妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的致病因素和藥物治療進(jìn)展

龔燕 龔杰

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期最常見的肝臟疾病，在住院分娩的孕產(chǎn)婦中占0.3%～2.5%，致病因素至今尚未完全明確，可能與遺傳、環(huán)境、女性性激素水平和免疫功能失調(diào)等因素相關(guān)[1]。ICP患者的肝膽疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，還會(huì)顯著增加胎兒功能缺血缺氧、羊水污染、醫(yī)源性早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫和胎兒圍生期死亡率等，也可因體內(nèi)維生素K吸收障礙導(dǎo)致凝血功能異常，增加產(chǎn)后出血和代謝功能紊亂等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響母嬰安全[2]。因此，對(duì)ICP的早期診斷和及時(shí)有效診治，改善孕產(chǎn)婦的肝功能和妊娠結(jié)局，顯得至關(guān)重要。

一、ICP的致病因素

(一)免疫因素 ICP的白細(xì)胞介素和TH2相關(guān)細(xì)胞因子水平顯著下降，TH1和TH17相關(guān)細(xì)胞因子水平增加，使免疫平衡向TH1漂移，出現(xiàn)免疫反應(yīng)失衡。IL-1和TNF等炎癥趨化因子能誘導(dǎo)白細(xì)胞等的活化和遷移，CXCL6、CXCL14和IL-7R等細(xì)胞趨化因子表達(dá)水平明顯上調(diào)，特別可見于重度ICP患者，導(dǎo)致胎盤免疫功能異常反應(yīng)；Treg細(xì)胞通過抑制NK細(xì)胞、炎癥反應(yīng)和T細(xì)胞來維持相關(guān)免疫耐受，Treg細(xì)胞和CD3+CD4+細(xì)胞減少，CD8+、IgA、IgG、IgM水平明顯升高時(shí)會(huì)導(dǎo)致ICP的發(fā)病[3]。膽汁酸受體TGR5激活后抑制促炎因子分泌，通過NF-κB途徑增加細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)水平，促使嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移至肝臟內(nèi)，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞中活性氧的生成，誘發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)；膽汁酸水平升高后促使中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例升高，誘發(fā)全身和肝臟炎性損傷，導(dǎo)致ICP的發(fā)生[4]。

(二)遺傳因素 ICP孕婦的發(fā)病具有明顯的家族聚集性和種族性，其中法國(guó)白種女性的肝磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 MDR3的編碼基因ABCB4發(fā)生突變，降低了磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平，使膽汁磷脂酰膽堿排泄下降，減弱了肝細(xì)胞免受膽鹽侵害的保護(hù)作用[5]。膽鹽輸出泵(BSEP)的編碼基因突變導(dǎo)致膽鹽分泌障礙，影響膽汁酸在肝細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)和轉(zhuǎn)運(yùn)，高濃度的膽汁酸淤積于肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生毒害作用。ABCB11基因編碼BSEP和PFIC2的10種編碼序列發(fā)生突變，第21外顯子變異見于日本等東亞種族，是ICP患者的高度易感基因，其介導(dǎo)的毛細(xì)膽管分泌膽汁的功能受到損害，已被臨床確定為遺傳性肝病[6]。

(三)性激素因素 妊娠中晚期是發(fā)生ICP的主要階段，雌激素水平的升高可抑制膽管系統(tǒng)的通透性，誘發(fā)高氮酸血癥；還可抑制膽鹽的攝入，轉(zhuǎn)移、表達(dá)以及代謝，引發(fā)膽汁淤積；損害肝臟硫酸鹽化的代謝水平，降低了膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄功能，出現(xiàn)皮膚瘙癢和黃疸等臨床表現(xiàn)；17β-雌二醇作為雌激素的重要代謝產(chǎn)物之一，可激活雌激素受體α從抑制核激素FXR，從而抑制ABCB11的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)BSEP的表達(dá)水平，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸淤積而發(fā)病[7]。孕酮可作用于膽汁酸信號(hào)通路影響膽汁淤積表型，其代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制NTCP功能，降低肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取能力，出現(xiàn)肝臟膽汁淤積癥表現(xiàn)。

(四)病毒性肝炎 多項(xiàng)研究報(bào)道[8-9]，對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染患者中ICP的相關(guān)性和預(yù)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行薈萃分析，HBV感染孕婦發(fā)生ICP的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非HBV感染孕婦，患ICP的孕婦合并HBV感染率明顯高于未患ICP的孕婦；HCV感染孕婦患ICP的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非HCV感染孕婦，ICP孕婦在妊娠晚期患HCV感染的幾率遠(yuǎn)高于非ICP孕婦；HBV和HCV感染與ICP風(fēng)險(xiǎn)之間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和危險(xiǎn)比明顯升高，提議對(duì)有ICP癥狀的婦女進(jìn)行乙型肝炎和丙型肝炎篩查具有較高的潛在益處。

二、ICP的不良影響

(一)對(duì)母體的不良影響 子癇前期和ICP是妊娠期的兩大并發(fā)癥，兩者互為影響，ICP孕產(chǎn)婦出現(xiàn)子癇前期和顱內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，顯著升高了妊娠和圍生期母嬰的危險(xiǎn)性[10]；同時(shí)ICP與妊娠期糖尿病(GDM)的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率顯著相關(guān)，增加了妊娠期內(nèi)的并發(fā)癥和產(chǎn)科異常[1]。長(zhǎng)期的肝內(nèi)膽汁淤積損害肝臟的代謝功能，維生素k的攝入和代謝障礙，多種凝血因子以及血小板的聚集力和黏附力異常，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，易出現(xiàn)產(chǎn)后出血[4]。ICP患者的臨床癥狀一般在產(chǎn)后逐漸緩解和消失，對(duì)孕產(chǎn)婦長(zhǎng)期生存無明顯影響，但有研究報(bào)道稱遠(yuǎn)期患者患肝膽疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，增加未來肝病的高負(fù)擔(dān)，患丙型肝炎、肝硬化和膽結(jié)石等肝膽疾病的風(fēng)險(xiǎn)要增加3～5倍[11]。

(二)對(duì)胎兒的不良影響 ICP對(duì)胎兒和新生兒的危害遠(yuǎn)大于對(duì)孕婦的影響，孕婦的血清膽汁酸水平明顯升高后能激活催產(chǎn)素的活性，刺激和促使子宮平滑肌異常收縮，增加低體質(zhì)量?jī)骸⑻夯?、早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫的風(fēng)險(xiǎn)[12]。當(dāng)ICP孕婦的血清膽汁酸水平每增加1μmol/L時(shí)，胎兒的早產(chǎn)和新生兒窒息的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加，當(dāng)孕婦發(fā)生重度膽汁淤積時(shí)，血清膽汁酸水平可能會(huì)超過40μmol/L，膽汁酸發(fā)生逆濃度梯度通過胎盤屏障在羊水和胎兒血清中蓄積，誘導(dǎo)絨毛膜靜脈血管收縮、胎盤氧化應(yīng)激和胎肝細(xì)胞凋亡增加，或觸發(fā)胎兒心肌細(xì)胞心律失常和心功能不全，胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)缺血缺氧和甚至發(fā)生新生兒呼吸窘迫和胎兒死亡[13]。

三、ICP的治療現(xiàn)狀

對(duì)ICP孕產(chǎn)婦在健康教育、生活指導(dǎo)、心理輔導(dǎo)和飲食干預(yù)，以及37周時(shí)提前終止妊娠等綜合措施的基礎(chǔ)上，給予藥物治療，可以改善孕產(chǎn)婦心理狀態(tài)，緩解皮膚瘙癢癥狀，降低血清膽汁酸水平，提高產(chǎn)婦分娩的自我效能，改善肝功能，減少早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、子癇前期、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血等產(chǎn)科并發(fā)癥，能降低產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)和改善母嬰結(jié)局[14]。

(一) 熊去氧膽酸 熊去氧膽酸(UDCA)可通過影響SIRT1/NF-κB p65信號(hào)通路，降低肝臟炎癥反應(yīng)因子水平；有效保護(hù)損傷的膽管細(xì)胞免受膽汁酸的毒性作用，減輕肝功能的損害；能增加胎盤膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及調(diào)節(jié)核因子的表達(dá)水平，修復(fù)受損的胎盤組織中的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，恢復(fù)母胎之間正常的跨滋養(yǎng)層膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，有效降低母體血清、臍帶血、羊水中的膽汁酸水平。Emma ML等[15]的研究報(bào)道，UDCA能抑制胎盤絨毛片段和卵母細(xì)胞中有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)4A1的活性，來抑制TC的細(xì)胞攝取來保護(hù)孕婦和胎兒免受TC的血管收縮作用，提高胎盤蛋白質(zhì)組和血管功能，改善胎兒結(jié)局。Aggarwal等[16]對(duì)375例ICP患者采用中位劑量為900 mg的熊去氧膽酸治療，膽汁酸水平、膽淤積癥狀和肝轉(zhuǎn)氨酶等均得到顯著改善，提高了陰道自然分娩率，降低了產(chǎn)科危險(xiǎn)因素，改善了孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局。

(二)腺苷蛋氨酸 S-腺苷蛋氨酸作為人體重要的谷胱甘肽前體和甲基供體，通過轉(zhuǎn)巰基作用參與谷胱甘肽的形成，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取和代謝，提高細(xì)胞解毒功能；通過轉(zhuǎn)甲基作用提高硫醇和甲硫醇等代謝產(chǎn)物水平，改善肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性和穩(wěn)定性，促進(jìn)膽汁代謝和排泄[16]。李俠等[17]對(duì)ICP患者采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療，2周后血清膽汁酸、肝酶、炎癥細(xì)胞因子水平和疲乏瘙癢評(píng)分均顯著下降，降低了胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)率，提高了新生兒Apgar評(píng)分，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

(三)多烯磷脂酰膽堿 多烯磷脂酰膽堿與內(nèi)源性磷脂的化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致，以完整的分子結(jié)構(gòu)與肝細(xì)胞膜結(jié)合，促使肝細(xì)胞合成脂蛋白，將脂質(zhì)從肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外；還可促使受損的肝細(xì)胞膜和促進(jìn)活力恢復(fù)正常，促進(jìn)肝組織細(xì)胞再生和膽汁排泄[18]。方芳等[19]對(duì)ICP孕婦采用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合谷胱甘肽治療2周后，瘙癢評(píng)分、黃疸和瘙癢消失時(shí)間明顯縮短，肝酶水平、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒窒息發(fā)生率明顯下降，改善了圍產(chǎn)結(jié)局。馬景卉等[20]對(duì)ICP孕婦在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用多烯磷脂酰膽堿，肝酶、炎癥細(xì)胞因子指標(biāo)水平顯著下降，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著降低，有效抑制了機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，緩解臨床癥狀，改善了肝功能和不良妊娠結(jié)局。

(四)利福平 利福平作為治療ICP的二線用藥，能減輕瘙癢和黃疸等臨床表現(xiàn)，但單獨(dú)使用時(shí)作用不明顯，常需要聯(lián)合熊去氧膽酸等藥物或者血漿置換治療手段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利福平對(duì)于ANIT誘導(dǎo)的大鼠肝內(nèi)膽汁淤積有一定的治療效果,同時(shí)會(huì)上調(diào)肝臟組織中MRP2的mRNA表達(dá)水平及蛋白表達(dá)水平。利福平通過抑制細(xì)菌RNA聚合酶來抑制細(xì)菌RNA合成從而發(fā)揮抑菌作用，在重癥ICP患者的臨床癥狀較顯著時(shí)，可與UDCA聯(lián)合可促使肝酶和膽汁酸水平下降，改善肝臟功能、臨床癥狀和妊娠結(jié)局，通過補(bǔ)充維生素K后經(jīng)過觀察并未增加胎兒畸形、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和新生兒出血等并發(fā)癥，用藥安全性較高。

(五)糖皮質(zhì)激素 ICP孕婦的機(jī)體處于過氧化應(yīng)激和高炎癥水平的狀態(tài)，導(dǎo)致血清膽汁酸水平升高損害胎盤的灌注功能和促進(jìn)子宮平滑肌收縮；雌激素和孕酮水平升高影響肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性和膽汁排泄功能。地塞米松具有強(qiáng)大的非特異性抗炎作用，穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫；能降低胎盤血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，解除臍血管和胎盤絨毛血管的痙攣，改善胎盤灌注功能，促進(jìn)胎兒的肺成熟；能通過胎盤屏障誘導(dǎo)溶酶體活性抑制雌激素產(chǎn)生，減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，非特異性降低膽紅素水平[21]。

(六)谷胱甘肽 潘玨蓉等[22]采用谷胱甘肽聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療ICP，能清除氧自由基，抑制機(jī)體過氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少肝細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)肝臟對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪和糖類的代謝功能，減輕了肝臟功能的損害，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。吳勤娟等[23]對(duì)ICP患者在熊去氧膽酸的基礎(chǔ)上加用谷胱甘肽片治療，有效降低了血清AST、ALT和TBA水平，改善了孕產(chǎn)婦的肝功能，提高了陰道分娩率，降低了早產(chǎn)和羊水污染發(fā)生率，改善了分娩結(jié)局。

(七)性激素 ICP孕婦對(duì)雌激素的敏感度增高和缺乏分解雌激素的酶，雌激素與肝細(xì)胞表面的相關(guān)受體結(jié)合，使得體內(nèi)的雌激素水平升高導(dǎo)致膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，致使膽汁酸在肝臟內(nèi)淤積而損傷肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致ICP的發(fā)生[24]。對(duì)ICP給予陰道局部使用雌孕激素，可調(diào)節(jié)機(jī)體的性激素水平，減少子宮平滑肌的收縮，提高膽鹽泵的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，減低雌激素及其代謝產(chǎn)物的水平，減輕高膽汁酸水平對(duì)肝細(xì)胞的毒害作用，利于肝功能和妊娠結(jié)局的改善[25]。

(八)低分子肝素鈉 鄭愛梅等[26]對(duì)ICP采用低分子肝素鈉治療，能提高PT、APTT和Fg等凝血因子的生理活性，降低血小板的聚集力和黏附力，減輕機(jī)體的高凝狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善肝臟微循環(huán)，顯著改善了機(jī)體的凝血功能和肝功能，改善了母嬰結(jié)局。劉偉等[27]對(duì)ICP患者在熊去氧膽酸的基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療，調(diào)節(jié)了孕產(chǎn)婦的纖維蛋白和多種凝血因子水平，改善機(jī)體的高凝狀態(tài)，增加了胎盤的血液灌注量，減輕了胎兒缺血缺氧狀態(tài)，改善了妊娠結(jié)局，降低了產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)。

(九)中藥制劑 隨著中醫(yī)藥科技的發(fā)展，中藥制劑對(duì)ICP的治療取得快速的發(fā)展和獲得較好的療效，特別是在針對(duì)重癥患者的治療方面。馬玉琴等[28]對(duì)ICP在思美泰的基礎(chǔ)上加用茵梔黃治療，能提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，增強(qiáng)肝細(xì)胞的吞噬作用，減輕高膽酸血癥對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用，松弛膽道括約肌以促進(jìn)膽汁排泄，降低血清膽紅素水平，改善肝臟功能和妊娠結(jié)局。應(yīng)佳微等[29]對(duì)孕晚期ICP患者在熊去氧膽酸和S腺苷蛋氨酸的基礎(chǔ)上加用丹參川芎嗪注射液治療，能清除氧自由基，抑制炎癥和過氧化反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞線粒體功能，降低血液黏度，改善肝臟微循環(huán)，1周后血清總膽汁酸(TBA)、肝酶和人絨毛膜促性腺激素(hCG)等生化指標(biāo)，以及臍動(dòng)脈血流S/D值和皮膚瘙癢評(píng)分均較治療前明顯改善，其改善的程度高于西藥組。張小菜等[30]對(duì)ICP孕婦給予熊去氧膽酸聯(lián)合甘草甜素片治療，增強(qiáng)了皮質(zhì)激素的抑制應(yīng)激反應(yīng)的作用，選擇性抑制花生四烯酸代謝途徑相關(guān)酶的活性，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，減輕電解質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的假性醛固酮癥狀，有效抑制了機(jī)體的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，緩解臨床癥狀和改善患肝功能。

四、小結(jié)

ICP的致病因素主要有免疫、遺傳、性激素水平紊亂和病毒性肝炎等，對(duì)母兒的危害性較大，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效治療非常重要。目前臨床上尚缺乏針對(duì)ICP治療的特效藥物，對(duì)于輕癥患者在做好生活指導(dǎo)和加強(qiáng)監(jiān)護(hù)即可；中重癥患者采取產(chǎn)科干預(yù)聯(lián)合藥物治療，多能緩解皮膚瘙癢和黃疸癥狀，改善肝功能和分娩結(jié)局。臨床研究的重點(diǎn)在于探究ICP的遺傳和免疫等致病因素，為靶向治療提供依據(jù)，不斷探索精準(zhǔn)有效、安全可靠的治療藥物，中藥制劑具有較好的前景。