腹水、肝性腦病等)消失。肌少癥與TIPS術(shù)后轉(zhuǎn)歸相關(guān)，其能預(yù)測接受TIPS治療的肝硬化患者的失代償、發(fā)生慢加急肝衰竭及死亡風險。

二、對肝硬化臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

終末期肝病模型(MELD)和Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分是預(yù)測肝硬化患者死亡率的有效工具，但常規(guī)的預(yù)后評分系統(tǒng)不能有效評估肝硬化患者的營養(yǎng)和功能狀況，大量采用不同方法量化肌肉質(zhì)量的橫斷面和縱向研究表明，肌少癥已成為臨床中重要且新穎的結(jié)局預(yù)測指標，研究[10]顯示，肌少癥患者的總生存率顯著低于無肌少癥的患者(36% vs 64%，P<0.001)。一項納入512例肝硬化患者的回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并肌少癥患者的1、2、3、5年生存率分別為85.7%、75.7%、62.9%、42.4%，而無肌少癥的肝硬化患者則分別為95.5%、86.8%、80.8%、72.8%，肌少癥是肝硬化患者隨訪期間死亡的重要危險因素。肌少癥與肝硬化患者無移植生存期受損獨立相關(guān)，無肌少癥的代償性和失代償性ESLD患者的中位無移植生存時間分別為82個月和60個月，而肌少癥的患者僅為54個月和30個月，肌少癥患者的3年生存率更差[7]，78%患者死于慢加急性肝功能衰竭[13]，在接受TIPS術(shù)的患者中，肌少癥被確定為慢加急性肝衰竭發(fā)展的獨立危險因素[7]，肌少癥是肝硬化患者死亡率的獨立危險因素[6, 7, 13-15]。

三、對肝癌臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

肌少癥不受失代償性肝硬化患者中經(jīng)常出現(xiàn)的超重、肥胖和體液超負荷狀態(tài)的影響，一項納入1 257例不同肝癌分期患者的大型回顧性研究[16]強調(diào)，肌少癥是肝癌患者預(yù)后的主要決定因素之一，而非BMI，對于合并肌少癥并伴有肌肉間和內(nèi)臟間脂肪增加的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，其死亡風險進一步增加。肌少癥前期可獨立預(yù)測索拉非尼治療失敗后晚期HCC患者的死亡率[17]，營養(yǎng)支持可恢復(fù)肌肉質(zhì)量，延長高?；颊叩纳嫫?。骨骼肌質(zhì)量的降低是導(dǎo)致化療引起嚴重不良事件發(fā)生、治療失敗時間縮短以及總生存率下降的獨立危險因素，骨骼肌質(zhì)量是藥物毒性的良好預(yù)測指標，可用作HCC患者對倫伐替尼的耐受性和預(yù)后的預(yù)測指標，也是在對索拉非尼治療產(chǎn)生難治性反應(yīng)后，更換倫伐替尼治療的重要指標[18]，為了不影響倫伐替尼治療療效，應(yīng)早期進行營養(yǎng)干預(yù)，避免肌肉質(zhì)量過低致肌少癥的發(fā)生。另外，肌少癥將影響肝硬化合并HCC患者手術(shù)治療的結(jié)局，如在接受根治性切除術(shù)或射頻消融術(shù)的患者中，術(shù)前肌少癥是術(shù)后患者死亡和HCC復(fù)發(fā)的獨立危險因素[19-21]。

四、對肝移植臨床結(jié)局和預(yù)后的影響

肌少癥與肝硬化肝移植候選者的等待名單死亡率相關(guān)[9]，合并肌少癥的患者從等待名單中刪除或死亡率明顯更高，尤其是MELD評分較低(≤15)的患者，MELD-肌少癥評分可改善肝硬化患者病死率預(yù)測，準確率顯著提高。在肝移植人群中，圍手術(shù)期肌少癥增加ESLD候選者的死亡風險、肝移植術(shù)后膿毒癥發(fā)生率、搶救失敗率，延長肝移植患者住院時間及重癥監(jiān)護時間，同時肝移植術(shù)后存活率顯著下降[22]。骨骼肌質(zhì)量下降和肌脂代謝異常導(dǎo)致的肌少癥肥胖，也成為原位肝移植圍手術(shù)期結(jié)局的重要影響因素，導(dǎo)致術(shù)中輸血的需求增加、ICU住院時間顯著延長、平均手術(shù)費用更高、早期同種異體障礙的發(fā)生率以及死亡率明顯增高等，肌少癥肥胖是原位肝移植術(shù)后并發(fā)癥的獨立危險因素[23]。日本一項納入657例健康成人捐獻者的研究[24]指出，肝移植術(shù)前低骨骼肌質(zhì)量指數(shù)、高肌內(nèi)脂肪組織含量、高肌肉質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪比率是活體供肝移植后死亡的獨立危險因素，需要強調(diào)的是，臨床結(jié)局還取決于其他因素，但肌少癥被認為是肝移植患者治療不良結(jié)局的主要因素之一。

五、問題與展望

盡管ESLD合并肌少癥的發(fā)生率很高，對患者的臨床結(jié)局和預(yù)后產(chǎn)生不利影響，但目前ESLD患者的整體評估中較少強調(diào)肌少癥，未來能否將其納入傳統(tǒng)的肝病預(yù)后模型中，還需要進行大規(guī)模的前瞻性研究來驗證和完善。當前關(guān)于慢性肝臟病相關(guān)肌少癥的發(fā)病機制、診斷標準及防治措施仍無統(tǒng)一標準；對于營養(yǎng)不良慢性肝病患者，沒有專門確定或研究特定的營養(yǎng)工具進行定期和適當?shù)碾S訪。但隨著對骨骼肌分子信號調(diào)控研究的不斷深入，有望逆轉(zhuǎn)肌少癥，從而能更好的指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。